新藥臨床試驗(yàn)申請?jiān)u價(jià)基礎(chǔ)考慮(23-37)

1、新藥臨床試驗(yàn)申請?jiān)u價(jià)基礎(chǔ)考慮錢思源藥品評(píng)審中心2014年4月1內(nèi)容評(píng)價(jià)模式評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)決策2評(píng)價(jià)模式3什么是新藥臨床試驗(yàn)（IND）IND（investigational new drug），一般是指尚未經(jīng)過上市審批，正在進(jìn)行各階段臨床試驗(yàn)的新藥。在實(shí)際應(yīng)用中，IND或CTA（clinical trial application），已變成藥品上市前人體臨床試驗(yàn)的代名詞。IND申請可能是一個(gè)，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產(chǎn)品安全性和有效性證據(jù)。4商業(yè)IDN：以注冊為目的，可區(qū)分/期或探索性/正確性非商業(yè)IND：不以注冊為目的，多由研究者發(fā)起，難以界定探索性/確定性5IND

2、是一個(gè)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程6IND過程中的失敗率7IND失敗原因10家大型PhRMA制藥公司8IND中的StakeholderSponsor熟悉政策管理法規(guī)和實(shí)施細(xì)則，了解臨床試驗(yàn)指南。保證臨床試驗(yàn)符合法規(guī)向所有臨床試驗(yàn)參與者報(bào)告任何安全性信息或足以影響臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行的事先未預(yù)期到的危險(xiǎn)保存臨床試驗(yàn)有關(guān)的記錄及報(bào)告，控制被試藥物的 發(fā)放。對(duì)臨床試驗(yàn)過程中實(shí)施質(zhì)量控制和質(zhì)量保證對(duì)試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，注冊申請、申報(bào)資料的準(zhǔn)備部分責(zé)任可轉(zhuǎn)移給CROPI入選受試者并執(zhí)行知情同意、保證試驗(yàn)設(shè)施、設(shè)備及人員、保證研究時(shí)間、處理和報(bào)告嚴(yán)重不良事件、收集、記錄并報(bào)告數(shù)據(jù)、管理試驗(yàn)用藥品、撰寫總結(jié)報(bào)告?zhèn)惱砦?/p>

3、員會(huì)：按照公正對(duì)待、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害的原則對(duì)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立、稱職和及時(shí)的審查，并監(jiān)督臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是否按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行實(shí)施和操作監(jiān)察者監(jiān)督研究者按試驗(yàn)程序進(jìn)行負(fù)責(zé)確定CRF表記錄及數(shù)據(jù)有效，與病歷上記錄一致督促研究負(fù)責(zé)人在收集臨床數(shù)據(jù)時(shí)遵守優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范負(fù)責(zé)保存受試藥物的收發(fā)，使用以及其它處理的準(zhǔn)確記錄9IND審評(píng)模式基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的評(píng)價(jià)模式保證受試者的安全，在新藥用于人體不斷劑量變化中，必須有足夠的動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)及前期探索性研究以保證受試者不會(huì)承擔(dān)過度的風(fēng)險(xiǎn)為證明新藥對(duì)某適應(yīng)癥的療效及安全性，必須獲得充分的、以人體為對(duì)象的、良好的設(shè)計(jì)和實(shí)施的臨床試

4、驗(yàn)數(shù)據(jù)為證據(jù)法規(guī)系統(tǒng)、倫理體系和科學(xué)的方法及必要的管控措施是降低的風(fēng)險(xiǎn)的根本Sponsou、PI、CRO、倫理委員會(huì)、藥品監(jiān)管審評(píng)部門等各方面的分工、各司其職，分析、判斷、溝通交流及最后的決策10IND審評(píng)模式基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的評(píng)價(jià)模式（cont)風(fēng)險(xiǎn)控制貫穿IND審評(píng)全過程風(fēng)險(xiǎn)控制的內(nèi)容：風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：CMC，作用機(jī)制，藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)，毒理學(xué)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可知性：潛潛已知風(fēng)險(xiǎn)、可預(yù)測未知風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施：詳細(xì)、切實(shí)可行，避免空泛（如，應(yīng)關(guān)注心血管風(fēng)險(xiǎn)）11IND審評(píng)模式-基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)模式（cont）CDE近年在IND審評(píng)中加強(qiáng)關(guān)注的內(nèi)容：臨床試驗(yàn)方案中是否有足夠的風(fēng)險(xiǎn)控制措施針對(duì)已知潛在風(fēng)

5、險(xiǎn)：（1）監(jiān)測程序是否完善，能否有效暴露并能識(shí)別出安全性信號(hào)，是否有不能接受的系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)。（2）臨床試驗(yàn)方案是否基于風(fēng)險(xiǎn)分析制定了必要的風(fēng)險(xiǎn)控制手段。（3）是否有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制手段評(píng)估改進(jìn)的機(jī)制。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還會(huì)評(píng)估如下風(fēng)險(xiǎn)：（1）研究人群：受試者是采用健康志愿者或是患者取決于安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和臨床試驗(yàn)本身。（2）給藥劑量和試驗(yàn)方案：劑量依據(jù)和控制風(fēng)險(xiǎn)。（3）安全性監(jiān)測手段是否完善，方案所列風(fēng)險(xiǎn)控制手段是否足夠敏感，是否有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)處理措施。臨床試驗(yàn)過程中，能否與監(jiān)管機(jī)構(gòu)有良好的溝通交流機(jī)制。臨床試驗(yàn)相關(guān)組成單位是否具備控制風(fēng)險(xiǎn)的能力Sponsor情況，是否有相應(yīng)創(chuàng)新研究經(jīng)驗(yàn)，是否有本領(lǐng)域研究的經(jīng)

6、驗(yàn)？CRO情況，是否有專業(yè)的CRO作為支持？PI情況，研究者在此領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)？倫理委員會(huì)審查情況12IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容探索性臨床試驗(yàn)確證性臨床試驗(yàn)13探索性臨床試驗(yàn)14試驗(yàn)?zāi)康姆桥R床試驗(yàn) 探索性試驗(yàn)：探索初步安全性和有效性、了解劑量與效應(yīng)關(guān)系、明確藥物治療的最小有效劑量的最大耐受劑量，為確證性試驗(yàn)推薦給藥方案確證性試驗(yàn)15定量藥理學(xué)運(yùn)用數(shù)學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法研究定量描述、解釋和預(yù)測藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)定量與PK、PD相關(guān)的不確定性運(yùn)用數(shù)據(jù)及模型對(duì)藥物開發(fā)和藥物治療做出合理決策16定量藥理學(xué)涉及的模型藥物動(dòng)力學(xué)模型藥效動(dòng)力學(xué)模型藥效動(dòng)力學(xué)-生物標(biāo)志物-臨床療效街接模型疾病發(fā)展模型患者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)

7、據(jù)模型取樣時(shí)間和給藥時(shí)間差異模型個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異模型目標(biāo)藥物及其相關(guān)化合物或者對(duì)應(yīng)藥物的藥物模型17非臨床基礎(chǔ)研究作用機(jī)制研究、業(yè)界認(rèn)可、與疾病發(fā)病機(jī)制相符體內(nèi)外藥效學(xué)研究，動(dòng)物模型與人體相關(guān)性毒理研究藥物暴露量，觀察時(shí)間、指標(biāo)18PK/PD信息ADME單次和多次給藥PK數(shù)據(jù)考察受試者初步安全、暴露變異特性的特征和反應(yīng)、劑量選擇等方面進(jìn)行評(píng)估考察暴露-反應(yīng)關(guān)系、藥物與藥物或藥物與食物間的相互作用、特定人群、生物標(biāo)志物和藥物基因組學(xué)、藥理活性代謝產(chǎn)物、潛在的免疫原性19研究人群健康人： 患者： 利：入組快 利：治療獲益 數(shù)據(jù)均一、整齊、干擾小 反應(yīng)臨床實(shí)際使用情況 耐受性好 弊：倫理安全性風(fēng)險(xiǎn)

8、 弊：并非所有患者都有治療獲益 治療獲益=0 治療獲益有限 PK/PD與患者有區(qū)別 耐受性差 入組慢 數(shù)據(jù)變異大20給藥方案根據(jù)適應(yīng)癥特點(diǎn)，并結(jié)合前期研究結(jié)果，判斷推薦給藥方法科學(xué)合理，充分?jǐn)?shù)據(jù)支持 例如：抗生素期：根據(jù)非臨床結(jié)果（體外PK/PD，抗 菌譜、抗菌活性、MIC分布、殺菌模式、動(dòng)物PK、組織分布）和健康人PK作為臨床劑量選擇參考，比較不同給藥方案對(duì)目標(biāo)病原菌達(dá)到靶值的概率II期：在目標(biāo)人群中建立PK/PD模型，比較不同給藥方案組合達(dá)標(biāo)概率21療效評(píng)價(jià)考察藥物可能的療效-替代終點(diǎn) 腫瘤 客觀緩解率 心血管血壓 避孕排卵22確證性臨床試驗(yàn)23試驗(yàn)?zāi)康姆桥R床試驗(yàn)探索性試驗(yàn)確證性試驗(yàn)：為藥

9、物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)；作為支持藥物上市的關(guān)鍵性研究；確證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效以及安全性；為評(píng)價(jià)總體的風(fēng)險(xiǎn)效益關(guān)系提供依據(jù)；為藥品說明書提供所需要的信息24研究人群應(yīng)具有代表性：不同年齡、性別、合并不同疾病、合并使用其他藥物25給藥方案確證所推薦給藥方案的安全有效性例如：抗生素根據(jù)人口學(xué)、血藥濃度時(shí)間點(diǎn)、臨床和微生物療效等，建立有效性模型，以臨床PK/PD靶值和安全性為標(biāo)準(zhǔn)，最終制定用于上市人群的給藥方案26療效的確證 臨床終點(diǎn)：一種能夠反映患者的主觀感覺、功能變化或存活時(shí)間的特征性的變量，反應(yīng)最終的臨床結(jié)局即獲益和損害。 腫瘤 總生存期 心血管心血管事件 避孕PEARL指數(shù)2

10、7控制偏倚手段藥品的安全和有效性是相對(duì)的，只有在比較中才能獲得結(jié)論金標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照，尤其關(guān)鍵性試驗(yàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組處于同一研究背景和研究條件之下，可盡可能地控制由于各種因素所帶來的偏倚和變異，其試驗(yàn)結(jié)果更具有可比性，科學(xué)性、穩(wěn)健性和說服力在確證性研究中更為重要28單臂設(shè)計(jì)的考量歷史對(duì)照的局限性：患者基線特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病分期、支持治療、評(píng)價(jià)和隨訪等有差異；即使相匹配，也不能保證兩組之間的未知因素均勻分布適宜作為探索性試驗(yàn)，作為注冊試驗(yàn)可能產(chǎn)生誤導(dǎo)與國外數(shù)據(jù)比較的風(fēng)險(xiǎn)考慮多種因素差異的影響，如人種、病理學(xué)、基礎(chǔ)治療和前期治療、疾病基線和預(yù)后綜合分析多種因素干擾所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，以免因結(jié)果

11、解讀困難而無法支持注冊批準(zhǔn)29評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)30研發(fā)目標(biāo)首先考慮臨床定位：涉及的臨床治療領(lǐng)域：疾病及目標(biāo)治療人群適應(yīng)癥特點(diǎn)：病因、病生理、流行病學(xué)、預(yù)后治療現(xiàn)狀：診斷標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外治療指南，應(yīng)闡述當(dāng)前藥物治療的主要類型及代表品種、現(xiàn)有治療的不足評(píng)估潛在的未被滿足的臨床需求強(qiáng)度進(jìn)而考慮：研究藥物創(chuàng)新程度是否是當(dāng)前治療指南所涉及的環(huán)節(jié)之一研究藥物潛在優(yōu)勢31研發(fā)目標(biāo)（cont）借鑒：類似藥物的研發(fā)趨勢與經(jīng)驗(yàn)該適應(yīng)癥領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢相同或相近成功的案例這些案例的臨床進(jìn)程 相同或相近失敗的案例分析失敗的原因關(guān)注并及時(shí)獲知信息應(yīng)對(duì)策略文獻(xiàn)詳細(xì)程度、樣本量、RCT、具體設(shè)計(jì)、把握度文獻(xiàn)對(duì)于評(píng)估當(dāng)前方安達(dá)的

12、支持程度32整體開發(fā)計(jì)劃與單個(gè)方案整體開發(fā)計(jì)劃：已規(guī)劃整體臨床研究路徑，單個(gè)研究處于規(guī)劃中的哪一價(jià)段尚無整體或階段性研究規(guī)劃，僅就單個(gè)本身提出特定階段的研究方案單個(gè)方案與整體方案的關(guān)系：前期研究為本階段方案提供支持，單個(gè)研究為后續(xù)研究提供支持單個(gè)方案是否有既往人體研究，主要研究結(jié)論方案與單個(gè)研究狀態(tài)是否相適應(yīng)需要明確的主要價(jià)段：FIM（全球）、FIM在中國33研究人群研究人群為適宜的研究人群研究人群面臨的風(fēng)險(xiǎn) 首次人類暴露于此藥物，考慮非臨床安全性信息 其他研究的遞進(jìn)，考慮已呈現(xiàn)的安全性信息入排標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、清晰、可操作研究人群與既往研究人群、今后治療人群之間的關(guān)系研究人群在科學(xué)和倫理兩個(gè)方面的沖

13、突性評(píng)估34療效評(píng)價(jià)研究周期：符合疾病特點(diǎn)，有前期試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持療效指標(biāo)與現(xiàn)研究階段是否吻合，與統(tǒng)計(jì)假設(shè)相吻合療效指標(biāo)的科學(xué)性，符合現(xiàn)階段業(yè)界疾病治療判斷標(biāo)準(zhǔn)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)設(shè)置的考量35安全性評(píng)估來自自身風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)：已完成的安評(píng)工作支持當(dāng)前的研究階段，重要的安全性信號(hào)及強(qiáng)烈程度已完成的非臨床與前期臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，這些信號(hào)的強(qiáng)烈程度，動(dòng)物與人體的相關(guān)性如何根據(jù)已完成的數(shù)據(jù)確定人體研究方案中相應(yīng)的對(duì)策，以降低風(fēng)險(xiǎn)度，如人群、給藥方案、不良事件監(jiān)測和處置手段36安全性評(píng)估（cont）來自文獻(xiàn)、或同類化合物、同類機(jī)制等研究的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)：文獻(xiàn)詳細(xì)程度化合物結(jié)構(gòu)和機(jī)制與在研藥物有多大相似度發(fā)現(xiàn)的安全性信

14、號(hào)對(duì)在研藥物的提示有多大是否有必要作為參考，進(jìn)而考慮相應(yīng)對(duì)策37藥學(xué)信息與各期臨床試驗(yàn)相對(duì)應(yīng)的藥學(xué)基礎(chǔ)研究深度和廣度與當(dāng)前研發(fā)階段相適應(yīng)現(xiàn)階段已經(jīng)確定的和后續(xù)研發(fā)進(jìn)程中需要探索、完善的藥學(xué)問題在下一研發(fā)階段需要重點(diǎn)關(guān)注和解決的藥學(xué)問題用于早期臨床試驗(yàn)的受試物質(zhì)量與非臨床研究的受試物質(zhì)量、后續(xù)臨床研究采用的受試物質(zhì)量與前期已完成臨床研究采用的受試物質(zhì)量是否具有可比性劑型、規(guī)格等38決策39如何作出正確的決策需要使用所有相關(guān)數(shù)據(jù)來進(jìn)行明智的決策 隨時(shí)間推移所收集的安全性與有效性數(shù)據(jù) 匯總不同臨床試驗(yàn) 匯總不同劑量風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估貫穿藥物開發(fā)整個(gè)IND過程各方面數(shù)據(jù)是否支持當(dāng)前申請的臨床試驗(yàn)40決策的結(jié)果-支持41決策的結(jié)果不支持缺乏必要條件和/或缺乏充分條件安全性信號(hào)是否