圍產(chǎn)期藥理學課件

1、圍產(chǎn)期藥理學(Perinatal Pharmacology)川北醫(yī)學院藥理教研室 周春陽內(nèi)容提要概述妊娠期臨床藥理分娩期臨床藥理哺乳期臨床藥理結語前 言 Preface圍產(chǎn)期藥理學研究圍產(chǎn)期藥物與母體、胎兒及新生兒的相互作用及規(guī)律，并指導臨床合理用藥，是臨床藥理學的重要內(nèi)容。圍產(chǎn)期通常指妊娠28周至產(chǎn)后1周，也有人認為應包括從受孕起至新生兒的整個時期。KEYS圍產(chǎn)期用藥不僅要考慮母體生理生化機能變化特點對藥動學和藥效學的影響，更要注重藥物對胎兒或新生兒的作用，以避免致畸等不良反應，而不同發(fā)育階段兒體的解剖、生理生化特點又有顯著差別，使圍產(chǎn)期用藥更趨復雜。作為近代藥理學的新分支，圍產(chǎn)期藥理學尚處

2、發(fā)展階段，許多方面的研究（如胎兒藥物治療）剛起步，研究方法亦待突破，需要更多人投身奮斗促其發(fā)展成熟，為優(yōu)生優(yōu)育提供更堅實全面的理論基礎。The word phocomelia is from the Greek words phoke meaning seal and melos meaning limb 概 述 Introduction孕、產(chǎn)婦用藥情況圍產(chǎn)期概念產(chǎn)科學概念藥理學概念：（圍孕、產(chǎn)期藥理學？）人類生長發(fā)育階段與藥物的敏感性母體-胎盤-胎兒單位(Maternal-Placental-Fetal unit)及藥物轉運藥物轉運的基本方式簡單擴散主動轉運胞飲作用膜孔或細胞裂隙通過 胎盤的

3、藥物轉運特點人類生長發(fā)育階段與藥物的敏感性及用藥基本原則人類不同時期對藥物的敏感性.doc胎盤的藥物轉運特點多數(shù)藥物（除insulin,heparin等）均可通過妊娠期越長，藥物轉運越活躍易受下列因素影響藥物脂溶性分子的大小離子化程度與蛋白結合能力胎盤血流量某些藥物可被胎盤代謝含P450 ，可代謝5-HT、Ach、多肽激素，該酶可被多環(huán)芳烴類化合物所誘導，吸煙可改變此酶活性母血glu 果糖皮質(zhì)醇、潑尼松 11-酮羥化物（治療母體疾?。┑厝姿?不被代謝直接進入胎兒（治療胎兒疾?。┤焉锲谂R床藥理 母體生理變化與藥物作用的關系藥物的消化與吸收藥物分布藥物與蛋白結合使游離血藥濃度升高的有：安定、苯妥

4、因鈉、利多卡因、派替定、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異惡唑肝臟代謝藥物排出妊娠期母體藥動學特點生理變化對藥動學的影響血漿濃度胃腸活動和pH變化吸收/生物利用度降低或增加降低/或增加血漿容積增加，細胞外液增加，脂肪組織增加表觀分布容積增加降低白蛋白減少，球蛋白（1糖蛋白）增加蛋白結合率降低游離濃度增加肝臟代謝增強生物轉化增加減少腎清除率增加排泄增加降低妊娠期藥理概述孕婦用藥的目的幾乎所有的藥物都可通過胎盤胎兒各器官對藥物的敏感性在不同妊娠時期差別很大妊娠期用藥與致畸 妊娠與致畸的關系已知的致畸藥物 （投影表5-15）妊娠期常用藥物的選擇FDA關于藥物對胎兒危險度的分類（投影表5-16）早孕期

5、常用藥物常用藥物種類常用藥物的可能危害與禁忌中、晚孕期臨床合理用藥妊娠期常用藥物選擇用藥時，可參考美國藥物與食品管理局（FDA）頒布的“藥物可能對胎兒危險性的分類”標準，權衡利弊去選擇。A類：已證實此類藥對胎兒無不良反應，是最安全的一類。B類：動物實驗證明對胎畜無危害，但無有對人類是否有害的研究報道。多種臨床用藥屬此類,如青霉素類。C類：對動物與人均未進行充分研究，或?qū)游镅芯恳勋@藥物致畸資料，但對人類尚無有關報道。這類藥物的妊娠期臨床選用最為困難，很多常用藥屬于此類，應用此類藥物要權衡利弊后再用，如阿司匹林、利福平等。D類：對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又勢在必須，需要超過危害。如抗驚厥藥

6、苯妥英鈉即屬此類藥。X類：證實對胎兒有危害，孕婦應禁用，如抗代謝藥、喹諾酮類等。可能影響胎兒發(fā)育的藥物 1 藥物及類別可能損害A、B、C類藥物 青霉素、頭孢菌素、制霉菌素、鎮(zhèn)痛藥、抗風濕藥、抗過敏藥、肼屈嗪、受體拮抗藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、甲狀腺激素相對安全，但仍應謹慎用藥可能影響胎兒發(fā)育的藥物 2 藥物及類別可能損害D類藥物四環(huán)素類牙齒黃色，色素沉著，牙齒畸形，骨骼生長遲緩 卡那霉素內(nèi)耳損傷氯喹視網(wǎng)膜色素沉著異常 三環(huán)類抗抑郁藥血細胞損害 口服降糖藥 畸形、新生兒低血搪 氯噻酮、噻嗪類 尚未證實兩次致畸 糖皮質(zhì)激素 尚未證實致畸但需謹慎 地西泮 依賴 氯氮卓、戊巴比妥 待進一步確定 可能

7、影響胎兒發(fā)育的藥物 3X類藥物可能損害抗葉酸藥、抗代謝藥腦和四肢畸形 鋰心血管畸形 碘孕婦長期用藥使胎兒甲狀腺功能低下及甲狀腺腫 香豆素類 鼻畸形，眼損害，智力發(fā)育障礙，耳聾，心臟畸形，流產(chǎn)，死產(chǎn) 乙醇2g/(kg.d)生長障礙，頭骨發(fā)生畸形，智力發(fā)育障礙，低出生體重兒，胎兒酒精綜合征雄激素 女性性器官男性化 抗雄激素 男性性器官女性化 孕激素 心臟、四肢畸形(可疑) 炔諾酮可能使女性生殖器男性化 己烯雌酚 米勒管發(fā)育障礙，陰道腺病，宮頸病變，副睪囊腫，睪丸發(fā)育不全 苯環(huán)利定 不育癥，流產(chǎn)，染色體異常 異維A酸 心血管畸形等 抗甲狀腺藥 甲狀腺功能低下 青霉胺胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸形，腦癱 苯妥

8、英鈉 顏面畸形，發(fā)育遲緩，智力低下 丙戊酸 發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形 抗驚厥藥三甲雙酮 骨畸形、小頭等 氯喹視網(wǎng)膜及第8對腦神經(jīng)損害 喹諾酮類軟骨損傷，骨骼發(fā)育受阻 早孕期常用藥物治療早孕反應的藥物：如：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐加強營養(yǎng)的藥物：鐵、維生素日常生活常用藥物：感冒藥、抗感染藥慢性病在妊娠期用藥：乙肝、甲亢、癲癇早孕未明確診斷，某些藥物仍用至早孕期、如：甾體避孕藥中孕、晚孕期臨床合理用藥抗生素、磺胺及喹喏酮抗霉菌藥和抗滴蟲藥抗瘧藥抗病毒藥心血管系統(tǒng)藥物平喘藥抗驚厥降糖藥止吐藥性激素抗生素、磺胺及喹喏酮-內(nèi)酰胺類：較安全，青霉素、奧格門丁、氨芐西林（易透過胎盤）頭孢類：第三代易透過胎盤，宮內(nèi)、羊（絨毛）膜

9、炎磺胺：氨基苷類：四環(huán)素：氯霉素：紅霉素：安全，胎盤轉運率10%多粘菌素：安全氟喹喏酮類：抗霉菌藥和抗滴蟲藥克霉唑、咪康唑、制霉菌素：未見不良反應， 酮康唑?qū)Υ笫笥兄禄麍蟮兰紫踹?、替硝唑：動物實驗致畸灰黃霉素：有連體雙胎報道抗瘧藥氯喹：較安全、利大于弊奎寧：墮胎及致畸作用肯定，禁用抗病毒藥阿昔洛韋、阿糖腺苷、齊多夫定：對孕期影響未作充分研究。阿昔洛韋對動物無致畸作用。主要用于重癥病毒性全身感染如皰疹，新生兒病毒性腦病心血管系統(tǒng)藥物洋地黃制劑：地高辛，安全（母體慢性心功能不全和控制胎兒室上性心動過速）抗心率失常藥物：抗高血壓藥物：-受體阻斷藥物：普萘洛爾有致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的報道利尿藥：噻嗪類不

10、宜（可能致畸、水電解質(zhì)紊亂） D 血管舒張劑： 肼屈嗪 C ACEI：卡托普利具殺胚胎作用，不宜。非巰基新型（慎用）中樞性降壓藥：可樂定 甲基多巴 C鈣拮抗劑：C硫酸鎂：平喘藥氨茶堿：常用腎上腺素：急、短特布他林：B抗驚厥苯妥因鈉：小畸形增加苯巴比妥：易透過胎盤，小量、短期安全地西泮：易透過胎盤降糖藥口服降糖藥 甲苯磺丁脲：苯乙福明胰島素：使合并糖尿病死亡率從60%降至3%激素己烯雌酚：可致DES綜合征雄激素及某些合成孕激素：女胎男性化腎上腺皮質(zhì)激素：腭裂、宮內(nèi)發(fā)育遲說明需要指出的是，并不是所有的藥物對胎兒都有害。不少藥物對胎兒是有益的，如葉酸、維生素C、葡萄糖等。因此，對治療妊娠婦女所必須的

11、藥物，不必過分擔憂。只要我們對藥物的作用，對孕婦、胎兒的肌體狀態(tài)及生理條件等有比較全面的了解，做到合理用藥，就可避免藥物對胎兒的有害作用及畸胎的發(fā)生。分娩期臨床合理用藥分娩期鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應用促宮頸成熟劑的應用分娩前子宮收縮劑與子宮抑制劑的應用分娩后子宮收縮劑的應用防子癇抽搐藥物分娩期鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應用派替啶：50100mg/次，3h一次，新生兒排出派替啶很慢，預期分娩前1h不用嗎啡：不宜曲馬多：呼吸抑制作用弱噴他左新：麻醉：手術產(chǎn)以局麻或硬膜外為宜 2%利多卡因 + 1：200000 Adr促宮頸成熟劑的應用硫酸去氫表雄酮：100mg+5% GS 10ml靜推，qd. 連用3天，可促宮頸

12、成熟分娩前子宮收縮劑與子宮抑制劑的應用收縮劑：催生、引產(chǎn)麥角制劑：引起強直性收縮，分娩前不宜用催產(chǎn)素：5+5%GS500ml，引產(chǎn)、催產(chǎn)，注意滴速，可用脈沖式靜脈給藥子宮抑制劑：治療早產(chǎn)MgSO4 :拮抗Ca+；降低子宮肌對催產(chǎn)素的敏感性；抑制神經(jīng)肌肉接頭沖動傳導新型鈣拮抗劑，如硝苯地平，抑制Ca+內(nèi)流，首劑30mg，每8h補服20mg -受體興奮劑：特布他林，興奮2-受體，抑制宮縮，改善胎盤子宮血液循環(huán)，48mg，tid 23天PG合成酶抑制劑，消炎痛，可抑制宮縮，但有一定副作用分娩后子宮收縮劑的應用麥角新堿：0.25mg,PO 或 0.2mg im;或0.1mg iv催產(chǎn)素：510u im

13、；或 1020u+500ml 5%GNS靜滴，或經(jīng)臍靜脈直接注射10u.前列腺素：PGE2, PGF2等的衍生物，0.5mg，im或子宮肌層和宮頸注射，都能迅速而顯著起到止血作用，急救時首選防止子癇抽搐藥物MgSO4 首選，應控制好劑量突擊期：25% MgSO4 20ml+ 25%GS 20ml 10min內(nèi)靜推維持期： 25% MgSO4 60ml+ 25%GS 1000ml 810h內(nèi)靜滴，總量：2025g，35天一療程其他：安定，阿米妥鈉，苯妥因鈉胎兒的藥代動力學特點（不講）藥物在胎兒體內(nèi)的吸收：胎盤、胃腸、皮膚胎兒藥物的分布：肝、腦、游離多胎兒的藥物代謝：能力低、t 長胎兒的藥物排泄：

14、胎盤胎兒藥物治療學地塞米松促使胎兒肺部提前成熟抗心律失常藥胎兒心律失常促發(fā)育藥發(fā)育遲緩新生兒藥物體內(nèi)過程基本特點藥物的吸收與給藥途徑經(jīng)胃腸道給藥:胃酸低、排空長、膽汁少胃腸道外給藥皮下或肌內(nèi)注射及皮膚粘膜：靜脈給藥：注意高滲血癥藥物的分布體液及細胞外液容量大脂肪含量低血漿蛋白結合率低血腦屏障發(fā)育不完善藥物的代謝：肝細胞攝藥能力低及酶活力低藥物的排泄：濾過及分泌能力低苯妥因鈉在新生兒體內(nèi)t1/2的變化日齡（天）t1/2(h)028031415151506 某些藥物新生兒的t 1/2與成人比較新生兒用藥的特有反應對藥物有超敏反應：中樞藥物：酸、堿、電解質(zhì)：水楊酸、利尿藥其他：強心苷（中毒）、鐵（嘔

15、吐）、氯丙嗪（麻痹性腸梗阻）、激素（胰腺炎）藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸：P 104表9-2高鐵血紅蛋白血癥：非那西丁、磺胺、苯唑卡因、硝酸鹽、次硝酸鉍出血：NSAIDs、抗凝血藥、氯丙嗪、慶大、卡那、磺胺、青霉素等神經(jīng)系統(tǒng)毒性：昏迷及驚厥：抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品第8對顱神經(jīng)損害：氨基苷類顱內(nèi)壓增高、囟門突起：四環(huán)素、維生素A灰嬰綜合征：氯霉素牙色素沉著：四環(huán)素類生長發(fā)育障礙：皮質(zhì)激素對抗生長激素苯妥因鈉、苯巴比妥誘導肝藥酶加速VD代謝缺鈣對氨基水楊酸、磺胺類、保泰松、硫脲類、地高辛甲低氯丙嗪內(nèi)分泌紊亂生長抑制哺乳期臨床藥理藥物經(jīng)乳汁向乳兒轉運哺乳期常用藥物及對嬰兒的影響哺乳期用藥注意抑制催乳激素藥物哺乳期用藥需暫停哺乳的情況甲硝唑、替硝唑：頓服2克以上放射性藥物喹喏酮類頭孢克肟、頭孢伯肟酯甲吲洛爾抑制催乳激素的藥物雌激素制劑： 雌醇 0.30.5mg 3 天 己烯雌酚 5.0mg 35 天 戊酸雌二酸 30mg im 一次溴隱亭 DA激動劑結 語妊娠及哺乳期合理用藥應做到選用已有充分依據(jù)證明對胎兒、嬰兒無明顯損害的藥物選用藥物代謝特點比較清楚、向胎兒和嬰兒轉