齊魯醫(yī)學(xué)杜娟-止吐藥6.17

1、腫瘤患者止吐藥物的合理應(yīng)用 臨床藥師 杜 娟12021/7/27 星期二點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本目 錄常用止吐藥物介紹化療所致嘔吐的分類腫瘤患者止吐藥物的選擇引發(fā)嘔吐的機(jī)制22021/7/27 星期二嘔吐的定義嘔吐是因位于延髓背外側(cè)網(wǎng)狀體的嘔吐中樞受到各種刺激，發(fā)出命令使胃幽門收縮，胃底部、賁門及食管擴(kuò)張產(chǎn)生胃的逆蠕動(dòng)，同時(shí)腹直肌和膈肌的收縮所形成胃內(nèi)容物的逆流，形成嘔吐。32021/7/27 星期二化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué)中樞機(jī)制化療藥物直接刺激化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū) (CTZ：位于血腦屏障之外) 激活的CTZ引發(fā)多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而刺激嘔吐中樞外周機(jī)制化療藥物刺激

2、和損傷胃腸道粘膜導(dǎo)致多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受體激活后經(jīng)迷走神經(jīng)向嘔吐中樞傳遞信號(hào)42021/7/27 星期二點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本目 錄常用止吐藥物介紹化療所致嘔吐的分類腫瘤患者止吐藥物的選擇引發(fā)嘔吐的機(jī)制52021/7/27 星期二預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute 延遲性嘔吐 Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類型化療24小時(shí)爆發(fā)性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，經(jīng)歷過多個(gè)療程的化療，尤其有過嚴(yán)重嘔吐者。多由條件反射引起。年輕人發(fā)生率高于老年人主要由

3、精神、心理因素引起?？赡苡虚L(zhǎng)期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率1857% 急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，一般24小時(shí)內(nèi)緩解，一般用藥后5-6小時(shí)最高峰 遲發(fā)性嘔吐：化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)24天高峰期大約在4872小時(shí)，可能2093%出現(xiàn)。 最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時(shí)達(dá)最高峰，可持續(xù)6-7天。 指在給予預(yù)防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐指預(yù)防性或解救性止吐治療均失敗的病人62021/7/27 星期二點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本目 錄常用止吐藥

4、物介紹化療所致嘔吐的分類腫瘤患者止吐藥物的選擇引發(fā)嘔吐的機(jī)制72021/7/27 星期二神經(jīng)遞質(zhì)與受體5-HT大麻素P物質(zhì)GABA乙酰膽堿內(nèi)啡肽組胺嘔吐中樞多巴胺82021/7/27 星期二止吐藥根據(jù)作用部位的分類Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑92021/7/27 星期二常用止吐

5、藥物高治療指數(shù)止吐藥低治療指數(shù)止吐藥止吐輔助藥102021/7/27 星期二高治療指數(shù)止吐藥112021/7/27 星期二 不減少5-HT的產(chǎn)生和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包括腸嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷想嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)。對(duì)其它5-HT受體無影響，腎上腺素能及組胺受體作用小，對(duì)M受體亦無作用，幾乎無錐體外系反應(yīng)。5-HT3受體拮抗劑 （serotonin receptor antagonists）122021/7/27 星期二5-HT3受體拮抗劑上

6、市歷史 分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時(shí)間上市國家國內(nèi)上市時(shí)間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊 ( 樞復(fù)寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊 (凱特瑞)羅氏1994美國1996Tropisetron托烷司瓊 (嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊 (蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊 (奈西雅)日本山之內(nèi)1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國無第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑Palonosetro

7、n帕洛諾司瓊?cè)鹗縃elsinn Healthcare2003美國2008132021/7/27 星期二昂丹司瓊格拉司瓊 托烷司瓊 雷莫司瓊 阿扎司瓊 多拉司瓊帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均托烷司瓊=昂丹司瓊p=0.018152021/7/27 星期二第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron 帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)40小時(shí)臨床療效:對(duì)急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對(duì)中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代

8、5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐162021/7/27 星期二帕洛諾司瓊臨床優(yōu)勢(shì)匯總半衰期長(zhǎng)達(dá)40小時(shí)，一次注射有效維持3-5天，是目前唯一的長(zhǎng)效止吐藥；帕洛諾司瓊治療急性、遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類止吐藥；帕洛諾司瓊是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)可以預(yù)防遲發(fā)性CINV的止吐藥；帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多個(gè)國際頂級(jí)學(xué)術(shù)組織列入止吐標(biāo)準(zhǔn)治療方案；帕洛諾司瓊被2009年美國NCCN止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥。172021/7/27 星期

9、二藥物受體親和力量效反應(yīng)曲線代謝肝腎功能影響半衰期達(dá)峰時(shí)間注意事項(xiàng)昂丹司瓊主3,1、2超一定劑量后，劑量與療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義肝CYP3A4中重度肝損傷 8mg遲發(fā)性嘔吐:控制率45左右 地塞米松 8mg, po, bid副作用 體液潴留, 情緒改變, 失眠, 胃潰瘍, 血糖升高242021/7/27 星期二地塞米松劑量及方案高風(fēng)險(xiǎn)急性12mg，po/ivgtt，qd(聯(lián)合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延遲性8mg，po/ivgtt，3-4d（聯(lián)合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中風(fēng)險(xiǎn)急性12mg，po/ivgtt，qd延遲性8mg，po/ivgtt，q

10、d，或4mg，bid，2-3d低風(fēng)險(xiǎn)急性4-8mg，po/ivgtt/，qd252021/7/27 星期二低治療指數(shù)止吐藥甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯 對(duì)接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。 作用于多巴胺受體引起錐體外系不良反應(yīng)262021/7/27 星期二多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷藥，通過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強(qiáng)的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特性。具有擬副交感神經(jīng)藥的活性。推薦：10-40mg，po/iv或必要時(shí)每4-6小時(shí)1次，3-4d272021/7/27 星期二錐體外系癥狀急救處理：1、

11、立即停藥；2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、對(duì)癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復(fù)方丹參等。 急性肌張力障礙:兒童、青年女性,多48小時(shí)內(nèi)發(fā)作 靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻Parkinson綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：多見于長(zhǎng)期服用的老年患者錐體外系反應(yīng)甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)： 其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見282021/7/27 星期二精神類藥物氟哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用奧氮平：多受體親和力：5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5

12、、D6受體，腎上腺素 和組胺H1受體。勞拉西泮、阿普唑侖:292021/7/27 星期二吩噻嗪類氯丙嗪：主要阻斷腦內(nèi)的多巴胺受體，小劑量抑制延腦催吐化學(xué)感受去的多巴胺受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞，兼有鎮(zhèn)靜作用。苯海拉明：抗組胺效應(yīng)，通過中樞抑制發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜作用。異丙嗪：抗組胺藥，通過抑制延髓的催吐化學(xué)感受體出發(fā)去發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜催眠作用。302021/7/27 星期二點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本目 錄常用止吐藥物介紹化療所致嘔吐的分類引發(fā)嘔吐的機(jī)制腫瘤患者止吐藥物的選擇312021/7/27 星期二322021/7/27 星期二腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)332021/7/27 星期二342021/7/27 星期二腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)NCCN止吐指南(2016)NCCN止吐指南(2016)NCCN止吐指南(2016)CINV整體防治原則預(yù)防為主：止吐藥應(yīng)在化療前給予，對(duì)中高致吐性化療藥物可持續(xù)至治療后2-3天，這一時(shí)期均給予止吐防護(hù)；采用最大生物學(xué)效應(yīng)的最小劑量；止吐藥的選擇：主