聚乙二醇在藥物制劑中的應(yīng)用

1、聚乙二醇在藥物制劑中的應(yīng)用聚乙二醇別名聚氧乙烯醇或聚氧乙烯二醇，系環(huán)氧乙烷與單乙二醇（或雙乙二醇）在堿性催化劑催化之下聚合而成，分子質(zhì)量因聚合度不同而異，通 常在20035 000之間，PEG的性質(zhì)隨分子質(zhì)量而變化，目前常見(jiàn)的PEG#類(lèi)有PEG200PEG300 PEG400 PEG600 PEG2000 PEG4000 PEG6000 PEG800眸藥物溶劑PEG200 PEG300 PEG400 PEG600系無(wú)色、略有微臭的粘性液體，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，安 全低毒，故常作為藥物的溶劑。另外，為了增加難溶性藥物的溶解度，常使用潛溶劑即乙 醇、甘油、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。用

2、于軟膠囊劑軟膠囊劑的囊材多以一定比例的明膠、增塑劑和水等組成，因此對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無(wú)影響 的藥物和附加劑均可填充。如各種油類(lèi)、液態(tài)藥物、藥物溶液、藥物混懸液和固體藥物等。 由于低分子質(zhì)量PEG能與水混溶，故是水溶性藥物和某些有機(jī)藥物很好的溶劑，如硝苯地 平軟膠囊。目前，軟膠囊劑多為固體藥物粉末混懸在油性或非油性（ PEG400等）分散介質(zhì) 中包制而成。另有報(bào)道，水合氯醛應(yīng)用聚乙二醇作為溶劑可大大降低它對(duì)明膠蛋白的分解 作用用于注射劑由于PEG200- PEG600可提高難溶性藥物的溶解度且對(duì)水不穩(wěn)定藥物有穩(wěn)定作用，故可作為注射用溶劑。單一以PEG作為注射用溶劑的注射劑并不多見(jiàn)，如曝替哌注射液以PE

3、G400或PEG600乍為溶劑，可避免睡替哌在水中的聚結(jié)沉降作用；鹽酸葦去氫駱駝蓮堿注射液以 PEG200作為溶劑，安全穩(wěn)定，貯放 2 a保持不變。但一般多用混合溶劑（潛溶劑），如以 V （PEG300）: V（苯甲醇）:V （丙二醇）二80:5:15時(shí)可作為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5 %黃體酮或睪丸酮注射液的混合溶劑，此 2種注射液經(jīng)肌肉注射后，與體液接觸即在局部析出藥物沉淀， 形成藥物倉(cāng)庫(kù)，逐漸從組織中釋放，具有長(zhǎng)效作用，售商品有病毒靈注射液、安乃近注射 液、痢菌凈注g寸液、穿心蓮注射液、菌毒殺星注射液等。用于滴眼劑研究表明，以PEG400為溶劑，可制成口引噪美辛滴眼劑。 對(duì)此滴眼劑進(jìn)行的穩(wěn)定性研究

4、結(jié)果表明，PEG400處方優(yōu)于Span80處方。另外，PEG可作為滴眼劑中的增稠劑，增加粘 度，使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，從而增加藥效，減少刺激作用。潤(rùn)滑劑與粘合劑PEG4 00a PEG6 000是片劑中水溶性潤(rùn)滑劑的典型代表，在片劑處方中可直接加入適 量聚乙二醇進(jìn)行整粒，也可將其先配成醇溶液、混懸液或乳液進(jìn)行制粒，潤(rùn)滑效果不變。 利用聚乙二醇制得片劑的崩解和溶出不受影響，可提高主藥在胃內(nèi)的溶解性，最終有助于 增加生物利用度。近年來(lái)，聚乙二醇在片劑中的使用越來(lái)越廣泛，它們不僅可用作潤(rùn)滑劑， 還可作為粘合劑，以 PEG4 000最為常用。如以PEG4 000為粘合劑（熔點(diǎn)較低，在高速攪 拌下呈

5、熔融態(tài)），口 -乳糖為填充劑，交聯(lián)聚乙烯叱咯烷酮為崩解劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑， 采用熔融制粒法可制備卡馬西平速釋片另外對(duì)于熱不穩(wěn)定藥物，若采用 PEG4000為粘合劑，可在干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉末直接壓 片，效果較為理想。市售商品主要有痢菌凈片、多鈣片、鈣中鈣片、痢特靈片等。藥物載體PEG隨分子量的增加則由液體逐漸呈半固體至固體，熔點(diǎn)也隨之升高。由于 PEG對(duì)人 體無(wú)毒無(wú)害，亦無(wú)致畸，致癌和基因突變等副作用，且可增加某些藥物的溶出速率，提高 藥物的生物利用度，故是最常用的水溶性載體之一。基質(zhì)PEG是一類(lèi)親水性基質(zhì)，其性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)皮膚無(wú)刺激性，而具有潤(rùn)滑性，故廣泛應(yīng)用 于軟膏劑、栓劑、凝膠劑、滴丸劑、乃

6、至膠囊劑。如水硫軟膏基質(zhì)系由PEG300與PEG4000 質(zhì)量比為2:1時(shí)于70 c水浴熔合而成。復(fù)方磺胺甲嗯口坐（SMZ栓以m（PEG6000） : m（PEG4 000）:m（水）=57:33:10 為基質(zhì)，其融變時(shí)限和體外藥物溶出速率均優(yōu)于可可豆酯、半合成 脂肪酸酯等基質(zhì)。以 PEG為基質(zhì)，加入主藥和一些藥物賦形劑可制備水凝膠劑，如氯硝西 泮水凝膠，擦在病人身體上可使藥物快速透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)從而發(fā)揮抗驚厥作用。另 外，PEG400 1 500、4 00020 000均可作為半固體基質(zhì)，將硬膠囊改裝液體或半固體藥液，如硝苯地平1份、液體PEG 525份、PVP 0.410份混合藥液罐裝

7、的硬膠囊劑具 有長(zhǎng)效作用，可廣泛用于心絞痛的治療聚乙二醇作為軟膏劑水溶性基質(zhì)，市售的品種有百多邦（莫匹羅星）、環(huán)丙沙星霜等；作為栓劑基質(zhì)，市售的品種有制霉 菌素栓、甲硝嚏栓、新霉素栓等。固體分散材料固體分散體系指藥物以分子、膠態(tài)、無(wú)定型、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固體載體物 質(zhì)中所形成的分散體系。PEG （分子質(zhì)量為1 00020 000 ）是一類(lèi)常用的水溶性載體材 料，可用于增加藥物的溶出速率，如以PEG6 000作為載體，采用熔融法制備格列苯服固體分散體，其溶出速率和生物利用度與市售達(dá)安寧片相比顯著提高PEG也可作為緩釋固體分散體的載體材料，如采用熔融法，將藥物溶解于熔化的PEG中，將藥液裝

8、入硬膠囊中，室溫下藥液固化，藥物按溶蝕機(jī) 制緩慢釋放，故具有緩釋作用。另外，藥物從PEG載體中溶出的快慢主要受 PEG分子質(zhì)量的影響，一般隨著PEG分子質(zhì)量增大，藥物溶出速率會(huì)降低。當(dāng)藥物為油類(lèi)時(shí)，宜用分子 質(zhì)量更大的 PEG類(lèi)作為載體，如 PEG12 000或PEG6 000與PEG20 000的混合物，若單用 PEG6 000作載體，固體分散體會(huì)變軟，特別是在溫度高時(shí)載體會(huì)發(fā)粘穩(wěn)定劑目前，蛋白質(zhì)類(lèi)藥物制劑的主要問(wèn)題是藥物穩(wěn)定性差。對(duì)于液體劑型蛋白質(zhì)類(lèi)藥物， 可通過(guò)加入輔料（穩(wěn)定劑）如聚乙二醇、糖類(lèi)、鹽類(lèi)、表面活性劑等改變其性質(zhì)增加穩(wěn)定 性。高濃度的PEG常作為蛋白質(zhì)的低溫保護(hù)劑和沉淀 /結(jié)

9、晶劑，它可與蛋白質(zhì)的疏水鏈作 用。研究表明，不同分子量的 PEG作用不同，如PEG300質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5 M 2 %可抑制 rhKGF （重組人角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子）的聚集；PEG20Q 400、600和1 000可穩(wěn)定BSA和溶菌酶；PEG4 000不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)（可高達(dá)質(zhì)量分?jǐn)?shù) 15衿 可抑制低分子量尿激酶的熱聚集此外，復(fù)合型乳劑穩(wěn)定性差也是妨礙其廣泛應(yīng)用的主要原因。W/O/W型復(fù)乳常見(jiàn)的問(wèn)題是分層，不過(guò)發(fā)生了分層的復(fù)乳經(jīng)振搖后可復(fù)原。油膜破裂使內(nèi)水相外溢是W/O/W型復(fù)乳不穩(wěn)定的主要原因。若在內(nèi)外水相中加入高分子物質(zhì)作為穩(wěn)定劑可增加其穩(wěn)定性，如在外 水相中加入PEG、泊洛沙姆等可使復(fù)乳的粘度增

10、大，降低復(fù)乳乳化膜的流動(dòng)性，這對(duì)減小 W/O/W型復(fù)乳的分層是有利的，且不影響其傾倒性和通針性。增塑劑與致孔劑PEG是親水性高分子物質(zhì)，可作為增塑劑以改變聚合物的物理機(jī)械性質(zhì)，使其更具柔 順性、塑性。如為了使明膠微囊具有良好的可塑性，不粘連且分散性好，常需加入增塑劑 如聚乙二醇，山梨醇，丙二醇，甘油等。研究表明，在單凝聚法制備明膠微囊時(shí)，加入增 塑劑可減少微囊聚集，降低囊壁厚度，且加入增塑劑的量同釋藥半衰期之間呈負(fù)相關(guān)。PEG作為增塑劑也廣泛應(yīng)用于薄膜包衣材料中，PEG帶有羥基，可作為某些纖維素衣材的增塑劑，如以醋酸纖維素為膜材，PEG400為增塑齊U,阿拉伯膠為滲透壓活性物質(zhì)和助懸劑所制 備

11、的難溶性藥物蔡普生的單室單層滲透泵（上下面均有釋藥小孔）以零級(jí)速率釋藥，藥物 在12 h的累積釋放率可達(dá)81 %。此外，PEG作為增塑劑在膜劑和涂膜劑中也有應(yīng)用。PEG是能與水互溶的聚合物分子，所以PEG可作為膜控型緩控釋藥物的致孔劑。PEG這類(lèi)致孔劑能很快溶于介質(zhì)中，形成較大的孔道，隨著孔道的增加，外部溶劑很容易擴(kuò)散 穿過(guò)控釋膜，加速了藥物的釋放。因而通過(guò)選擇合適的聚合物衣膜和致孔材料可使藥物達(dá) 到恒速釋放。如頭抱氨葦緩釋小丸以乙基纖維素為包衣材料，PEG6 000為致孔劑，此緩釋膠囊包衣增質(zhì)量30 %在7 h內(nèi)表現(xiàn)為藥物零級(jí)釋放，釋藥重現(xiàn)性良好。又如偽麻黃堿滲 透泵（無(wú)釋藥小孔）以醋酸纖維

12、素為膜材，醐酸二乙酯和PEG400為致孔劑，碳酸氫鈉為滲透壓活性物質(zhì)，其在12 h內(nèi)遵循零級(jí)釋藥規(guī)律修飾材料聚乙二醇類(lèi)（PEG）修飾劑是pH中性、無(wú)毒、水溶性的聚合物，具有高度的親水性和 良好的生物相容性及血液相容性，并且沒(méi)有免疫原性。故采用PEG進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可改善藥而所以下性質(zhì)：（1 ）增加穩(wěn)定性，降低酶降解作用；（2 ）改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如延長(zhǎng)血漿半衰期、降低最大血藥濃度、血藥濃度波動(dòng)減小等；（3 ）降低免疫原性和抗原性；（4） 降低毒性，提高體內(nèi)活性；（5）改善體內(nèi)藥物分布，靶向性增強(qiáng)；（6 ）減少用藥頻率，提 高病人依從性用于修飾脂質(zhì)體傳統(tǒng)脂質(zhì)體和免疫脂質(zhì)體易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）

13、的細(xì)胞識(shí)別并攝取，導(dǎo)致血循環(huán)半衰期很短 （通常低于30 min）,到達(dá)靶器官之前即被清除，故應(yīng)用 很受限制。若在脂質(zhì)體膜表面引入親水性聚合物分子PEG,可在脂質(zhì)體表面形成一層水化膜，掩蓋脂質(zhì)體表面的疏水性結(jié)合位點(diǎn)，阻礙血漿成分接近脂質(zhì)體，從而降低RES對(duì)脂質(zhì)體的識(shí)別和攝取，延長(zhǎng)脂質(zhì)體的血循環(huán)時(shí)間。PEG修飾脂質(zhì)體可以在病變部位（如腫瘤、感染、心肌梗死等區(qū)域）通過(guò)所謂的“被動(dòng) 靶向”或代償濾過(guò)機(jī)制緩慢積累， 并促進(jìn)藥物在這些區(qū)域的轉(zhuǎn)運(yùn)。 如PEG修飾的多柔比星 脂質(zhì)體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體臨床試驗(yàn)中均取得顯著效果，且已有產(chǎn)品長(zhǎng)效脂質(zhì)體多柔比星 （Doxil） 上市。止匕外，PEG修飾的阿霉素脂質(zhì)體與傳

14、統(tǒng)的阿霉素脂質(zhì)體相比，藥代動(dòng)力學(xué) 特征顯著變化，抗腫瘤活性明顯增強(qiáng)，毒性有所降低。這表明了PEG修飾脂質(zhì)體是一種很有前景的藥物傳遞系統(tǒng)。用于修飾乳劑長(zhǎng)循環(huán)乳劑是指對(duì)靜脈注射用脂肪乳劑表面進(jìn)行適 當(dāng)?shù)男揎?，以避免單核吞噬?xì)胞系統(tǒng)（ MPS的吞噬，延長(zhǎng)體循環(huán)時(shí)間的乳劑。乳滴表面被 柔順而親水的PEG鏈覆蓋，親水性增強(qiáng)，減少血漿蛋白與其相互作用的幾率，降低被 MPS 吞噬的可能性。以二棕植酰磷脂酰膽堿為乳化劑，助乳化劑，三油酸甘油酯為油相，加入 適量PEG修飾的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG,可制得粒徑為44 nm的微乳，靜注 后在血中的清除率比未經(jīng)修飾的微乳明顯降低布洛芬溶解度極小，市售只

15、有其衍生物氟布 洛芬酯的乳劑，Park等以油酸乙酯為油相、卵磷脂為乳化劑、DSPE-PE朋助乳化劑制備了氟布洛芬微乳，與前者相比，t1/2、AUC MR諸B顯著增加，同時(shí)可降低 MPS勺吞噬。另 外，據(jù)文獻(xiàn)23報(bào)道，以PEG和葉酸修飾的阿柔比星微乳對(duì)于癌細(xì)胞具有顯著的靶向性。用于修飾納米粒和微球可生物降解的聚合物納米粒作為藥物輸送載體有很多優(yōu)勢(shì)，如可控釋、靶向、低毒等。但是，由于聚合物納米粒經(jīng)靜脈給藥后，數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)會(huì)被RES清除而無(wú)法普遍應(yīng)用。為克服這一缺點(diǎn)，可引入親水性聚合物PEG對(duì)聚合物進(jìn)行修飾。研究表明，親水性PEG修飾的納米粒，用于靜脈給藥時(shí)，血液清除和RES攝取顯著減小，并且PE

16、G引入會(huì)影響納米粒的生物降解行為，調(diào)節(jié)釋藥方式。如Ruxandra等以乳化溶劑蒸發(fā)法制備的環(huán)抱酶素（CyA ） PLA-PEGft聚物納米粒粒徑分布很窄，呈單峰分布，且此分散體系性質(zhì)穩(wěn)定，包封率很高（83%96 % ）,其體外釋藥符合擴(kuò)散機(jī)制。另外，PEG修飾的口引噪美辛脂質(zhì)微球與傳統(tǒng)的脂質(zhì)微球相比，體內(nèi)總 清除率明顯降低，藥物靶向性顯著提高，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如t1/2、AUC MR諸B顯著增加用于修飾多肽和蛋白類(lèi)藥物 PEG末端的醇羥基化學(xué)性質(zhì)不活潑， 為保證其與藥物活性 基團(tuán)間有適宜的反應(yīng)速率，需對(duì)醇羥基進(jìn)行活化，以利于與蛋白質(zhì)的 a-和e-氨基的反應(yīng)。 按PEG與蛋白質(zhì)氨基形成的連接鍵類(lèi)型

17、，活化PEG可分為以下兩類(lèi)：（1 ）烷基化PEG ,如醛基化PEG、PEG三氟乙基磺酸酯（PEG-T）等；（2 ）?；疨EG ,如PEG琥珀酰亞 胺基琥珀酸酯（PEG-SS、PEG琥珀酰亞胺基碳酸酯（PEG-SC等。蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥物主 要包括酶、細(xì)胞因子等一些具有特殊功能的蛋白質(zhì)，其PEG的修飾即PEG化，是將活化的PEG通過(guò)化學(xué)方法偶聯(lián)到蛋白質(zhì)和多肽上。PEG修飾蛋白藥物可以延長(zhǎng)藥物的半衰期、降低免疫原性和毒副作用，同時(shí)最大限度地保留其生物活性。自從1991年第一種用PEG修飾的腺背脫氨基酶 （PEG-ADA被FDA批準(zhǔn)上市后，PEG 修飾藥物蛋白的技術(shù)飛速發(fā)展，近幾年上市的還有PEG干擾

18、素、PEG-GSF PEG生長(zhǎng)抑素。如普通干擾素a-2b的半衰期只有4 h,而經(jīng)過(guò)聚乙二醇化的干擾素 a -2b的半衰期達(dá)40 h ,可在體內(nèi)持續(xù)作用168 h,剛好滿足1周1次給藥。故聚乙二醇干擾素又叫長(zhǎng)效干擾 素（商品名：佩樂(lè)能）。另外，PEG修飾的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子也已經(jīng)上市，其體內(nèi) 半衰期顯著延長(zhǎng)，臨床上用于治療化療引起的嗜中性白血球減少癥。目前處于臨床前研究 的PEG修飾的蛋白藥物有幾十種，處于臨床實(shí)驗(yàn)的有：超氧化物歧化酶（即將上市，美國(guó) Enzon公司）、白介素-2 （n期臨床，挪威 Chiron公司）、水蛭素（n期臨床，德國(guó) BASF AG公司）、抗-TNFa抗體片段（田期

19、臨床，瑞典Pharmacia公司）、牛血紅蛋白（I期臨床， 美國(guó)Enzon公司）、抗-PDGF抗體片段（n期臨床，英國(guó) Celltech 公司）等。滲透促進(jìn)劑滲透促進(jìn)劑是指能可逆的改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能，又不損傷任何活性細(xì)胞的化學(xué) 物質(zhì)。理想的滲透促進(jìn)劑應(yīng)無(wú)藥理活性、無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)致敏性，與藥物、基質(zhì)和皮 膚有良好的相容性，無(wú)臭無(wú)味。常見(jiàn)的滲透促進(jìn)劑有亞碉類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、多醇類(lèi)、叱 咯酮類(lèi)等。多醇類(lèi)化合物有乙醇、丙二醇、聚乙二醇、異丙醇和丙三醇等。多元醇類(lèi)的作 用機(jī)制是使角蛋白溶劑化，占據(jù)蛋白質(zhì)的氫鍵結(jié)合部位，減少藥物與組織間結(jié)合，增加并 用的其他滲透促進(jìn)劑在角質(zhì)層的分配。Chaudhuri等比較了心得安在5種介質(zhì)中的人