小細胞肺癌和非小細胞肺癌化療進展課件

1、 肺癌化療進展 河南科技大學一附院 呼吸內科 綜述 肺癌是一種極易出現(xiàn)全身多臟器轉移的惡性腫瘤，治療必須采用針對全身兼顧局部的多學科治療方法（包括手術、化療、放療為主的多學科治療），提高多學科治療中的手術切除率，減少術后復發(fā)和遠道轉移，這是降低肺癌死亡率， 提高長期生存的重要措施，而要提高肺癌的長期生存率則必須根據肺癌的病理和生物學特性，對不同類型、分期的肺癌采用先進、有效、合理的優(yōu)化多學科治療方法，才有可能取得最好的治療效果，從總體上提高肺癌的長期生存率。 化療作為肺癌多學科治療中的一個重要環(huán)節(jié)，在控制局部病灶發(fā)展，尤其是在消除肺癌的微轉移灶，控制中晚期肺癌的遠道轉移方面具有不可替代的作用，

2、作為多學科治療中的一個主要組成部分，全身化療具體到每一個肺癌病人， 則要根據病人的診斷時的準確分期、病理類型、腫瘤分子生物學行為結合化療藥物代藥動力學合理地安排聯(lián)合化療方案、化療劑量以及在多學科治療中的次序、療程，爭取取得最佳的治療效果。一、化療在非小細胞肺癌中的應用。 對NSCLC有效的化療方案很多，但總的療效不如SCLC，有效率一般在20%40%，大多需要應用造血刺激因子。NSCLC化療能達到CR（完全緩解）的病人較少，不能通過化療取得根治，需要配合其他治療手段如放療或手術。1期NSCLC： 包括肺癌分期中T1N0M0和T2N0M0二組病人，治療選手術，期肺癌術后5年生存率達65-83%，

3、多數(shù)研究認為術后是否采用輔助化療對肺癌生存率影響不大，部分研究認為術后采用免疫治療，如干擾素，IL-2有延長生存期的作用。 據上海市胸科醫(yī)院對24例I期NSCLC隨機對照治療結果的分析，I期肺癌術后采用干擾素（100300）萬單位/次，每周二次，或加IL-2（1050）萬單位/次，每周二次6個月，一、二、三年生存率分別為97%、93.9%、90.3%，明顯優(yōu)于術后加放療組，后者分別為93.5%、78.1%、76.2%。 就目前研究結果I 期NSCLC術后以提高機體免疫功能，采用免疫治療為宜，采用全身化療既不能提高病人的生存期又不利于病人生活質量的提高。而對腺癌T2N0M0有ras、p53突變的

4、患者采用適當?shù)幕熕聘鼮榘踩?2期NSCLC的術后化療 期NSCLC包括T1-2組中的N1病灶，臨床上仍認為是較局限的肺癌，治療應首選手術。 上世紀60年代至80年代初期，采用不含鉑類的術后輔助化療，與術后不化療者相比并未能改善術后生存期，而在80年代后采用含有鉑類的術后聯(lián)合化療方案，如MAP（MMC+ADM+DDP）等方案能夠改善五年生存率。 因此，對手術切除“徹底”的病人目前普遍認為術后以給予46個療程的化療為宜。而對術后切（殘）端陽性的病人則應在術后首先給予局部放療或支氣管腔內裝置放療結合外照射放療，然后再輔以全身化療。對病灶切除不完全的病人，術后首先采用放療或在全身化療一個療程后即開

5、始給予早期放療，而后輔以化療，療程以4個療程為宜。3期NSCLC化療新輔助化療。 期肺癌包括一組病變非常復雜的病人，手術效果不佳，有些為不可手術的病人，對該組病人的治療今年來有新的認識，即新輔助化療。 新輔助化療由1981年Skarin Frei首次提出，為期NSCLC多學科治療開創(chuàng)了新途徑。新輔助化療的含義是：在明確的局部治療前的細胞減量治療，包括化療或化療加放療，也有解釋為局部治療前的全身治療。 原因如下：新輔助治療可減少原發(fā)腫瘤的腫瘤負荷，使隨后進行的局部（手術）治療要有可能獲得成功。新輔助治療能夠控制原本通過局部治療卻不能控制的病灶。通過術前減少癌細胞的數(shù)量，可相應減少耐藥細胞株的數(shù)量

6、，減少手術過程2中的血源播散和局部種植的發(fā)生率。動物實驗證實：術前給予全身化療可以大大減少術后潛在轉移灶的發(fā)生率。 新輔助治療的治療效果可通過手術從病理上得到驗證，并能對隨后的治療提供指導性的指標（如分期、耐藥、預后等相關指標）。對新輔助治療有效的病例，由于病灶的縮小，能夠使手術范圍相對縮小，有利于在手術中最大保留正常肺組織的原則。多數(shù)研究材料證實：以DDP為主的化療方案能夠潛在的改變期NSCLC的自然病史，縮小病期，新輔助化療后有821%的手術后病理獲組織學完全緩解率，部分病人獲得3年及5年生存率，反映出新輔助化療對期NSCLC的治療具有可取之處，利大于弊。具體常用化療方案見下。對NSCLC

7、有效的常用化療方案(一線方案) 方案藥物用法CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）NP(長春瑞濱+順鉑)NVBDDP2530mg注意保護靜脈,快速注射后用生理鹽水沖洗靜脈80mg配合止吐藥和水化每3周重復一次，共23個周期靜脈注射D1,D8靜脈注射D1-3MVP(絲裂霉素C+長春地卓+順鉑)MMCVDSDDP10 mg3 mg30 mg配合止吐藥和水化每3周重復一次，共23個周期靜脈注射D1靜脈注射D1,D8靜脈注射D2-3對NSCLC有效的常用化療方案(二線方案)方案藥物用法TP(紫杉醇+順鉑)TAXDDP135170mg60mg每3周重復一次，共23個周期靜脈滴注(3h左右,并預處理和觀察)

8、D1靜脈滴注(配合止吐藥和水化) D1CT(紫杉醇+卡鉑)TAXCBP135mgAUC 67.5mg每3周重復一次，共23個周期靜脈滴注(3h左右,并預處理和觀察) D1靜脈注射 D2Texotere+P(多西紫杉醇+順鉑)TexotereDDP6075 mg60mg每3周重復一次，共23個周期靜脈滴注(1h左右,并預處理和觀察) D1靜脈滴注(配合止吐藥和水化) D2-3Gemz+DDP(吉西他濱+順鉑)GemzDDP1000 mg80100 mg每4周重復一次，共46個周期靜脈滴注D1,D8,D15靜脈滴注(配合止吐藥和水化) D2方案藥物用法CIE(卡鉑+異環(huán)鱗酰胺+美司鈉+依托泊苷)C

9、BPIFOMesnaVP-16300mg1500mg300mg配合止吐藥和水化60100mg解救方案:在其他方案耐藥時應用靜脈注射D1靜脈滴注D1,D3,D5靜脈注射在注射IFO的0,4,8h靜脈注射靜脈滴注D1Gemz+T(吉西他濱+紫杉醇)吉西他濱紫杉醇8001000 mg/m26090 mg/m2(或多西紫杉醇3040 mg/m2)每4周重復一次，共24個周期靜脈滴注D1,D8,D15靜脈滴注D1,D8,D15MNP(絲裂霉素+長春瑞濱+順鉑)MMCNVBDDP8 mg/m225 mg/m280 mg/m2配合止吐藥和水化每4周重復一次，共23個周期靜脈注射D1靜脈注射D1,D8靜脈滴注

10、D14進展期B NSCLC所選擇的最佳支持、化療方案。 對晚期肺癌是否采用化療？何種情況下采用化療？采用化療對提高生存率是否真正有效？這些問題一直是臨床醫(yī)師所擔憂的。近10余年來，由于新的有效的抗癌藥物的不斷問世，以及部分臨床隨機對照研究結果，使人們對晚期肺癌化療的作用被逐步認識。 近年來有多個臨床Meta Analysis （薈萃分析1190例）報告提示：晚期肺癌采用以DDP為主的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比，降低死亡風險27%，提高一年生存率10%，提高中位生存期6周，并且能提高生活質量。新藥泰素及泰素帝對期NSCLC有效率可達12%38%，一年生存率達3353%，較其他單藥化療有療效及生存

11、期長。 晚期NSCLC的化療:目前多采用鉑類加常用新藥健擇（gemcitabine）,泰素(paclitaxel)或泰素帝(docetaxel)或去甲長春花堿(NVB)為主的聯(lián)合化療方案,常用化療方案為二藥聯(lián)合方案有:TC(泰素+卡鉑)、GP（鍵擇+順鉑）、VP（去長春花堿+順鉑）及GP（健擇+泰素）； 二、化療在小細胞肺癌中的作用。 1、SCLC的化療 小細胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的1020%，它的腫瘤倍增時間（TD）最短僅75.9天，惡性程度高、轉移快，生長迅速，預后極差，但對化療和放療最敏感，現(xiàn)被公認是一種全身性疾病，治療以全身治療（聯(lián)合化療）為主。 目前對SCLC有效的化療方案一般

12、有效率在50%以上，需要根據患者心、肝、骨髓等功能狀態(tài)選用合適的化療方案。標準方案包括PE、CE、CAE、和CAV交替，均為46周期。含有鉑類衍生物的化療方案似乎優(yōu)于其他方案。多主張序貫應用互不交叉耐藥的23種方案，以減少耐藥的機會。如CE-CAP交替方案有效率可達80%，病人一般耐受性良好。且應注意應用能通過血腦屏障的藥物，以減少顱內轉移的機會。 近年來由于化療藥物、方案、方法的不斷創(chuàng)新，以化療為主的多學科治療在SCLC中取得了較大的進展，長期生存率較以往有較大的提高，局限期5年生存率達2450%，SCLC已被列為潛在可治愈的惡性腫瘤。 總結SCLC多種治療方法，其中現(xiàn)有資料患者得以長期生存

13、的因素有以下幾方面：SCLC長期生存與放療開始的選擇時間相關，較早開始放療者生存期長。EP方案，尤其是DDP的應用是生存率提高的主要因素。以DDP為主的聯(lián)合化療是提高長期生存率的主要措施?；熜滤幬铮篢axal、Docetaxtel、GEM、CPT-11等藥物將在提高小細胞肺癌長期生存中將占一定地位。 SCLC雖然對化療敏感，但由于癌細胞群中異質性存在及腫瘤細胞本身生物學特性，腫瘤內存在一定數(shù)量的耐藥細胞株，在化療過程中也會出現(xiàn)獲得性耐藥。如采用多個具有不同作用點的化療藥物治療耐藥細胞株，就有可能預防或減少新耐藥細胞株的發(fā)生，因而SCLC要聯(lián)合化療。 SCLC化療藥物選擇的原則：單藥化療藥物的

14、療效應達到30%為宜；考慮聯(lián)合用藥的相互協(xié)同作用，緩解率高；各種藥物的主要毒副作用不重疊；考慮各種藥物的作用機制，符合藥代動力學。 在目前化療藥物有效率不斷提高的情況下，評價短期SCLC的緩解率已非SCLC治療的有效指標，療效的判斷要應著重于長期生存率。目前研究結果提示：SCLC的化療療程應以46個療程為宜。藥名緩解率劑量和用法主要不良反應IFO異環(huán)磷酰胺501.2g/m2d15vgttmesna0.43/d iv d15膀胱出血、骨髓抑制VM-26威猛50100mg/d4 vgtt骨髓抑制、血小板減少VP-16鬼臼乙叉甙506080mg/d5vgtt或po100mg/d14d脫發(fā)、骨髓抑制、

15、血小板減少ADM多柔比星3050mg/m2 d1vgtt心臟毒性、脫發(fā)EPI表阿霉素405080110 mg/m2 d1vgtt心臟毒性VDS長春地辛302.53 mg/m2 d1、8、15vgtt骨髓抑制、神經毒性VCR長春新堿301mg/m2 d1、8 vgtt同上神經毒性VBL長春花堿302530mg/m2 d1、8、15vgtt神經毒性、骨髓抑制NVB異長春花堿30452530mg/m2 d12vgtt同上DDP順鉑1590 100mg/m2 d1/ d13胃腸、腎毒性CBP卡鉑4050300400 mg/d1骨髓抑制、血小板減少表、SCLC常用單劑化療藥物的臨床應用 藥名療效%劑量毒

16、副反應、Taxol泰素2138135250 mg/m2過敏、骨髓、神經Taxotere泰素帝28100 mg/m2 d1、8、14同上Gemcitabine健擇（吉西他濱）3011.2 mg/m2骨髓CPT-111530100125 mg/m2 d1、8、15骨髓、胃腸Topotecan10471.52 mg/m2 d15骨髓 表、SCLC化療新藥單藥療效介紹 對SCLC有效的常用化療方案 （一線方案）方案藥物用法CE（卡鉑+依托泊苷）CBPVP-16500mg100mg每3周重復一次，共23個周期靜脈注射 D1靜脈注射 D1-5PE（順鉑+依托泊苷）PDDVP-1625 mg/m2100 m

17、g /m2每3周重復一次，共23個周期靜脈注射 D1-3靜脈注射 D1-3CAE（環(huán)磷酰胺+多柔比星+依托泊苷）CTXDMVP-161000 mg45 mg50 mg每3周重復一次，共23個周期靜脈注射 D1靜脈注射 D1靜脈注射 D1-5CAV（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿）CTXADMVCR7501500 mg4550 mg2 mg每3周重復一次，共23個周期靜脈注射 D1靜脈注射 D1靜脈注射 D1方案藥物用法CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）CTXADMPDD500 mg40 mg80 mg每34周重復一次，共23個周期靜脈注射 D1、D8靜脈注射 D1靜脈注射 D1-3（配合止吐藥和

18、水化）COME（環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲氨蝶呤+依托泊苷）CTXVCRMTXVP-16500 mg1 mg1020 mg100 mg每3周重復一次，共23個周期靜脈注射D1、D8靜脈注射D1、D8靜脈注射D2、D5|D9、D12靜脈注射D1-5CAO（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿）CTXADMVCR500 mg40 mg mg12每3周重復一次，共23個周期靜脈注射D1、D8靜脈注射D1靜脈注射D1、D8SCLC有效的常用化療方案（二線方案）方案藥物用法VIP（依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑）VP-16IFODDP75mg/m21.2g/ m2配合Mesna和水化20mg/ m2每3周重復一次，共2

19、3個周期靜脈注射D1-4靜脈注射D1-4靜脈注射D1-4IME(異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷)IFOMTXVP-161.2g/ m2配合Mesna和水化10 mg75 mg每3周重復一次，共23個周期靜脈注射D1-4靜脈注射D1-4靜脈注射D1-4SCLC有效的常用化療方案（二線方案） 高劑量化療和外周血干細胞移植支持（PBPCTS）：SCLC屬化療敏感腫瘤之一，故SCLC也是高劑量化療+外周血干細胞移植的適應癥之一。2、SCLC化療的研究前沿： 外周血干細胞移植技術的成功，并在血液病治療中獲得較好的療效，為實體瘤如：乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、睪丸癌，包括SCLC高劑量化療提供了可借鑒的經驗。

20、近年SCLC今年已進行了初步的臨床應用，取得了一些經驗，但高劑量化療聯(lián)合外周血干細胞移植支持應采用多少療程、最佳應用時機等仍有待于進一步的研究。 SCLC對化療療效好，但化療緩解時間短，約有半數(shù)以上的患者經過多次治療后病灶復發(fā)，或出現(xiàn)新的病灶，成為“復治”患者，對這部分病人目前仍無很好的治療方法，治療的再緩解率低，治療應考慮既往化療藥物的使用情況。3、小細胞肺癌的復治治療 美國NCCN指南:如腫瘤在3個月內復發(fā)且體質較好者，可考慮應用紫杉醇、多西紫杉醇、健擇（吉西他濱）及異環(huán)磷酰胺等；如腫瘤復發(fā)超過3個月以上，則可考慮應用拓撲替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健擇、紫杉醇、

21、口服VP-16或諾維本等； 腫瘤復發(fā)超過6個月以上者，仍可維持一線治療方案,如EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16）等。據一項最近的研究：TAX+CBP對復治的SCLC的化療緩解率為74%，中位生存期為31周，一年生存率為9%。 附：抗腫瘤藥物簡介 目前常用的抗腫瘤藥物約60種。根據藥物結構和來源分為：烷化劑、抗代謝藥、抗生素、植物藥、激素和雜類6大類。 根據細胞動力學，分為細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物。前者對細胞周期增殖的細胞或休止期G0細胞均有作用，各種烷化劑，抗腫瘤抗生素以及順鉑等屬此類；后者選擇性作用于細胞周期的某一時相如S期或M期，各種抗代謝藥、植物藥多屬此類。 根據對生物大分子的作用機制，分為：影響核酸合成的藥物，以抗代謝類藥為主。影響DNA大分子的作用的藥物，使DNA復制障礙，如烷化劑、順鉑、絲裂霉素等。影響轉錄過程，阻止RNA合成。如放線菌素D可嵌入DNA，干擾轉錄過程，抑制RNA的合成。干擾蛋白質合成的藥物。如影響微管蛋白形成的長春新堿類和紫杉醇等。改變機體激素平衡而抑制腫瘤，主要作用于激素相關的腫瘤。以下介紹幾種肺癌化療的常用藥和新藥異環(huán)磷酰胺：IFO、烷化劑（又稱烴化劑，又叫細胞毒素，具有活潑的烷化基團，能與核酸和蛋白質的親核基團等進行烷基化作用，烷化后DNA被切斷和缺失，從而使細胞代謝和復制受阻，導致細胞死亡。烷化劑為