晚期前列腺癌的治療原則-課內(nèi)刪減版課件(PPT 54頁)

1、晚期前列腺癌的治療原則 第1頁，共54頁。內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置 高分級 PIN轉(zhuǎn)移性激素抵抗根治性前列腺切除術放射治療觀察等待（內(nèi)分泌治療）放射治療內(nèi)分泌治療觀察等待 內(nèi)分泌治療M1HRT1-2N0M0T3-4NxM0局部晚期局限性可選治療方法時間化療（內(nèi)分泌治療）第2頁，共54頁。TNM分期第3頁，共54頁。TNM分期第4頁，共54頁。前列腺癌低中高危評價標準第5頁，共54頁。隨訪T3a第6頁，共54頁。隨訪T3a第7頁，共54頁。3D-CRT 三維適形放療和調(diào)強放療IMRT成為放療主流局部晚期T3-4N0M0治療原則以輔助性放療和內(nèi)分泌治療為主,轉(zhuǎn)移性癌行姑息性放療,減輕癥狀,

2、改善生活質(zhì)量第8頁，共54頁。前列腺癌根治術后隨訪異常的處理第9頁，共54頁。根治術后的挽救性放療根治術后生化復發(fā)患者如除外遠處轉(zhuǎn)移可給予挽救性放療;條件:預期壽命10年 身體一般情況好 僅生化復發(fā),無臨床復發(fā)或轉(zhuǎn)移 或前列腺窩局部復發(fā)局部復發(fā)的患者應在PSA50%,有效4-6月;停用抗雄藥物:對于聯(lián)合MAB患者,推薦停用,4-6周后,約1/3患者出現(xiàn)”抗雄藥物撤退綜合征”,PSA 下降50%,有效4月;抗雄藥物互換:少數(shù)病人有效腎上腺雄激素抑制劑:酮康唑,皮質(zhì)激素;低劑量雌激素藥物:雌二醇等第13頁，共54頁。MANAGEMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTA

3、TE CANCERRole of secondary hormonal manipulationsBisphosphonatesChemotherapy第14頁，共54頁。HRPC定義 應同時具備以下14血清睪酮達去勢水平（50ng/dl）間隔兩周連續(xù)3次PSA升高抗雄激素撤退治療4周以上二線內(nèi)分泌治療期間PSA進展骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進展中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版前列腺癌診斷治療指南第15頁，共54頁。經(jīng)FDA批準可用于HRPC患者的藥物雌二醇氮芥米托蒽醌多烯紫杉醇第16頁，共54頁。近兩年來，美國FDA 根據(jù)多中心、隨機對照、期臨床研究結(jié)果先后批準了前列腺癌疫苗sipuleuc

4、el-T、地諾單抗（denosumab）、醋酸阿比特龍、卡巴他賽4 種新藥上市 其治療的基本程序是分離患者的CD45+白細胞,于體外暴露于融合蛋白PA2024后,再將其經(jīng)靜脈回輸給患者。臨床接受sipuleucel-T治療者可獲得一定程度的免疫應答,但不少病例仍未能達到預期效果。未來的研究重點可能為sipuleucel-T與免疫調(diào)節(jié)因子相結(jié)合,以提高機體免疫應答。 前列腺癌免疫治療新進展sipuleucel-T第17頁，共54頁。Sipuleucel-T 治療mCRPC Sipuleucel-T ( 商品名Provenge) 是丹德里昂公司（Dendreon Corporation）開發(fā)的前列

5、腺癌患者自體的腫瘤細胞疫苗，將前列腺酸性磷酸酶與粒細胞巨噬細胞集落刺激生物因子(GM-CSF) 的融合重組蛋白致敏樹突狀細胞（DC）而成。2006 年6 月，Small等美國腫瘤臨床雜志報道了Sipuleucel-T 初步結(jié)果顯示兩組患者的總生存（OS）存在差異。 2011 年7 月 新英格蘭雜志:512 例無癥狀的CRPC 患者，按2：1 的比例隨機分到Sipuleucel-T 治療（341 例）或安慰劑對照組（171 例）。患者給予Sipuleucel-T 或安慰劑，每2 周靜脈注射一次 3。 與安慰劑組相比，Sipuleucel-T 組患者的死亡風險下降了22%（HR=0.78，P=0.

6、03）。Sipuleucel-T 治療組與安慰劑組中位生存期分別為25.8 個月與21.7 個月（P=0.017），Sipuleucel-T 組的OS 較安慰劑組顯著延長了4.1 個月（HR=0.775，中位隨訪時間34.1 個月）。36 個月的生存率分別為32.1% 和23.0%。Sipuleucel-T 組的毒副反應更常見，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭疼、流感樣癥狀、肌肉疼痛、高血壓、多汗和腹股溝區(qū)疼痛。絕大多數(shù)的反應為12 級，通常在用藥后1 天內(nèi)發(fā)生，12 天內(nèi)緩解。該研究顯示，Sipuleucel-T可顯著改善無癥狀或輕微癥狀mCRPC 患者的OS。第18頁，共54頁。2010 年4 月美國F

7、DA 批準Sipuleucel-T 治療去勢治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。與以往預防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一種被美國FDA 批準的治療性疫苗，具有重要的臨床意義。D9901、D9902A 和IMPACT 三項期臨床研究結(jié)果也再次證明了Sipuleucel-T 治療無癥狀或輕微癥狀轉(zhuǎn)移性mCRPC，至TDRP 有一定改善?；谏鲜龅难芯窟M展，美國NCCN前列腺癌臨床實踐指南v4. 2011 版中對CRPC 的一線治療方案中增加了Sipuleucel-T 治療方案。對于mCRPC 患者的一線治療方案是首先選用含多西他賽的化療還是選用Sipuleucel-T免疫治療方案，主要

8、取決于患者癥狀的輕重，更精確地說是應該取決于疾病進展的風險和速度。第19頁，共54頁。地諾單抗可顯著延遲去勢抵抗前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移核因子-B受體活化因子/ 配體/ 骨保護素（RANK/RANKL/OPG）系統(tǒng)在破骨細胞的成熟和活化過程中起關鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導致的骨相關事件（SREs）的發(fā)生。破壞RANK/RANKL/OPG 信號傳導系統(tǒng)，就可能阻止破骨細胞導的骨組織破壞;地諾單抗（denosumab）就是針對這一設想研發(fā)的新藥，是采用DNA 重組技術制備的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2單克隆抗體，作用靶點就是核因子-B 受體活化因子配體（RANKL）。2010

9、 年11 月美國FDA 批準了地諾單抗（denosumab）上市。與唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE 風險，顯示出優(yōu)效性的結(jié)果；2011 年7 月，歐洲藥品管理（EMA）也批準了地諾單抗用于治療實體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的成人患者。今年的ASCO 年會將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）。地諾單抗是針對全新作用靶點的首種藥物，相關的臨床研究結(jié)果已顯示出優(yōu)于BMA 的效果，此外，該藥還有可以皮下給藥及無須進行腎臟功能監(jiān)測的優(yōu)點。地諾單抗的價格昂貴，其成本效益比未見得超過雙膦酸鹽類藥物。第20頁，共54頁。CRPC 各國前列腺癌診治指南都推薦內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的首選治療方法，但內(nèi)分泌治

10、療平均2 年左右，激素敏感型前列腺癌將轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔ˋIPC）和激素難治性前列腺癌（HRPC），近些年，國外文獻經(jīng)常將HRPC 稱為去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。去勢治療的失敗既往多認為是由于癌細胞發(fā)生突變，其生長不再依賴雄激素。但基礎研究發(fā)現(xiàn)并不完全如此，前列腺癌細胞仍然部分依賴雄激素。外源性雄激素阻斷后，前列腺癌細胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過表達，使得腫瘤內(nèi)雄激素合成增加，導致腫瘤細胞微環(huán)境中雄激素的實際濃度超過了血液中監(jiān)測到的濃度。第21頁，共54頁。阿比特龍醋酸阿比特龍(AA) 就是針對這一發(fā)現(xiàn)而開發(fā)的新藥，在體內(nèi)AA 可轉(zhuǎn)化為阿比特龍，阿比特龍對細胞色素P450

11、C17(CYP17) 活性具有選擇性抑制，CYP17 是雄激素生物合成關鍵性酶，通過抑制CYP17 活性，而降低血中及腫瘤組織中雄激素水平，從而達到抑制前列腺細胞生長的作用。2010 年英國學者de Bono 就報告了COUAA-301 研究的中期評價結(jié)果，結(jié)果顯示， AA 治療顯著改善OS（14.8 個月vs. 10.9 個月，HR=0.65）、至前列腺特異性抗原（PSA）進展時間（10.2 個月vs. 6.6 個月，HR=0.58）、影像學PFS（5.6 個月 vs. 3.6 個月，HR=0.67）和PSA 緩解率（38.0%vs. 10.1%，P 均 50% PSA responseDu

12、ration (months)Scher et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)51144Joyce et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)3123NAKucuk et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)5220NAKassouf et alNilutamide (200 or 300 mg/d)28297Desai et alNilutamide (150 or 300 mg/d)145011Debruyne et alCyproterone actetate (100

13、 mg bid)16143.6尼魯米特 醋酸環(huán)丙孕酮 第24頁，共54頁。磷酸雌二醇氮芥（estramustine）27年歷史經(jīng)氨基甲酸酯連接的雌二醇+氮芥選擇性與estramustin-binding protein（EMBP）結(jié)合通過抑制微管聚合而影響細胞的有絲分裂與核基質(zhì)結(jié)合，干擾DNA復制體外實驗中誘導前列腺癌細胞凋亡代謝產(chǎn)物起部分內(nèi)分泌功能無烷化劑活性第25頁，共54頁。磷酸雌二醇氮芥的抗腫瘤機理磷酸雌二醇氮芥雌二醇氮芥(E2M)1雌二醇(E2)2雌酮氮芥(E1M)1雌酮(E1)2脫磷酸化作用氧化作用水解作用 水解作用1、抗有絲分裂特性2、雌激素特性10-15%第26頁，共54頁。單

14、純應用雌二醇氮芥對HRPC的反應率一般不超過20 雌二醇氮芥與泰素、足葉乙甙、長春花堿及環(huán)磷酰胺等聯(lián)合應用對HRPC患者的PSA反應率為4050。作用機制相同，副作用不同第27頁，共54頁。磷酸雌二醇氮芥的副作用長期單藥應用11.5-15.9mg/kg/日情況下胃腸道反應(12-15%)液體潴留(19%)心血管(13%)男子女性化乳房(66-70%)可逆性肝臟酶異常(36%)單獨應用時沒有骨髓抑制的報道低劑量、間斷給藥可顯著提高耐受性預防性應用抗凝藥物的作用尚無定論第28頁，共54頁。米托蒽醌（mitoxantrone）蒽環(huán)類衍生物動物試驗表明其心臟毒性較表阿霉素更小常規(guī)劑量的主要毒性為骨髓抑

15、制第29頁，共54頁。米托蒽醌J Clin Oncol 1996;14:1756-64. J Clin Oncol 1999;17:2506-13.第30頁，共54頁。米托蒽醌研究結(jié)果未能證實延長患者的生存期米托蒽醌+強的松：11.3月，強的松：10.8月，無顯著性差異?？娠@著改善HRPC患者的癥狀（改善率為29，維持時間為43周;單獨應用強的松的結(jié)果分別為12，18周）。1996年被美國FDA批準用于HRPC的姑息治療。第31頁，共54頁。多烯紫杉醇（Docetaxel）半合成泰素類藥物，1986年問世作用機制：與微管結(jié)合，使之無法解聚從而使有絲分裂過程停滯，細胞被阻滯在G2/M期,進而導致

16、細胞凋亡抑制BCL-2的表達，誘導細胞凋亡 誘導P53對抗多耐藥性抗血管生成第32頁，共54頁。作用機制Copyright 2005 American Cancer SocietyFrom Pienta, K. J. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:300-318.第33頁，共54頁。多烯紫杉醇2004年10月發(fā)表的2篇多中心III臨床研究結(jié)果首次報告化療可以延長激素難治性前列腺癌患者的生存期FDA和歐盟先后批準其用于激素難治性前列腺癌的治療目前的研究重點轉(zhuǎn)向前列腺癌根治術后的輔助性治療效果第34頁，共54頁。HRPC的治療對于激素難治性前列腺癌（HRPC）目前

17、有以下化療方案可供選擇：以docetaxel（多烯紫杉醇）為基礎的化療方案 以mitoxantrone（米托蒽醌）為基礎的化療方案 其他可選擇的化療方案有：estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長春花堿）estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16）第35頁，共54頁。Disease BurdenMedian SurvivalChemotherapyIndicatedRising PSA only4 years ?NoAsymptomatic metastases(limited)18 to 24 monthsIndividualizeAsympt

18、omatic metastases(extensive)18 monthsYesSymptomatic metastases9 to 16 monthsYesBeer T, modifiedWhen Should Chemotherapy be Started?第36頁，共54頁。激素非依賴前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移治療 雙膦酸鹽 放射治療 鎮(zhèn)痛藥物治療 第37頁，共54頁。雙磷酸鹽的類型雙磷酸鹽化學結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的焦磷酸鹽相似,可取代骨基質(zhì)的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結(jié)合,阻止骨生長和分解,從而影響癌癥患者的骨代謝。根據(jù)側(cè)鏈的不同,雙磷酸鹽可分為三代。 第一代為不含氮的雙磷酸鹽,如依替磷酸、氯屈磷酸。 第

19、二代為含氨基的雙磷酸鹽,如帕米磷酸、阿倫磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用明顯優(yōu)于第一代產(chǎn)品。 第三代為異環(huán)型含氮雙磷酸鹽,如唑來磷酸、伊班磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用更強,臨床應用也更方便 。第38頁，共54頁。雙膦酸鹽藥物（BPs）相對作用強度年、代代表產(chǎn)品伊替膦酸鈉1第一代氯屈膦酸鈉10第一代帕米膦酸鈉100第二代博寧、固令利塞磷酸鈉1000第二代阿侖膦酸鈉10000第二代伊班膦酸鈉50000第三代艾本、佳諾順、邦羅力佐來磷酸鈉100000（有的人稱為第四代）唑萊磷酸、卓萊、擇泰藥物類型第39頁，共54頁。雙磷酸鹽的作用機制雙磷酸鹽有很強的骨親和性,能迅速大量吸附在骨質(zhì)破壞部位的骨小梁表面,通過與骨骼的結(jié)

20、合阻滯礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收,阻擋破骨細胞對骨的破壞溶解;被有活性的破骨細胞攝取后,可抑制破骨細胞活性,并誘導破骨細胞凋亡。此外,雙磷酸鹽還能抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質(zhì),抑制新生血管形成。近年來,體外研究發(fā)現(xiàn)唑來磷酸還有直接抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡的作用。第40頁，共54頁。在前列腺癌治療中的作用前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移等具有顯著療效:每三周予唑來磷酸4 mg組骨相關事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組(38% vs. 49%) 與安慰劑組相比,唑來磷酸4 mg組患者疼痛減輕,但中位生存期和生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學意義。第41頁，共54頁。前列腺癌內(nèi)分泌治療相關性骨質(zhì)疏松長期剝奪雄激素治療,

21、患者的骨密度明顯降低,增加了骨折風險;雙磷酸鹽不僅能預防骨丟失,還能增加骨密度第42頁，共54頁。與化療及放療的聯(lián)合作用體外研究顯示,雙磷酸鹽聯(lián)合應用化療藥物具有一定的協(xié)同抗腫瘤作用Efstathiou等觀察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑來磷酸的協(xié)同作用。共入組49例轉(zhuǎn)移性激素非依賴性前列腺癌患者, 22例患者PSA有反應,平均進展時間414個月,總生存期為1313個月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善達1度或以上第43頁，共54頁。不良反應-腎功能損傷雙磷酸鹽類藥物都存在一定的腎毒性,可導致血肌酐水平升高。靜脈給藥時較易引起腎毒性,尤其是快速靜脈給藥時。10% 15%的患者在應用唑來

22、磷酸( 4 mg, 15min)的過程中出現(xiàn)腎功能損傷 多數(shù)都是暫時性 ,且程度較輕,停藥后多可恢復至正常,僅少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎衰竭;臨床靜脈使用雙磷酸鹽時,應緩慢滴注(4 mg溶于100 ml生理鹽水中,長于15 min)以減少腎毒性。還可采取其他措施以減少腎功能損傷的發(fā)生,如用藥前水化(飲水2杯) 、避免同時使用腎毒性藥物 第44頁，共54頁。骨壞死骨壞死則是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個與雙磷酸鹽應用相關的長期并發(fā)癥;最常見于頜面骨,發(fā)生率約為7%;目前尚無有效的方法治療雙磷酸鹽相關性骨壞死臨床醫(yī)師和患者應提高對本病的認識,對應用雙磷酸鹽治療的患者進行有創(chuàng)口腔檢查(尤其是拔牙)時應慎重

23、?；颊咂綍r應加強口腔衛(wèi)生護理,盡量避免發(fā)生口腔疾病。第45頁，共54頁。低鈣血癥治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥是雙磷酸鹽的一個重要臨床適應證,但其同時可能會導致低鈣血癥的發(fā)生。一項唑來磷酸的期臨床研究中,唑來磷酸組中39%的患者發(fā)生低鈣血癥,而對照組中發(fā)生率僅為7%。接受雙磷酸鹽治療的前列腺癌患者都應當監(jiān)測血鈣水平,必要時給予補充鈣及維生素D。第46頁，共54頁。外放射治療對內(nèi)分泌治療失效且骨轉(zhuǎn)移灶僅局限于一處或幾處的前列腺癌患者,局部外放射治療(EBRT)是緩解骨骼轉(zhuǎn)移灶所引起疼痛的首選治療手段。有54%患者疼痛完全緩解,如結(jié)合部分緩解率,可高達90%。半身放射( half2body irradiation, HB I)主要用于止痛劑及其他治療方法(化療、內(nèi)分泌治療、局部治療)無效的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者疼痛劇烈時。HB I姑息作用的有效率為52% 78% 第47頁，共54頁。局限性雖然外放射治療對局部骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛癥狀具顯著療效,但對骨髓有抑制作用及對鄰近正常組織存在副作用對多處骨骼轉(zhuǎn)移或已接受外放射治療的同一骨轉(zhuǎn)移灶復發(fā)的前列腺癌患者一般不建議使用,而應考慮放射性同位素治療第48頁，共54頁。放射性同位素治療以骨轉(zhuǎn)移灶為標靶的放射性同位素已被用于多種病理類型的惡性腫瘤的治療同位素注入體內(nèi)后,容易