兒童抗癲癇中藥制劑中非法添加化學(xué)藥物相關(guān)問題的分析與對(duì)策

1、兒童抗癲癇中藥制劑中非法添加化學(xué)藥物相關(guān)問題的分析與對(duì)策【關(guān)鍵詞】 兒童 抗癲癇中藥制劑 非法添加 化學(xué)藥物中醫(yī)中藥用于兒科癲癇病的治療，在我國(guó)有著悠久的歷史和一定的療效。但是，近年來我們發(fā)現(xiàn)越來越多的不法商販為了在醫(yī)藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中牟利，打著“純中藥抗癲癇”的旗號(hào)，在未經(jīng)過任何藥理毒理實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，擅自在中藥制劑中非法添加抗癲癇化學(xué)藥物。這一現(xiàn)象嚴(yán)重影響到癲癇患兒的用藥安全和治療效果，應(yīng)當(dāng)引起全社會(huì)的重視和思考。下面，筆者就這一問題的現(xiàn)狀、成因、危害等分析討論如下，并提出相應(yīng)的對(duì)策。 1 文獻(xiàn)回顧 近年來，關(guān)于抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥成份的事件時(shí)有報(bào)道。王麗等1在19972001三年間通過

2、TDM陸續(xù)檢測(cè)出患兒服用的“純中藥抗癲癇藥”中含抗癲癇西藥成份達(dá)45例，有的已達(dá)到中毒血藥濃度；闞周密等2采用熒光偏振免疫法測(cè)定40例僅服抗癲癇中藥患者血中丙戊酸（VPA）、卡馬西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）存在的種類及濃度時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有患者的血中均測(cè)出14種化學(xué)藥品；鄒明等3對(duì)30例患者服用23種抗癲癇中成藥后進(jìn)行抗癲癇西藥的血藥濃度測(cè)定，共檢出含西藥成分的有20種（占86.9%）。類似的報(bào)道還有很多，足以看出問題存 作者簡(jiǎn)介：汪 洋（1982.11），男，藥師，大學(xué)本科，主要從事臨床藥學(xué)工作，Email:cattop3211。在的普遍性和嚴(yán)重性。通?？拱d癇中藥制劑中非法

3、添加的西藥成分包括苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）、卡馬西平（CBZ）和丙戊酸（VPA）。其中，又由于苯巴比妥價(jià)廉易得、廣譜高效等特點(diǎn)，被利用摻假的情況最為常見。這些抗癲癇西藥的治療窗都比較窄，一旦藥物過量就容易產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，通常需要在TDM下使用。雖然目前關(guān)于抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥成分所引起的藥害事件的報(bào)道還相對(duì)較少，但是其危害性非常大，應(yīng)該引起我們足夠的重視和高度的警覺。 2 成因分析 2.1 商業(yè)利益的驅(qū)使 某些不法商販或個(gè)體診所，為了使自己的中藥產(chǎn)品迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，獲取巨額的經(jīng)濟(jì)利益，不惜以身試法，通過非法添加西藥來取得暫時(shí)的顯著療效。 2.2 患者用藥觀念的影響 傳統(tǒng)觀

4、念往往認(rèn)為“中藥治本，西藥治標(biāo)”、“中藥沒有副作用，西藥副作用大”。同時(shí)，癲癇又是一種需要長(zhǎng)期用藥來控制癥狀的慢性疾病。患者在選擇治療藥物時(shí)自然希望療效最大化，副作用最小化。尤其是對(duì)于兒童癲癇患者，其家長(zhǎng)往往擔(dān)心長(zhǎng)期使用西藥會(huì)對(duì)患兒的身體、智力發(fā)育產(chǎn)生影響，相對(duì)而言，更傾向于選擇所謂的“偏方秘方”、“純中藥制劑”。有調(diào)查分析顯示，患者選擇抗癲癇中成藥的原因依次為：覺得中成藥不良反應(yīng)少、西藥控制不佳、聽信媒體廣告宣傳、聽人介紹3。某些不法商販正是利用人們的這一觀念，大肆宣傳其產(chǎn)品的無毒無害、功效顯著，實(shí)質(zhì)是在中藥制劑中暗自添加西藥成分，蒙騙患者。 2.3 監(jiān)管難度較大 該類非法添加西藥的中藥制劑

5、多為個(gè)體診所的自制產(chǎn)品，生產(chǎn)數(shù)量較小，市場(chǎng)流通較少，不易被藥監(jiān)部門發(fā)現(xiàn)。甚至有的將西藥成分添加到膠囊殼或是隨贈(zèng)食品中，以此來逃避藥檢部門的檢驗(yàn)4。同時(shí)，我國(guó)現(xiàn)行的藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（中國(guó)藥典、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)等），并沒有關(guān)于判定中藥中是否添加化學(xué)成分的內(nèi)容要求，藥檢人員只能憑經(jīng)驗(yàn)判斷，難免疏漏5。在檢驗(yàn)過程中，也往往由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，相互干擾較大，不能很好地判定是否存在添加西藥的情況。 3 危害性 3.1 違背了癲癇的藥物治療基本原則6，對(duì)患者抗癲癇治療不利 違反按照癲癇的發(fā)作類型來選用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs, AEDs）的原則。各種抗癲癇西藥所適用的癲癇

6、類型不完全一樣，如苯妥英鈉對(duì)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作療效好，為首選藥，但是對(duì)失神發(fā)作無效；苯巴比妥也作為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作首選藥之一，對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作也有效；卡馬西平主要作為復(fù)雜部分性發(fā)作的首選藥；丙戊酸對(duì)失神性發(fā)作療效最好7?？拱d癇中藥制劑中添加化學(xué)藥品只是以暫時(shí)地控制患者發(fā)作為目的，根本談不上按照患者的發(fā)作類型來科學(xué)選藥。患者使用這樣的藥物治療，即使能短期內(nèi)控制發(fā)作，但對(duì)于長(zhǎng)期治療和預(yù)后也會(huì)不利。 不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期規(guī)則地用藥。維持有效血藥濃度是保證抗癲癇療效的基本條件8。該類非法添加西藥的中藥制劑，給藥方法簡(jiǎn)單粗糙，給藥劑量極不準(zhǔn)確，尤其是對(duì)于兒童患者，根本沒按照公斤體重、體表面積等科學(xué)計(jì)算給藥量。同時(shí)，該

7、類藥物多為自制產(chǎn)品，其裝量差異以及西藥成分的含量均勻度得不到有效保障。另外，如果一種中藥制劑中添加了多種西藥成分，西藥成分之間可發(fā)生相互干擾，影響機(jī)體代謝。因此，患者在使用這類非法中藥制劑過后，往往血藥濃度波動(dòng)較大，對(duì)癲癇控制不利，也容易出現(xiàn)藥物中毒現(xiàn)象。 違背了單藥治療、合理多藥治療的原則。單藥治療是目前公認(rèn)的治療原則，只要選藥合理、用量得當(dāng)、規(guī)律用藥，單藥可使60%75%的癲癇獲得滿意控制8。只有在單藥治療證明無效時(shí)才可以考慮多藥治療，以不超過23種為宜。該類非法中藥制劑中往往添加有多種西藥成分。闞周密等2發(fā)現(xiàn)40例僅服用抗癲癇中藥的患者中，90%的患者血中測(cè)出24種化學(xué)藥品。這種盲目地、

8、毫無指征性地聯(lián)合使用多種抗癲癇西藥，容易產(chǎn)生藥物間相互作用，影響血藥濃度，不僅對(duì)患者的治療效果不利，更可能引起嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。例如苯妥英鈉與丙戊酸鈉合用時(shí)，有血漿蛋白結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)作用，需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度；苯妥英鈉與卡馬西平合用，可通過誘導(dǎo)肝藥酶而降低卡馬西平的血濃度；丙戊酸鈉與苯巴比妥合用可使后者的代謝減慢，血濃度升高；丙戊酸鈉與卡馬西平合用，由于后者對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)而使二者的血濃度都降低6等。對(duì)于三種或四種抗癲癇化學(xué)藥物間的相互作用更加錯(cuò)綜復(fù)雜，血藥濃度的變化更不易判斷。另外，化學(xué)藥物與中藥成分間的相互作用，我們目前了解得還不多，也可能產(chǎn)生新的藥物不良反應(yīng)。因此，抗癲癇中藥制劑中非法添

9、加西藥的做法，既違背了癲癇藥物治療的原則，也為人們的用藥安全埋下了隱患。 不能合理掌握AEDs的停用時(shí)間。治療原則要求AEDs的停用過程要緩慢，一般需要0.51年?；颊呷绻诓恢榈那闆r下，長(zhǎng)期服用該類含抗癲癇西藥的中藥制劑可產(chǎn)生耐藥性，并且容易形成依賴性，如果突然停藥，可出現(xiàn)撤藥綜合征，甚至促發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。 3.2 對(duì)患者用藥安全性的影響 對(duì)于過敏體質(zhì)的患者，服用該類含抗癲癇西藥的中藥制劑后有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)。患者對(duì)苯巴比妥過敏可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹以及哮喘等，甚至可發(fā)生剝脫性皮炎6；卡馬西平的過敏反應(yīng)雖不常見，但可發(fā)生嚴(yán)重的反應(yīng)，如周身性紅色斑疹等；苯妥英鈉過敏綜合征表現(xiàn)為從

10、皮疹伴發(fā)熱到暴發(fā)性致死性剝脫性皮炎、血管炎、彌漫性血管內(nèi)凝血9?；颊叻眠@類非法中藥后，一旦出現(xiàn)上述過敏反應(yīng)的癥狀，又由于對(duì)過敏源藥物未知，對(duì)醫(yī)生的及時(shí)診斷和搶救都極為不利。 使用該類“中藥”的患者在轉(zhuǎn)院治療后，接診醫(yī)生往往由于不知情，可能出現(xiàn)重復(fù)用藥的情況而產(chǎn)生急性中毒事件。苯妥英鈉血藥濃度超過20 g/mL時(shí)可出現(xiàn)眼球震顫，超過30 g/mL時(shí)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，超過40 g/mL便會(huì)出現(xiàn)嗜睡、昏迷等嚴(yán)重的不良反應(yīng)；苯巴比妥血藥濃度超過40 g/mL即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，急性過量時(shí)可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)的抑制6；卡馬西平過量可誘發(fā)震顫、激動(dòng)及反射改變，隨后意識(shí)障礙、高血壓及昏迷9；丙戊酸鈉血藥濃

11、度超過120 g/mL也可致明顯的不良反應(yīng)10。陳賽貞等11就報(bào)道了3例患者服用抗癲癇西藥合并“中成藥”中毒的案例。 可干擾其他疾病的診斷和治療：服用該類非法中藥的癲癇患者，如果再接受其他疾病的臨床檢驗(yàn)，可能由于血中的抗癲癇西藥的干擾作用而使檢驗(yàn)結(jié)果呈假陽(yáng)性或假陰性，如苯妥英鈉可使血中游離的甲狀腺素濃度減低，使甲狀腺功能試驗(yàn)不準(zhǔn)確；卡馬西平可使血尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等測(cè)試值升高等6。又由于對(duì)西藥成分的未知，這種干擾是很有隱蔽性的，醫(yī)生往往不能判斷，容易導(dǎo)致誤診的發(fā)生。另外，苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉等作為強(qiáng)的藥酶誘導(dǎo)劑12也可影響其他治療藥物的代謝，對(duì)其他疾病的治療不利。 成本效果比值較

12、高，影響患者的治療信心。市場(chǎng)上該類非法添加西藥的中藥制劑的平均費(fèi)用遠(yuǎn)較國(guó)產(chǎn)一線抗癲癇藥物貴，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，由于其治療的不科學(xué)性，其總體控制率遠(yuǎn)低于癲癇期望的70%控制率3?；颊呤褂迷擃惙欠ㄖ兴幒螅羌膊〖炔荒艿玫介L(zhǎng)期有效的控制，又背上了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響到患者的抗癲癇治療信心。 損害了中藥的聲譽(yù)。中藥治療癲癇本身有著悠久的歷史和明確的科學(xué)依據(jù)，其免疫調(diào)節(jié)、清除自由基、調(diào)節(jié)腦啡肽、改善腦部血液循環(huán)及神經(jīng)遞質(zhì)等多種作用對(duì)癲癇都有一定療效13。但是，抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥成分的做法，嚴(yán)重?fù)p害了中藥的聲譽(yù)，對(duì)于那些我國(guó)長(zhǎng)期傳承下來的原本對(duì)癲癇有效的中藥方劑的發(fā)展也產(chǎn)生了更

13、多的無形障礙。 4 對(duì)策 藥監(jiān)及司法部門根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法第48條、中華人民共和國(guó)藥品管理法第74條以及中華人民共和國(guó)刑法第141條關(guān)于制售假劣藥品的有關(guān)規(guī)定及處罰措施，應(yīng)加大對(duì)市場(chǎng)的監(jiān)管和對(duì)該類不法行為的查處力度。 加強(qiáng)對(duì)中藥制劑中非法添加化學(xué)藥物的鑒別檢驗(yàn)。目前文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)鑒別檢測(cè)方法較多，通常是多種鑒別方法的聯(lián)合使用，多種證據(jù)來聯(lián)合判定抗癲癇中藥中是否添加有化學(xué)藥物。例如：潘霞云等14利用HPLC（二級(jí)管陣列檢測(cè)器）對(duì)“抗癲癇純中藥制劑”中的苯巴比妥進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定；薛恒躍等15利用專屬性化學(xué)鑒別實(shí)驗(yàn)、薄層色譜和HPLCMS聯(lián)合鑒別中藥制劑中添加的苯巴比妥；另外有通過TDM

14、監(jiān)測(cè)來側(cè)面證明中藥中添加化學(xué)藥品的報(bào)道1-3。這些檢驗(yàn)方法通常耗時(shí)較長(zhǎng)，成本較高，對(duì)于缺乏高端儀器設(shè)備的基層而言，不易接受，還需要進(jìn)一步探索更為簡(jiǎn)潔實(shí)用的檢測(cè)方法來為基層服務(wù)。對(duì)有條件的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，鼓勵(lì)使用更加先進(jìn)的檢測(cè)手段，主動(dòng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)高度懷疑非法添加有化學(xué)藥物的抗癲癇中藥采取重點(diǎn)檢測(cè)，加大對(duì)這種不法行為的查處力度。 加強(qiáng)對(duì)癲癇患兒及其家屬的用藥教育，使他們逐漸改變用藥觀念，認(rèn)識(shí)到中藥也是有毒副作用的，不要盲目從醫(yī)。無論是選擇中藥還是西藥抗癲癇，都應(yīng)該到正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受科學(xué)的治療。在面對(duì)不法商家的夸大宣傳的時(shí)候，能提高警惕，增加防范意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)這類不法行為的辯別能力。同時(shí)，在癲癇治療

15、期間，醫(yī)生也應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患者的用藥情況，對(duì)懷疑使用了該類非法中藥的患者要進(jìn)行TDM監(jiān)測(cè)，避免重復(fù)用藥的發(fā)生。 鼓勵(lì)抗癲癇中藥制劑的研究，提高中藥療效，使我們的國(guó)寶中藥能夠得到更好的傳承與發(fā)揚(yáng)?？傊?，抗癲癇中藥制劑中非法添加化學(xué)藥物嚴(yán)重威脅到患兒的用藥安全，需要醫(yī)生、藥檢、患者家屬等各方面的共同努力，多管齊下，才能從根本上杜絕這一不法現(xiàn)象的發(fā)生?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 王 麗, 徐中西. 口服“純中藥”患兒的抗癇西藥血濃度監(jiān)測(cè)J. 兒科藥學(xué)雜志, 2005, 11(3): 12.2 闞周密, 曹云鵬, 董亞珞.中藥中抗癲癇化學(xué)藥品的血藥濃度檢測(cè)分析J. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2005, 25(9): 8

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