血液透析患者皮膚病變與處理策略課件

1、血液透析患者的皮膚病變及處理策略劉峻長沙市中心醫(yī)院血液凈化中心2018年5月30日 湖南長沙 1.2.3.4.主要內(nèi)容皮膚的結(jié)構(gòu)與功能尿毒癥患者常見的皮膚病變尿毒癥瘙癢癥鈣化防御 背 景 維持性血液透析患者大多存在不同程度的皮膚問題，發(fā)生率接近100%，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮膚壞死和感染、皮膚硬化及色素沉著?？梢杂绊懟颊叩纳钯|(zhì)量，導(dǎo)致患者焦慮、抑郁和睡眠障礙，是患者主觀舒適度降低的重要原因。不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且會(huì)直接導(dǎo)致死亡率增加。皮膚的結(jié)構(gòu)與功能 皮膚是人體最大的器官 總重量約占體重的16%，面積在成人約1.52平方米。由表皮、真皮及皮下組織、皮膚附屬器 、神經(jīng)、血管、淋巴管等構(gòu)

2、成。 皮膚的生理功能提供人體與外界環(huán)境的保護(hù)屏障；感覺功能：痛、溫、觸、壓覺 感受外界環(huán)境的刺激，做出逃避等防御反應(yīng)調(diào)節(jié)體溫功能： 通過毛細(xì)血管血管擴(kuò)張，增加散熱 通過汗腺分泌汗液，蒸發(fā)散熱代謝功能：膽固醇在皮膚代謝產(chǎn)生維生素D免疫功能：皮膚中含有豐富的淋巴細(xì)胞，朗漢氏細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞等。尿毒癥患者常見的皮膚病變尿毒癥瘙癢癥uremic pruritus流行病學(xué) 歐美日等發(fā)達(dá)國家36%-50%透析患者存在中到重度皮膚瘙癢 Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international resu

3、lts from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505 瘙癢的發(fā)病機(jī)制引起皮膚瘙癢的化學(xué)介質(zhì)： 組胺、 5-羥色胺、緩激肽、P物質(zhì)、前列腺素E1、白三烯、阿片樣肽等癢的受體：為位于表皮與真皮交界處的游離無髓神經(jīng)纖維，呈網(wǎng)絡(luò)狀分布?？赡芘c疼痛通過共同的C類感覺神經(jīng)纖維傳導(dǎo)；脊髓后角細(xì)胞的感覺神經(jīng)元 ，對側(cè)脊髓丘腦束，對側(cè)丘腦，大腦皮層產(chǎn)生癢覺；尿毒癥瘙癢的發(fā)病機(jī)制內(nèi)環(huán)境紊亂氮質(zhì)代謝產(chǎn)物：對皮膚的刺激、使皮脂腺及汗腺萎縮，皮膚角化層水

4、份減少，使皮膚出現(xiàn)不同程度的干燥、脫屑而引起瘙癢。血漿組胺水平增高；電解質(zhì)紊亂：活檢發(fā)現(xiàn)尿毒癥瘙癢患者皮膚鈣、磷、鎂含量增高，而紫外線照射后，不僅可以緩解瘙癢，且皮膚磷含量明顯下降。繼發(fā)性甲狀旁亢：可致高鈣血癥、刺激皮膚肥大細(xì)胞釋放組胺。2微球蛋白潴留，可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。 尿毒癥瘙癢的發(fā)病機(jī)制 免疫炎癥假說 尿毒癥瘙癢患者血清中的C反應(yīng)蛋白、IL-6、輔助T淋巴細(xì)胞等炎癥指標(biāo)較無瘙癢者增加，提示存在炎癥狀態(tài)。有研究應(yīng)用沙利度胺和他克莫司等免疫抑制劑治療，可以明顯減輕患者的瘙癢癥狀。血中阿片樣物質(zhì)增加 阿片樣物質(zhì)是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，與皮膚瘙癢的感覺傳導(dǎo)密切相關(guān)。周圍神經(jīng)病變 合并皮膚

5、瘙癢的尿毒癥患者，約63.8%存在周圍神經(jīng)病變，如深、淺感覺障礙、不寧腿綜合征、肌力減退等癥狀。尿毒癥瘙癢的發(fā)病機(jī)制血液透析過敏因素：肝素、軟化管路的增塑劑、消毒劑如環(huán)氧乙烷、膠布、絡(luò)合碘等可刺激透析患者皮膚肥大細(xì)胞增殖，釋放組胺，誘發(fā)皮膚瘙癢。透析膜可以活化補(bǔ)體，使補(bǔ)體激活產(chǎn)物C3a、C4a、C5a增多,激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺透析用水不純，導(dǎo)致尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)透析液中的鈣、鎂離子 尿毒癥瘙癢的臨床后果影響睡眠，導(dǎo)致患者焦慮、抑郁 Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results

6、from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505 尿毒癥瘙癢的臨床后果 是死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 2

7、1: 34953505 尿毒癥瘙癢的臨床后果反復(fù)搔抓導(dǎo)致皮膚病變：結(jié)節(jié)性癢疹，苔蘚樣病變、繼發(fā)感染 尿毒癥瘙癢的臨床評分視覺模擬評分（VAS）方法是使用長約 10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，分別代表無瘙癢和難以忍受的瘙癢，將有刻度的一面背向患者，患者根據(jù)自身瘙癢的程度，滑動(dòng)標(biāo)尺，醫(yī)生根據(jù)標(biāo)尺所在位置予以評分。尿毒癥瘙癢的臨床處理原因分析透析是否充分，尿素清除指標(biāo)spKTV 1.2有無高鈣、高磷血癥有無高PTH血癥是否存在過敏因素， 血清IGE水平是否存在其他瘙癢性皮膚疾病 尿毒癥瘙癢的臨床處理基礎(chǔ)治療充分血液透析， 使 spKTV 達(dá)1.2-1.4采

8、用生物相容性好的透析膜高通量血液透析、血液濾過、血液灌流 降低透析液鈣、鎂離子濃度低溫透析等控制鈣磷水平、治療繼發(fā)性甲旁亢尿毒癥瘙癢的臨床處理局部治療： 忌用堿性肥皂，可采用嬰兒沐浴露，避免皮膚刺激 皮膚潤滑劑（不含香水及其他 添加劑）可以提高角質(zhì)層的水合作用月見草油 （富含 - 亞麻酸等必需脂肪酸）、魚油、橄欖油、紅 花油外用0.025%辣椒素軟膏。辣椒辣素通過消耗C型感覺神經(jīng)末梢的P物質(zhì)蓄積來緩解瘙癢。 0.03%他克莫司軟膏：抑制IL-2的產(chǎn)生，治療難治性皮膚瘙癢。物理治療 中波紫外線療法，波長280-315nm，每周全身照射3次。 桑拿浴：通過刺激汗腺分泌汗液對抑制瘙癢有一定作用。 針

9、灸治療 睡前溫水洗浴 中藥洗浴 如艾葉水藥物治療加巴噴?。菏且环N用于抗驚厥的-氨基丁酸類似物。每次透析后給予100-300mg，能顯著減輕瘙癢程度，但應(yīng)注意其神經(jīng)毒性，如眩暈、嗜睡、昏睡，應(yīng)從100mg低劑量開始使用。是目前唯一有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的治療尿毒癥瘙癢癥的藥物。 普瑞巴林：是加巴噴丁同類藥物，適用于不能耐受加巴噴丁的患者。75mg 每周3次，透析后給藥。 阿片受體拮抗藥：納曲酮等，有一定療效?？菇M胺藥：如撲爾敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，療效并不理想。 藥物治療 5-HT3受體拮抗劑：研究表明托烷司瓊、昂丹司瓊療效并不滿意，但格拉司瓊可以減輕尿毒癥瘙癢癥狀。 白三烯受體拮抗

10、劑：孟魯司特 鎮(zhèn)靜催眠藥（如氯硝西泮、阿普唑侖） 口服活性炭 沙利度胺小 結(jié)尿毒癥瘙癢癥，在維持性血液透析患者中發(fā)病率高，影響患者的主觀舒適度、導(dǎo)致患者焦慮、抑郁等情緒障礙，是透析患者死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 臨床處理包括基礎(chǔ)治療、局部治療、藥物治療等綜合治療措施。 加巴噴丁是目前治療尿毒癥瘙癢癥明確有效的藥物之一。鈣化防御calciphylaxis概述鈣化防御(calciphylaxis又稱鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病(calcific uremic arteriolopathy, CUA)：以皮下脂肪層和真皮層小血管鈣化阻塞為特征的一種少見、但致死性的血管鈣化性疾?。豢梢詫?dǎo)致劇烈疼痛及缺血性皮膚

11、壞死。預(yù)后不佳：確診后生存時(shí)間基本小于1年。 尿毒癥患者存在很高比例的骨外鈣化，如心臟、血管鈣化，但鈣化防御不是普通的血管鈣化。Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.N Engl J Med.2018 May 3;378(18):1704-1714鈣化防御(calciphylaxis）歷史1961年，Selye首次提出鈣化防御的概念Cutaneous calcification 進(jìn)展性皮膚鈣化 鈣化防御calciphylaxisPhylactic reaction 逐漸適應(yīng)的防御反應(yīng)鈣化防御(calciphylaxis）歷史1968年，anderson等

12、首次報(bào)道1例尿毒癥患者發(fā)生鈣化防御。1998年，Coates等發(fā)現(xiàn)本綜合征與患者血管壁的鈣沉積有關(guān)，且多見于尿毒癥，因此命名為鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病calcific uremic arteriolopathy, CUA 。 但是鈣化防御的發(fā)病不僅見于尿毒癥患者，也可出現(xiàn)在急性腎損傷、慢性腎臟病早期、腎移植患者或某些腎功能正常的患者，因此目前認(rèn)為鈣化防御的命名比鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病更為合適。尿毒癥患者鈣化防御的年發(fā)病率： 德國：4/10000 日本：1/10000 美國：35/10000好發(fā)于50-70歲患者，女男，60-70%為女性患者。 近年來發(fā)病率有所增加，可能原因?yàn)椴灰?guī)范應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑或

13、活性維生素D，也可是醫(yī)務(wù)人員對該疾病的認(rèn)知度提高。Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.N Engl J Med.2018 May 3;378(18):1704-1714鈣化防御的危險(xiǎn)因素終末期腎病女性肥胖糖尿病高鈣血癥高磷血癥 高PTH血癥 無動(dòng)力性骨病 堿性磷酸酶升高 維生素k缺乏 肝膽疾病 血栓形成傾向自身免疫疾病低蛋白血癥 轉(zhuǎn)移癌 基因多態(tài)性 鋁暴露 皮膚創(chuàng)傷 反復(fù)低血壓 體重快速減輕 暴露于紫外線 POEMS綜合征藥物（華法林、鈣劑、維生素D、鐵等）鈣化防御發(fā)病機(jī)理可能機(jī)理：危險(xiǎn)因素的存在：高血鈣、高血磷和鈣磷乘積升高 高pth血癥等鈣化促發(fā)因

14、素與于鈣化抑制因素失衡 促發(fā)因素：骨形成蛋白2（BMP2）、骨形成蛋白4（BMP4）、血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A) 抑制因素：依賴維生素K羧化的基質(zhì)GLA蛋白（MGP） 胎球蛋白A 焦磷酸鹽 骨形成蛋白7 （BMP7） 創(chuàng)傷、針刺、低血壓等觸發(fā)因素鈣化防御發(fā)病機(jī)理臨 床 表 現(xiàn) 疼痛性缺血性皮膚病變早期：皮膚硬結(jié)、紫癜或網(wǎng)狀青斑伴劇烈疼痛或觸覺過敏臨 床 表 現(xiàn) 疼痛性缺血性皮膚病變 晚期：伴焦痂形成的潰瘍，組織壞死、指端壞疽，繼發(fā)敗血癥臨 床 表 現(xiàn) 內(nèi)臟缺血性病變 腸道：腹痛、腸壞死 胰腺：胰腺炎 心肌：心肌損傷 骨骼?。杭∪馓弁?臨 床 表 現(xiàn) 影像學(xué)檢查 骨外小血管鈣化臨 床 表

15、 現(xiàn) 組織病理 皮下脂肪組織及真皮層小血管鈣化、血管內(nèi)膜纖維增生、微血管血栓形成、脂肪組織壞死、間隔性脂膜炎臨床分類中央型：好發(fā)于富含脂肪組織的區(qū)域，如乳房、腹部、大腿、等。臨 床 分類外周型：累計(jì)肢體末端、陰莖診 斷 典型的皮膚損害是診斷鈣化防御的主要線索典型的皮膚損害，存在高危因素、高PTH血癥、高血鈣、高血磷、高鈣磷乘積4.52(mmol/L)2,或55(mg/L)2，影像學(xué)提示血管鈣化即可作出臨床診斷。 不典型病例，需行皮膚細(xì)針穿刺活檢。需排除其他引起鈣化防御樣皮損的疾病鈣化防御的治療 疼痛管理：通?；颊咛弁磩×?，鴉片類止痛藥可能效果不佳，需同時(shí)應(yīng)用加巴噴丁、氯胺酮、脊髓麻醉。加強(qiáng)心理

16、護(hù)理，防自殺行為創(chuàng)面處理:清除滲出及壞死組織，預(yù)防感染高壓氧治療處理蛋白能量消耗（PEW），糾正低蛋白血癥鈣化防御的治療 清除危險(xiǎn)因素： 糾正鈣磷代謝紊亂:血清磷1.78mmol/L,血鈣2.37mmol/L,鈣磷乘積4.52(mmol/L)2。 停用活性維生素D，鈣劑，含鈣磷結(jié)合劑 低鈣透析液：采用低鈣透析液(鈣濃度 1.25mmol/L) 延長透析時(shí)間、增加透析頻率 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 西那卡塞、甲狀旁腺切除術(shù) 停用華法林 避免同一部位反復(fù)皮下注射。鈣化防御的藥物治療硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate,STS)： 2004年首次報(bào)道用STS來治療鈣化防御。依據(jù)：硫代硫

17、酸鈉可以治療鈣性尿路結(jié)石、腫瘤鈣化、腎臟鈣化機(jī)理：與鈣螯合，形成小分子硫代硫酸鈣，其血液中溶解度是鈣鹽的25010萬倍，從而容易被透析清除；促使、增加已經(jīng)沉積在血管壁的鈣鹽溶解硫代硫酸鈉具有抗氧化作用誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的合成，因此具有血管舒張功能抑制脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化硫代硫酸鈉治療鈣化防御的臨床研究(74例)Sagar U. Nigwekar et al. Sodium Thiosulfate Therapy for Calcific Uremic Arteriolopathy Clin J Am Soc Nephrol 8: 11621170, 2013. 劑量：生理鹽水

18、 100ml+硫代硫酸鈉12.5-25g iv gtt tiw，每次透析最后30-60分鐘內(nèi)輸注。療程：有效者2周內(nèi)疼痛明顯緩解, 炎癥逐漸消退、潰瘍愈合，部分患者用藥達(dá)1年。副作用：容量負(fù)荷加重、低鈣血癥、QT間期延長、低血壓、惡心、嘔吐、代謝性酸中毒等。用法及療程二磷酸鹽（bisphosphonates） 2004年首次報(bào)道二磷酸鹽能夠有效治療鈣化防御，可能機(jī)理：增加骨保護(hù)素、抑制NF-B途徑,抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨吸收、抑制骨的高轉(zhuǎn)運(yùn)；降低鈣磷水平；抑制堿性磷酸酶活性，減少鈣化；抑制磷的轉(zhuǎn)運(yùn)、鈣磷結(jié)晶的形成； 抗炎效應(yīng)。Monney P et al. Rapidimprovemen

19、tofcalciphylaxisafter intravenous pamidronate therapy in a patient with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant.2004 Aug;19(8):2130-2.Ross EA. Evolution of treatment strategies forcalciphylaxis. Am J Nephrol.2011;34(5):460-7鈣化防御的藥物治療鈣化防御的藥物治療Jos-Vicente Torregrosa et al. Clinical management of calcific uremic arteriolopathy before and after