腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考課件

1、腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考 腫瘤免疫熱潮目 錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 人痘接種胞衣痂皮吹痘古代免疫學(xué)臨床實踐“上醫(yī)治未病”的理念中國古代免疫實踐的傳播1900s19852010sSteven Rosenberg Lieping Chen James AllisonCarl June -Infection associates with better cancer treatment-“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.-IL-2 therapy-Adoptive cell

2、 transfer-Enhance T cell function(Tumor infiltrating T,DC vaccine, etc.)-Target T cell for cancer immunotherpy-Anti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-CTLA-4-Engineered CAR T cells免疫治療的發(fā)展William Bradley Coley 傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢免疫治療的發(fā)展腫瘤免疫藥物治療的歷史三代腫瘤免疫治療藥物Ipilimumab

3、(百時美施貴寶)Pembrolizumab(默克)T-vec(安進)Atezolizumab(基因泰克/羅氏)多種治療在開發(fā)中CAR-T(諾華)Blinatumomab(安進)Sipuleucel-T(Dendreon，現(xiàn)為威朗制藥)Nivolumab(百時美施貴寶)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代Anti-PD-L1NSCLCMedian OS (95% CI), moOverall (N = 129)9.9 (7.8, 12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo. at RiskOS (%)1 y OS, 42%2 y OS,

4、24%3 y OS, 18%5 y OS, 16%100免疫治療帶來治愈的希望Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLCBrahmer, AACR 2017目 錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 免疫細(xì)胞發(fā)揮重要作用的臨床證據(jù)某些類型腫瘤中，免疫細(xì)胞 (如T細(xì)胞) 存在，則臨床預(yù)后較好.13晚期少轉(zhuǎn)移征象少生存期延長復(fù)發(fā)風(fēng)險下降當(dāng)免疫系統(tǒng)受抑,某些類型腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增加.HIV患者4免疫抑制劑治療的器官移植患者51. HWANG WT

5、ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860-867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.腫瘤T細(xì)胞T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)檢測并破壞腫瘤細(xì)胞的功能中發(fā)揮重要作用1腫瘤活化T 細(xì)胞未活化T 細(xì)胞淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞T 細(xì)胞通過釋放溶解

6、酶或誘導(dǎo)凋亡而殺死腫瘤細(xì)胞.活化 T細(xì)胞回遷至腫瘤.樹突狀細(xì)胞激活淋巴結(jié)中幼稚T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞釋放抗原并被樹突狀細(xì)胞捕獲May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.免疫檢查點調(diào)控T細(xì)胞活性以限制自身免疫PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264. 免疫檢查點, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫應(yīng)答的不同階段發(fā)揮作用以調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的持續(xù)時間和水平.檢查點 檢查

7、點 腫瘤活化T 細(xì)胞未活化T 細(xì)胞淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞未活化T 細(xì)胞MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T 細(xì)胞通過MHC/抗原相互作用識別腫瘤從而介導(dǎo)IFN 的釋放和上調(diào)腫瘤的PD-L1/2通過MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細(xì)胞的相互作用而激活T細(xì)胞T細(xì)胞受體T細(xì)胞受體PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T細(xì)胞NFBOtherPI3K腫瘤細(xì)胞IFNIFNRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.逃逸EliminationEquilibra

8、tionEscape平衡免疫抑制增強清除免疫編輯（immunoediting）的三個階段Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017免疫平衡影響腫瘤結(jié)局負(fù)向調(diào)節(jié)正向調(diào)節(jié)免疫編輯（再平衡）樹突狀細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性NK細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12:

9、 307 313Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112調(diào)節(jié)性T細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他16腫瘤免疫治療Cancer immunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific腫瘤免疫治療分類細(xì)胞過繼免疫治療（Adoptive T cell transfer, ACT）Christopher A. Klebanoffet al. Nature

10、 Reviews Clinical Oncology. 2014淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine-activated killer cell, LAK）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cell, CIK）腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell） 癌癥疫苗和治療性抗體George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015治療性疫苗不同于癌癥免疫預(yù)防（ca

11、ncer immunoprevention）所用的疫苗治療性抗體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs ）癌癥疫苗作用機制癌癥治療性抗體作用機制抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）補體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors）CTLA-4抑制劑（CTLA4 inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制劑（PD-1 inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制劑（PD-L1 inhibitor）atezolizumabdu

12、rvalumabavelumab Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights 免疫聯(lián)合治療（Immune combination therapy）I-O聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFR TKI免疫聯(lián)合立體定向放療（immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）Ipilimumab + nivolumabTremelimumab + durvalumabEnhance T-cell stimulation (vaccines)New a

13、gents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞，免疫抑制細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞等功能。釋放抗原放療破壞腫瘤基質(zhì)，能夠增強免疫識別。產(chǎn)生遠隔效應(yīng) （abscopal effect ）化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原化療干擾腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機制聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等多種化療藥物免疫治療的反應(yīng)模式Weeks -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超進展Hyperprogression原發(fā)性

14、抵抗（耐藥）Primary resistance適應(yīng)性抵抗（耐藥）Adaptive resistance假性進展Pseudoprogression獲得性抵抗（耐藥）Acquired resistanceLong-term responseAdapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Tumor burden免疫治療的評價和毒副反應(yīng) iRECIST基于免疫治療的實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST2013 iRC2017 iRECIST2009 RECIST靶病

15、灶直徑總和增加20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶4周間隔的連續(xù)兩次觀察下腫瘤負(fù)荷較最低值增加25%（在任意時間點）SLD較基線或最低值增加 20%；最佳緩解可能在多次評價PD之后出現(xiàn)；只計算基線可測量病灶。第1次記錄PD后4 周進行確認(rèn)。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.免疫治療相關(guān)的毒副反應(yīng)（immune-related adverse effects, irAE）免疫治療的評價 治療前后脈管及基因檢測 DCE-MRI（密度增強磁共振成像） 監(jiān)測腫瘤和分?jǐn)?shù)血容量(FBV)

16、 計算出容量轉(zhuǎn)運常數(shù)(KTRANS)、增強分?jǐn)?shù)(EF)、KEFKTRANS*EF/100的中位值收集CTDNA，并通過DDPCR對基因突變進行檢測腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML）新抗原（neoantigen）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability, MSI）錯配修復(fù)（mismatch repair）免疫治療效果預(yù)測 一、遺傳學(xué)標(biāo)記下一代基因測序（NGS）全基因組測序（WGS）全外顯子測序（WES）驅(qū)動基因（Driver gene）錯配修復(fù)基因（mismatch repair gen

17、e），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突變組學(xué)（mutanome）突變負(fù)荷（TMB）新抗原（neoantigen）dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L檢測評價分析二、腸道微生物群含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好抗生素（antibiotics）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應(yīng)微生物群調(diào)節(jié)治療，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）糞便移植（fecal transplant）或具有協(xié)同抗腫瘤作用Vtizou M, et al

18、. Science. 2015; Sivan A, et al. Science. 2015; Chaput N, et al. Ann Oncol. 2017三、免疫表型（immune phenotypes）免疫表型評分（immunophenoscore）：基于腫瘤免疫重要的成份表達情況進行打分，包括MHC分子、免疫調(diào)節(jié)因子、效應(yīng)細(xì)胞和抑制性細(xì)胞免疫表型圖immunophenogramPD-1抗體有反應(yīng)Charoentong P, et al. Cell Rep. 2017 Jan 3;18:248-262.PD-1抗體無反應(yīng)cold tumor hot tumor目 錄第一部分 免疫治療概

19、述第二部分 腫瘤免疫治療新進展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 熱點中的冷靜思考2413 聯(lián)合治療，如何聯(lián)合? 腫瘤微環(huán)境的 影響力有多大?毒副反應(yīng)的本質(zhì)?免疫治療 的可及性？聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?Gainor JF,et al.J Clin Oncol 2016.研究人群設(shè)計主要終點ClinicalT IDCheckMate 026PD-L1陽性NSCLCNivolumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02041533CheckMate 227PD-L1陽性及PD-L1陰性NSCLC隊列PD-L1陽性隊列：Nivolumab vs. nivolumab + ipilimu

20、mab vs. 鉑類兩藥化療PD-L1陰性隊列：Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab + 鉑類兩藥化療 vs. 鉑類兩藥化療OS，PFSNCT02477826KEYNOTE 024PD-L1陽性NSCLCPembrolizumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02142738KEYNOTE 042PD-L1陽性NSCLCPembrolizumab vs. 鉑類兩藥化療OSNCT02220894KEYNOTE 189NSCLC非鱗癌鉑類-培美曲賽 Pembrolizumab PFSNCT02578680IMpower 110PD-L1陽性NSCLC非鱗癌A

21、tezolizumab vs. 鉑類+培美曲賽PFSNCT02409342IMpower 111PD-L1陽性NSCLC鱗癌Atezolizumab vs. 鉑類+吉西他濱PFSNCT02409355IMpower 130NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 vs. 卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower 131NSCLC鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 vs. Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower 150NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇貝

22、伐珠單抗 vs. 卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumab vs. durvalumab+tremelimumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumab vs. 鉑類兩藥化療OSNCT02542293進行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究“me too” too muchNIVOLU + IPILIMU PD-1抑制單抗 CTLA-4抑制單抗 BMS 入組的77例患者均為未經(jīng)過化療的進展期非小細(xì)胞肺癌患者，因此相當(dāng)于評估了OPDIVO聯(lián)合YERVOY在

23、晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中的療效。CheckMate 012 研究結(jié)果重磅炸彈！聯(lián)合 增效1. SAMIR N. KHLEIF CLINICAL CANCER RESEARCH 20172. BERNARD A. FOX CANCER IMMUNOLOGYRESEARCH 2017 OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導(dǎo)致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。 OX40+PD-1(delay)：在兩種腫瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導(dǎo)致腫瘤進展延遲。 該項研究結(jié)果突出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時機的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)

24、合用藥的臨床試驗中需要進行先后順序的測試。 Bernard A. Fox Cancer ImmunologyResearch 2017 至2017年8月底PFSOSMYSTICIII期臨床試驗 IMvigor211臨床研究中 pem在復(fù)發(fā)頭頸部鱗癌的III期臨床研究 durva 、durva+treme vs 含鉑化療方案 NSCLCatezo VS 化療 局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 目前腫瘤免疫治療的真實有效率約為20-40 未知及未解決的問題依然很多！腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?根據(jù)相關(guān)的T細(xì)胞類型可將大腸癌分為三種類型免疫“荒漠”(COLD TUMOR)CD8+ T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增

25、加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+ T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)聯(lián)炎癥性（HOT TUMOR）CD8+ T細(xì)胞浸潤，但為非功能性加速T細(xì)胞應(yīng)答或解除T細(xì)胞應(yīng)答抑制大部分mCRC腫瘤無T細(xì)胞 對PD-L1/PD-1通路抑制劑單獨治療無響應(yīng)MSI-高 (5%)MSS更可能對單獨PD-L1/PD-1通路抑制劑治療有響應(yīng)Kim and Chen. Ann Oncol 2016Hegde et al. Clin Cancer Res 2016如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：聯(lián)合策略我們是否能將非炎癥性腫瘤轉(zhuǎn)化為炎癥性？免疫“荒漠”CD8+ T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+ T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)聯(lián)INFLAME