肺動脈高壓前沿進(jìn)展課件

1、 肺動脈高壓前沿問題 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抵抗分化單克隆樣瘤樣增生平滑肌細(xì)胞內(nèi)移肺動脈內(nèi)皮與內(nèi)彈力板間出現(xiàn)肌纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成“新生內(nèi)膜”；分化成纖維細(xì)胞肺動脈高壓血管重構(gòu)首先激活增殖并合成基質(zhì)是外膜成纖維細(xì)胞；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2、MMP9)上調(diào)并介導(dǎo)外膜成纖維細(xì)胞遷移進(jìn)入血管中膜甚至內(nèi)膜。循環(huán)干細(xì)胞是否直接導(dǎo)致外膜增厚或僅僅促使外膜成纖維細(xì)胞的增殖及遷移？-今后研究的重點。血小板及血栓形成血小板功能紊亂及血栓形成在PAH的發(fā)生過程中起重要作用；血小板釋放引起肺血管收縮及重構(gòu)的活性物質(zhì)如：血栓素A2、血小板活化因子、5-HT、PDGF、VEGF及TGF-等。與血管壁相互作用可引起肺血管結(jié)構(gòu)

2、重塑及功能異常，肺動脈高壓的分子發(fā)病機制分子機制 肺血管過度收縮與鉀通道功能、表達(dá)異常及內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。內(nèi)皮功能紊亂可導(dǎo)致血管舒張物質(zhì)如NO、前列環(huán)素等減少，而ET-1水平升高，因此這也為治療提供了靶點。前列環(huán)素、血管活性腸肽(VIP)和NOET-1鉀通道5-羥色胺TGF超家族血管新生與調(diào)亡蛋白質(zhì)水解 前列環(huán)素、VIP和NOPGI2是重要的血管內(nèi)皮舒張因子，還具有抑制血管中層平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集的作用。PAH時前列環(huán)素合酶表達(dá)降低，PGI2生成減少。PAH患者內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶表達(dá)減少。5型磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)可增強NO依賴性cGMP介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)。血管活性腸肽(VIP)

3、是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能有效擴(kuò)張體循環(huán)及肺循環(huán)血管，也有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集的作用。VIP通過VPAC受體激活cAMP、cGMP系統(tǒng)發(fā)揮作用。IPAH體內(nèi)中發(fā)現(xiàn)VIP免疫活性下降及受體表達(dá)增加，表明VIP存在缺陷。最近研究表明部分PAH患者短期或長期吸入VIP治療有效。ET-1ET-1是一強力血管收縮因子和平滑肌細(xì)胞有絲分裂原，通過激活內(nèi)皮受體使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度快速升高及激活蛋白激酶C發(fā)揮作用。在主肺動脈ET-1主要與ETA結(jié)合引起動脈中層平滑肌增殖，在肺阻力血管則與ETA、ETB結(jié)合均可引起平滑肌細(xì)胞增殖。長期應(yīng)用ET受體拮抗劑對PAH治療有益。肺動脈高壓的發(fā)病機制肺動脈血管平滑肌張

4、力增加和增殖是肺動脈內(nèi)皮功能紊亂的結(jié)果。肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂（蘭色）使前列環(huán)素和NO合成減少，而內(nèi)皮素1的增加促進(jìn)肺血管收縮和肺血管平滑肌細(xì)胞增殖（紅色）。鉀通道缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌細(xì)胞的電壓門控鉀通道(KV)，導(dǎo)致鈣通道開放增加，從而引起缺氧性肺血管收縮反應(yīng)及血管重構(gòu)；人PAH以肺動脈平滑肌細(xì)胞的KV1.5下調(diào)為主，慢性缺氧性PAH則KV1.5、KV2.1均下調(diào)；研究表明PAH患者肺內(nèi)KV表達(dá)下調(diào)；現(xiàn)已明確食欲抑制劑如芬氟拉明、阿米雷司可直接抑制KV1.5和KV2.1。二氯乙酸甲酯(DCA)和西地那非可增加鉀通道的表達(dá)及活性。鉀通道是PAH重要的治療靶點 鉀通道參與細(xì)胞凋亡、平滑肌增

5、殖及血管張力調(diào)節(jié)等，在PAH的發(fā)病過程中起著十分重要的作用。單獨或聯(lián)合應(yīng)用開放、上調(diào)或恢復(fù)鉀通道表達(dá)的藥物均可有效治療PAH。二氯乙酸甲酯(DCA)可逆轉(zhuǎn)缺氧性PAH上圖：三組小鼠的肺動脈壓力對比。DCA可延緩缺氧引起的肺動脈壓升高；中圖：DCA對肺血管阻力及右室肥厚的影響；下圖：免疫印跡技術(shù)顯示DCA可部分逆轉(zhuǎn)下調(diào)的Kv2.1。病理學(xué)檢查示DCA可部分逆轉(zhuǎn)血管中層平滑肌的肥厚。西地那非對鉀通道的影響A：西地那非使PAMSCs中的K+急劇外流，這種外流可被IBTx抑制，可能由于依賴鈣激活的鉀通道電阻增加所致。B：西地那非引起的急性血管舒張反應(yīng)與劑量有關(guān)。C: 西地那非在降低肺血管阻力方面與NO

6、同樣有效，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。西地那非療效評價A：長期應(yīng)用西地那非治療可使PAH患者的血流動力學(xué)及運動耐量改善。B： MRI造影示治療前后室間隔的移位方向(箭頭所示)。鉀通道是基因治療的靶點A：基因治療后KV1.5功能恢復(fù)，缺氧性肺血管收縮反應(yīng)(HPV)減弱；B：基因治療使人肺動脈KV1.5功能恢復(fù)后，肺血管阻力明顯下降；C：免疫印跡法顯示：Ad5-KV1.5基因治療后 KV1.5表達(dá)增加；D：基因治療主要作用于中等肺動脈。綠色熒光指血管壁上KV1.5轉(zhuǎn)基因受體表達(dá)。5-羥色胺PAH患者血液中5-HT水平升高，而最主要貯存庫-血小板中的含量卻是下降的；多種類型PAH患者血漿中5-HT水平

7、升高；即使肺移植或前列環(huán)素治療也不能糾正，表明PAH并不是血漿5-HT水平升高的唯一結(jié)果；食欲抑制劑阿米雷司、芬氟拉明與5-HT載體相互作用促使血小板釋放5-HT，并抑制其再攝取，導(dǎo)致血漿5-HT水平升高，因此又是一種鉀通道拮抗劑；臨床及動物實驗均證實，肺動脈平滑肌細(xì)胞中5-HT載體的表達(dá)和/或活性升高均可引起肺動脈重構(gòu)。 轉(zhuǎn)換生長因子超家族在血管重塑中的角色。轉(zhuǎn)換生長因子超家族在不同的生理過程中有不同的作用。包括增殖、分化、免疫和炎癥反應(yīng)。TGF-超家族TGF-超家族成員包括TGF-1-3、BMPs、激動素、生長及分化因子等；BMPR2是部分FPAH、IPAH重要病因；與BMP/TGF-相關(guān)

8、的其它基因突變也可能是PAH發(fā)病的遺傳機制。在HHT家系合并FPAH或IPAH的患者已發(fā)現(xiàn)ALK1、Endoglin兩種突變類型。蛋白質(zhì)水解研究發(fā)現(xiàn)PAH時肺血管周圍基質(zhì)及血管彈力層發(fā)生水解；動物實驗表明PAH早期即有彈性蛋白酶的活性升高；研究發(fā)現(xiàn)給予彈性蛋白酶抑制劑能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，從而延緩PAH進(jìn)展。肺動脈高壓的遺傳學(xué)研究進(jìn)展 BMPR2基因突變 5-脂氧合酶 血栓素A2BMPR2是肺動脈高壓的遺傳標(biāo)記BMPR2基因位于2q33染色體；2000年明確BMPR2基因突變是肺動脈高壓重要的遺傳學(xué)機制；目前認(rèn)為約50%FPAH和25%IPAH的遺傳學(xué)基礎(chǔ)與BMPR2基因突變有關(guān)；目前已發(fā)現(xiàn)46種BMPR2基因突變類型；60%的BMPR2基因突變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程提前中止；研究表明BMPR2激酶結(jié)構(gòu)域異?？蓪?dǎo)致受體功能發(fā)生顯性失活效應(yīng)。多種類型的BMPR2基因突變對細(xì)胞增殖的影響PAH的病理生理 肺動脈高壓的病理生理類似腫瘤的發(fā)生過程。BMPRs、Kv通道及復(fù)合胺轉(zhuǎn)運體異常在anorexigens、毒物及病毒感染等環(huán)境因素的刺激下觸發(fā)PAH的發(fā)生。