高級(jí)病理生理總結(jié)

1、病理生理學(xué)總結(jié)考試要求：8次課程，閉卷，問答 6道（選5道）高血壓信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常途徑GPCR介導(dǎo)TPKR介導(dǎo)整合素介導(dǎo)n型糖尿病信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，闡明發(fā)生機(jī)制類型：胰島素受體異常遺傳性（受體基因突變）、自身免疫性（阻斷型抗體）、繼發(fā)性（受體下調(diào)）胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3K J、IRS J胰島素與受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有多種信號(hào)蛋白參與，如IRS-1/2、PI-3K等，并通過效應(yīng)蛋白一葡萄糖轉(zhuǎn)移蛋白一4從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜的移位激活，介導(dǎo)細(xì)胞外葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)施胰島素的代謝性效應(yīng)；胰島素與受體結(jié)合后，還通過MAPK通路的ERK1/2等的活化，實(shí)現(xiàn)胰島素的細(xì)胞分化生長(zhǎng)效應(yīng)。自身免疫性甲狀腺疾?。?/p>

2、TSH受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）（促甲狀腺激素）TSH是腺垂體合成和釋放的糖蛋白激素，作用于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞膜上的TSH受體，主要經(jīng) Gs激活腺甘酸環(huán)化酶，增加 cAMP生成；亦可經(jīng) Gq介導(dǎo)的PLC增加PKC活性和IP3生成，其生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生成和甲狀腺素分泌。（1）刺激性TSH受體抗體T Graves?。ū憩F(xiàn)甲亢） 與TSH受體N-末端結(jié)合（2）抑制性TSH受體抗體T橋本氏?。ū憩F(xiàn)甲低）粘液性水腫與TSH受體C-末端結(jié)合選凝（擇）素家族概念:又稱凝集素樣細(xì)胞粘附分子（ Lec-CAM ）,是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間粘附，并有高度選擇性，配體為細(xì)胞膜上唾液酸化的路易斯寡糖的跨膜糖

3、蛋白。結(jié)構(gòu):有胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三部分組成。三種細(xì)胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，有較高的同源性，均含一個(gè)凝集素樣區(qū)，一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣區(qū)和29個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合區(qū)段；選擇素的胞內(nèi)區(qū)很短，且三種之間無(wú)同源性，也與骨架蛋白結(jié)合。組成:L一選凝素（CD62L）: LAM 1 or leu CAM 1E一選凝素（CD62E）: ELAM 1P一選凝素（CD62P）: GMP-140 or PADGEM功能:L 一選凝素： LAM 1有2個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合蛋白區(qū)段，它在絕大部分白細(xì)胞上都有表達(dá)作用（可單獨(dú)）介導(dǎo)白細(xì)胞的滾動(dòng)與捕獲（通過與VEC的結(jié)合）參與淋巴細(xì)胞的歸巢（通過介導(dǎo)LC間的結(jié)合）分布：白細(xì)胞、淋巴

4、細(xì)胞E詵凝素：EAM1有6個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合蛋白區(qū)段，它們?cè)谖醇せ畹膬?nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)，在TNF a、IL 1、IFN 丫、LPS等刺激時(shí)其表達(dá)在 4-6小時(shí)內(nèi)迅速增加作用介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與 VEC的粘附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與 VEC的粘附分布：活化的VEC （毛細(xì)血管、后微靜脈）P一選凝素：GMP-140 or PADGEM有9個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合蛋白區(qū)段，通常情況下存在于血小板的“一顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的WeibelPalade小體，在受到凝血酶、組胺、補(bǔ)體、氧自由基或細(xì)胞因子刺激后，可在數(shù)分鐘內(nèi)移到細(xì)胞表面作用介導(dǎo)白細(xì)胞的滾動(dòng)介導(dǎo)白細(xì)胞與 VEC的粘附分布：血小板、活化的 VEC （小靜脈、微靜脈）黏附因

5、子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用（一）腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤部位脫離原因：表面鈣黏素表達(dá)下降，細(xì)胞之間的粘附性下降,實(shí)驗(yàn)證實(shí)，降鈣素可限制或逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移（二）穿過基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)或血液系統(tǒng)一內(nèi)向侵襲腫瘤細(xì)胞在CAM介導(dǎo)下與基底膜、ECM黏附一釋放蛋白酶一降解 ECM、破壞基底膜一通 過細(xì)胞移動(dòng)一血循環(huán)（三）在血循環(huán)中的移動(dòng)腫瘤鞋包、ICAM-1表達(dá)下降，而血中sICAM-1表達(dá)增多一封閉a L 3 2的作用 LC、NKC 識(shí)別腫瘤細(xì)胞能力下降一腫瘤細(xì)胞一通過自身黏附或與纖維蛋白沉積物結(jié)合一瘤血栓一逃避免疫監(jiān)視一通過整合素家族中 GP n b/m a的介導(dǎo)與血小板黏附一腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視一（四）腫瘤

6、細(xì)胞與異位器官 EC的選擇性粘附第一步與血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性粘附，已證明是由CAM介導(dǎo)一器官特異性皮膚黑色素瘤（表達(dá) a 43 1）易轉(zhuǎn)移入腫瘤（原因：肺血管 EC上VCAM表達(dá)非常豐富）胃癌、結(jié)腸癌（表達(dá) sle寡糖）易轉(zhuǎn)移入肝（原因：E選凝素主要分布在肝臟）一肝竇（五）腫瘤細(xì)胞穿過血管基底膜及破壞細(xì)胞外基質(zhì)一外侵襲腫瘤細(xì)胞從Cap和小靜脈進(jìn)入組織 黏附因子（CAM ）在心肌缺血-再灌注損傷（MIRI ）中的作用在心肌缺血一再灌注后不同時(shí)間，不同 CAM的作用不同再灌注后20min, PMN上白L L 一選凝素可很快從激活的細(xì)胞表面釋放，造成白細(xì)胞的滾動(dòng)狀態(tài)，這是白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的先

7、決條件。隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，PMN表面3 2整合素（CD11/CD18）的表達(dá)上調(diào)（4h）隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面 P一選凝素（20min）、ICAM -1 （1h）和E一選凝素（4h）的表達(dá)上調(diào)心肌細(xì)胞表面也出現(xiàn) ICAM -1的表達(dá)間接一通過3 2整合素與VECICAM 1結(jié)合 一一一滾動(dòng)的PMN 直接一與VEC的E一選凝素結(jié)合機(jī)械堵塞作用一一 PMN與VEC粘附損傷因子作用細(xì)胞毒作用機(jī)械堵塞作用堵塞Capf “無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”損傷因子作用PMN釋放的彈性蛋白酶、細(xì)胞因子等可擴(kuò)散至心肌細(xì)胞使其損傷細(xì)胞毒作用PMN跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移一通過 3 2整合素/。人“-1途徑與心肌細(xì)胞粘附，直

8、接釋放細(xì)胞毒性 介質(zhì)造成其損傷應(yīng)用選凝素、3 2整合素和ICAM的單克隆抗體在不同動(dòng)物 MIRI模型中均顯示了心肌壞死 程度減輕，血清CPK活性降低等。表明：抗粘附分子治療可成為臨床預(yù)防MIRI的有效途徑。線粒體通路線粒體損傷概念：線粒體膜功能的改變和膜結(jié)構(gòu)上完整性的破壞，表現(xiàn)為線粒體膜跨膜電位下降，線粒體膜通透性增大證據(jù)顯示：線粒體功能失調(diào)在細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用Pro-Caspase-9 - Ca$paic-9 I WPro- Caspaie-3 (aspasc-3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激概念:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受某些應(yīng)激刺激時(shí)， 未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)明顯增多或積聚，當(dāng)超出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理能力時(shí)，

9、會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)， 來減輕異常蛋白的過度負(fù)荷， 恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)。 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)引發(fā)的一系列反應(yīng)稱為 ERS。通過UPR等可使蛋白質(zhì)翻譯短暫減弱、錯(cuò)誤折疊蛋白的降解以及誘導(dǎo)伴侶分子和折疊酶，以致增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊和降解能力，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白過荷。若通過上述反應(yīng)仍不能緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常蛋白質(zhì)積聚，將觸發(fā)受損細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有許多伴侶分子，它們參與蛋白質(zhì)翻譯后修復(fù)、折疊、裝配及質(zhì)控，最終維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)定。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶分子：熱休克家族蛋白一GRP78、GRP94等凝集素樣伴侶分子一鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白等底物特異性伴侶分子一HSP47等 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜感應(yīng)蛋白：IRE1ATF 6PERK肌醇酶一1活化轉(zhuǎn)錄

10、因子一6蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶 當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保持穩(wěn)態(tài)時(shí)：ATF 6、PERK的N端與GRP78結(jié)合而處于無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)：大量未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)堆積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，GRP78與ATF6、PERK感應(yīng)蛋白解離，轉(zhuǎn)而與未折疊蛋白質(zhì)結(jié)合（未折疊蛋白質(zhì)可直接激活I(lǐng)RE 1）。激活后的ATF 6、PERK、IRE-1分布激活下游信號(hào)的傳遞及相關(guān)基因的表達(dá)，統(tǒng)稱 UPR。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激誘發(fā)細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制1、通過PERK信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡2、通過IRE信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡3、通過ATF 6信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡4、通過microRNAs介導(dǎo)細(xì)胞凋亡5、通過Ca2+信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡C

11、ARSCARS代償性抗炎反應(yīng)綜合征（同義詞：免疫麻痹）定義：感染或創(chuàng)傷時(shí)機(jī)體產(chǎn)生可引起免疫功能降低和對(duì)感染易感性增加的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)為 主要特征的臨床綜合征。主要病理生理變化：1、免疫功能抑制特點(diǎn)：細(xì)胞免疫抑制體液免疫非特異性免疫抑制機(jī)制：細(xì)胞免疫的凋亡應(yīng)激激素的分泌T抗炎介質(zhì)的釋放T2、多種內(nèi)源性抗炎介質(zhì)失控性釋放S-TNF- a R機(jī)體免疫功能抑制IL-4,10,11,13隨著促炎介質(zhì)T -內(nèi)源性抗炎介質(zhì)T 一IL-1 r a TGF- 3PGF2 PGI2NO LX annexin-1機(jī)體對(duì)感染易感性T診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血單核細(xì)胞SIRS和CARS的關(guān)系抗炎介質(zhì)=促炎介質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定抗炎介質(zhì)促

12、炎介質(zhì)SIRSHLA-DR 表達(dá)量 正常值T - SIRS = CARST反應(yīng)平衡T損傷- SIRS CARSJ高應(yīng)答30%促炎一抗炎反應(yīng)恢復(fù)過度炎癥反應(yīng)血壓過低MODS抗炎介質(zhì)促炎介質(zhì)CARSSIRS CARS低應(yīng)答持續(xù)或反復(fù)感染爆發(fā)性感染MODS腸源性感染MODS的病人可無(wú)明顯的感染灶發(fā)現(xiàn)，但其血培養(yǎng)中見到腸道細(xì)菌，其可能是MODS發(fā)生發(fā)展的主要原因。 腸源性感染發(fā)生與 Kupffer細(xì)胞的活性密切相關(guān)。正常時(shí)腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素即便進(jìn)入門靜脈 也會(huì)在肝臟被Kupffer清除。 細(xì)菌移位一腸道細(xì)菌透過受損腸黏膜屏障入血，經(jīng)血液循環(huán)（門脈或體循環(huán)）抵達(dá)遠(yuǎn)隔器官的過程。 細(xì)菌移位、毒素移位 +自身

13、分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，加重全身炎癥反應(yīng) 細(xì)菌的作用：1、直接的毒性作用 2、間接的毒性作用 內(nèi)毒素的作用：1、直接的毒性作用2、間接的損害作用（炎癥介質(zhì)釋放） 3、影響凝血、纖溶系統(tǒng)一 DIC 4、激活補(bǔ)體、誘導(dǎo)干擾素等一免疫功能紊亂 5、其他：發(fā)熱、低血壓等 內(nèi)毒素的增敏途徑：脂多糖結(jié)合蛋白（ LBP）一脂多糖受體 CD14系統(tǒng) 增敏效應(yīng)：10002000倍 治療MODS :抗炎、抗毒素鈣超載的損傷效應(yīng)（一）鈣超載的概念鈣超負(fù)荷CO各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象正常鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞膜對(duì)鈣的低通透性鈣與特殊配基形成可逆性復(fù)合物細(xì)胞膜鈣泵將Ca2+主

14、動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外通過肌漿網(wǎng)和線粒體膜上的Ca2+泵和Na+Ca2+交換將胞漿Ca2+貯存到細(xì)胞器內(nèi)通過細(xì)胞膜Na+Ca2+交換，將胞漿Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外（二）再灌注時(shí)鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+Ca2+交換異常細(xì)胞內(nèi)高Na+-對(duì)Na+Ca2+交換蛋白的直接激活細(xì)胞內(nèi)高H+一對(duì)Na+ Ca2+交換蛋白的間接激活PKC活化一對(duì)Na+Ca2+交換蛋白的間接激活2、生物膜損傷細(xì)胞膜損傷一 Ca2+通透性增強(qiáng)膜外板與糖被表面分離膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)胞外Ca2+內(nèi)流T 一胞漿Ca2+T膜磷脂降解肌漿網(wǎng)膜損傷一 Ca2+泵功能障礙肌漿網(wǎng)膜損傷一肌漿網(wǎng) Ca2+泵功能障礙一對(duì) Ca2+攝取J 一胞漿 Ca2+ T線粒體

15、膜損傷一 Ca2+泵功能障礙線粒體膜受損一氧化磷酸化障礙一ATP生成J 一細(xì)胞膜、肌漿網(wǎng)Ca2+泵功能障礙一胞漿 Ca2+ T（三）鈣超載引起 IRI的機(jī)制1、激活XO一 OFR生成T2、激活A(yù)TP酶一加重細(xì)胞內(nèi)酸中毒膜磷脂降解一直接損傷生物膜3、激活PLC間接通過降解產(chǎn)物一細(xì)胞功能紊亂4、激活核酶一染色體損傷蛋白酶一蛋白質(zhì)水解5、形成磷酸鈣一干擾 M氧化磷酸化一 ATP生成J6、促進(jìn)血小板黏附、聚集及釋放一器官微循環(huán)障礙7、Na+/Ca2+交換一一過性內(nèi)向電流一心肌動(dòng)作電位后引發(fā)延遲后除極一心律失常（三）判斷指標(biāo)細(xì)胞內(nèi)游離鈣（Ca2+i）濃度鈣調(diào)蛋白（Ca2+M ）水平血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞

16、（血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用）選邕（VEC）：血管內(nèi)皮細(xì)胞裱襯在整個(gè)心血管系統(tǒng)的內(nèi)表面，為單層扁平上皮，是血管壁 與血液之間的分界細(xì)胞，是形成心血管封閉管道系統(tǒng)的形態(tài)基礎(chǔ)。功能:（1）調(diào)節(jié)血管壁通透性（2）促凝和抗凝特性（3）維持血管張力（4）抗PMN與EC的黏附IR時(shí)VEC受損的機(jī)制代謝性酸中毒炎癥介質(zhì)大量分泌內(nèi)毒素大量釋放其他毒性物質(zhì)的作用（活性氧等）VEC完整，件破壞引起 IRI的機(jī)制缺氧酸中毒陰離子屏障功能障礙病因炎癥介質(zhì)T （ PMN ） EC受損一血管壁通透性T內(nèi)毒素T細(xì)胞間縫隙連接松懈EC的抗凝機(jī)制A、活化 PC、PSB、合成 AT-IIIC、產(chǎn)生t-PAD、產(chǎn)生 PGI2、NOEC的促凝機(jī)制A、活化XIIB、釋放IIIC、產(chǎn)生 t-PAID、產(chǎn)生 vWF、PAF趨化因子T病因 EC受損一黏附分子T炎癥介質(zhì)TPMN滾動(dòng)PMN與EC的黏附一 PMN粘附 PMN釋放炎癥介質(zhì)TPMN滲出一一一一一組織細(xì)胞損傷DIC血管異常收縮促凝物質(zhì)釋放T病因 一 EC損傷抗凝物質(zhì)釋放J縮血管物質(zhì)釋放T病因 一 EC損傷擴(kuò)血管物質(zhì)釋放J判斷指標(biāo)EC活性檢測(cè)CAM水平測(cè)定PGI2/TXA2 測(cè)定ET/NO測(cè)定微循環(huán)觀察試述疾病蛋白質(zhì)組學(xué)的概念及其分析的常用技術(shù)。概念：指應(yīng)用各種技術(shù)手段來研究蛋白質(zhì)組的一門科學(xué)蛋白質(zhì)組分析的常用技術(shù)：雙向電泳技術(shù)、生物質(zhì)譜技術(shù)、生物信息學(xué)（