白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病

1、白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病12020/4/8目錄contents01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過(guò)敏性鼻炎04白三烯與氣道重塑05ICS不能降低白三烯水平22022/7/3101白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成白三烯的發(fā)現(xiàn)白三烯的合成白三烯受體拮抗劑的研發(fā)32022/7/3101“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部觀察到“慢反應(yīng)物質(zhì)”（Slow reacting substance，SRS）1 80年前1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中發(fā)現(xiàn)了一種相似的物質(zhì)，稱為“過(guò)敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）” 1 50年前197

2、0年代，Samuelsson等人確定了SRS-A的結(jié)構(gòu)，并命名為“白三烯”（Leukotriene，LT） 1 40年前1. Young, R. N. (2012) Discovery and Development of Montelukast (Singulair), in Case Studies in Modern Drug Discovery and Development (eds X. Huang and R. G. Aslanian), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9781118219683.c

3、h8 2. Henderson WR Jr. Ann Interm Med. 1994; 121:684-69701“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予Sune K. Bergstrm、Bengt I. Samuelsson和John R. Vane，以表彰包括白三烯*在內(nèi)的“前列腺素和有關(guān)的生物活性物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1, 2Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1. /nobel_prizes/medicine/laureates/1982/press.html2. /nobel_prizes/medicine/

4、laureates/1982/*白三烯屬于前列腺素家族01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎(jiǎng)1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予Elias James Corey，以表彰他在生物合成理論和方法學(xué)中的貢獻(xiàn)1Corey的研究涉及醫(yī)學(xué)上最重要的合成是對(duì)花生四烯酸類如白三烯、前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的合成21. /nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/2. /nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/press.htmlElias James Croey01白三烯的生物合成Peters-Golden M ,et al. N Engl J M

5、ed 2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯Cysteinyl leukotrienesCysLTs: LTC4, LTD4, LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白細(xì)胞磷脂花生四烯酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核生物學(xué)反應(yīng)激酶活化內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+增加cAMP減少半胱氨酰白三烯齊留通孟魯司特扎魯司特普魯司特抗原免疫復(fù)合物交叉結(jié)合的IgE細(xì)菌補(bǔ)體細(xì)胞因子滲透性激發(fā)污染刺激01白三烯的種類Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54LTA4

6、LTC4LTD4不穩(wěn)定LTB4和CysLTs的前體其他CysLTs的前體最強(qiáng)的氣道平滑肌收縮作用LTE4終產(chǎn)物尿中測(cè)得CysLTs 半胱氨酰白三烯 水解aa LTA4水解酶：使LTA4水解為L(zhǎng)TB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽結(jié)合物和LTA4結(jié)合形成LTC4LTB4粒細(xì)胞趨化因子化學(xué)動(dòng)力物質(zhì)LTC4合成酶b01白細(xì)胞中白三烯合成和受體的表達(dá)Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54細(xì)胞類型合成能力受體表達(dá)LTB4CysLTsBLT1BLT2CysLT1CysLT2中性粒細(xì)胞+-+巨噬或單核細(xì)胞+嗜酸性粒細(xì)胞-+嗜堿性粒細(xì)胞-+-

7、+肥大細(xì)胞+B淋巴細(xì)胞-ND+NDCD4 T淋巴細(xì)胞-+NDCD8 T淋巴細(xì)胞-+NDND樹(shù)突細(xì)胞+ND造血祖細(xì)胞-ND+NDnot determined (ND) 未定01CysLT1受體的分布Pluripotent Hemopoietic Stem Cell：多能造血干細(xì)胞William Busse. Chest 2005;127;1312-132601白三烯相關(guān)的疾病白三烯相關(guān)的疾病過(guò)敏性疾病哮喘*、過(guò)敏性鼻炎*、鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎、蕁麻疹纖維化疾病哮喘氣道重塑、肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化 、硬皮病、石棉癥其他肺綜合征急性肺損傷或成人呼吸窘迫綜合征、病毒性細(xì)支氣管炎、阻塞性

8、睡眠呼吸暫停、COPD、囊性纖維化和其他原因?qū)е碌闹夤軘U(kuò)張、支氣管肺發(fā)育不良其他局部炎癥性疾病關(guān)節(jié)炎（包括骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)）、腎小球腎炎、間質(zhì)性膀胱炎、牛皮癬、炎性腸病系統(tǒng)性炎癥性疾病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎、移植排斥腫瘤實(shí)體瘤（包括黑色素瘤、間皮瘤、胰腺癌、肺癌、食道癌、前列腺癌和結(jié)腸癌）、白血病、淋巴瘤心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瘤、鐮狀細(xì)胞危象、缺血-再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓、敗血癥* FDA獲批適應(yīng)癥Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-5401 白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過(guò)程1970年代末，默沙東開(kāi)始研發(fā)“白三烯受體拮抗劑（LT

9、RA）”白三烯受體尚未被純化和克隆，生物測(cè)評(píng)通量低、穩(wěn)定性很差第二代LTRA第三代LTRA1980年代初，MSD獲得有說(shuō)服力的臨床前POC數(shù)據(jù)進(jìn)入臨床后未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)受體占有率不夠，無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期的藥效1989年，為期6月的臨床藥效試驗(yàn)，預(yù)期的效果都達(dá)標(biāo)但出現(xiàn)“肝腫大”副作用1991年，第三代第四個(gè)白三烯受體拮抗劑候選藥再次進(jìn)入臨床試驗(yàn)口服劑量從2毫克到800毫克都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用，而有效的口服劑量只要4到10毫克左右，安全指數(shù)高在兒科臨床研究中，咀嚼劑型也顯示良好療效和安全性，不影響嬰兒的生長(zhǎng)速率02白三烯與哮喘白三烯的致病機(jī)制白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制132022/7/3102感冒病毒運(yùn)動(dòng)變應(yīng)

10、原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見(jiàn)哮喘癥狀: 呼吸困難 喘息 咳嗽 胸悶 癥狀氣道炎癥GINA 2016Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因02白三烯參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹(shù)突細(xì)胞抗原遞呈抗原肺骨髓介質(zhì)釋放組胺白三烯肥大細(xì)胞毛細(xì)血管血漿增加平滑肌張力粘液層氣道上皮白三烯、細(xì)胞因子、趨化因子遲發(fā)相反應(yīng)：氣道炎癥、損傷、高反應(yīng)上皮損傷粘液過(guò)多骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞生成嗜酸性粒細(xì)胞粘附持續(xù)性向肺和氣道移行Th0 CD4+T CellTh1 CD4+T CellTh2 CD4+T CellIL-4, IL-6IL-1

11、3B細(xì)胞IgE速發(fā)相反應(yīng)：支氣管痙攣IL-3GM-CSFIL-502嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子EOS是合成LTC4能力最強(qiáng)的細(xì)胞Interleukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的調(diào)控，又可以合成IL-5IL-3、IL-5和GM-CSF：延長(zhǎng)EOS存活、活化EOS骨髓祖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化白介素-5嗜酸性粒細(xì)胞血液滾動(dòng)選擇素粘附移行整合素內(nèi)皮細(xì)胞組織肥大細(xì)胞組織細(xì)胞白三烯趨化因子化學(xué)趨化作用白介素-3白介素-5存活和活化細(xì)胞外基質(zhì)T細(xì)胞GM-CSFGM-CSF白介素-3白介素-5GM-CSF嗜酸性粒細(xì)胞Rothenberg. N Enl

12、J Med. 1998 May 28;338(22):1592-600.02GM-CSF： granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子Eo/B CFU： Eosinophil-basophil colony-forming unit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位NAMC： Nonadherent mononuclear cell，非粘附單核細(xì)胞LTRA調(diào)節(jié)外周血祖細(xì)胞生成一項(xiàng)稀釋劑對(duì)照、盲法計(jì)數(shù)的體外研究：外周血GM-CSF刺激的Eo/B CFU生成（每106 NAMC，n=10）：0.01mol/L L

13、TD4組 vs 稀釋劑組（p=0.045）0.1mol/L LTD4組 vs 稀釋劑組（p=0.04）加用孟魯司特可以顯著抑制（vs 0.01mol/L LTD4組 ）：1mol/L (P =0.01)10mol/L (P =0.028)50 mol/L (P =0.03）* P0.05 vs 0mol/L LTD4P0.05 vs 0mol/L 孟魯司特Braccioni F,et al. J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101LTD4協(xié)同GM-CSF刺激外周血嗜酸性造血祖細(xì)胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用02LTRA調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞生成一項(xiàng)

14、稀釋劑對(duì)照、盲法計(jì)數(shù)的體外研究：Braccioni F,et al. J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101Eo/B CFU： Eosinophil-basophil colony-forming unit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位NAMC： Nonadherent mononuclear cell，非粘附單核細(xì)胞* P0.05 vs 0mol/L LTD4P0.05 vs 0mol/L 孟魯司特骨髓IL-5刺激的Eo/B CFU生成（每0.25106 NAMC，n=9）：0.1mol/L LTD4組 vs 稀釋劑組（p=0.01）

15、 加用孟魯司特可以顯著抑制：1mol/L (P =0.001)10mol/L (P =0.002) 50 mol/L (P =0.004）LTD4協(xié)同IL-5刺激骨髓嗜酸性造血祖細(xì)胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用02白三烯和細(xì)胞因子相互作用Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-5402半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995.02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一介質(zhì)作用趨化因子具有在氣道中募集炎癥細(xì)胞的重要作用；主要由氣道上皮細(xì)胞表達(dá)。

16、CCL11（嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子）選擇性作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而CCL17和CCL22募集Th2細(xì)胞。半胱氨酰白三烯主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生；強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子；唯一的一類被抑制后即可見(jiàn)肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)。細(xì)胞因子協(xié)調(diào)哮喘的炎癥反應(yīng)，決定其嚴(yán)重程度。重要的細(xì)胞因子有：IL-1和TNF-可以放大炎癥反應(yīng)；GM-CSF可以促進(jìn)氣道中嗜酸性粒細(xì)胞存活；Th2-來(lái)源細(xì)胞因子：IL-5使嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活，IL-4對(duì)Th2細(xì)胞分化和IgE表達(dá)有重要作用，IL-13作用于IgE表達(dá)。作用于哮喘患者的Th2方面，抗IL-5、抗IL-12、抗IL-4和IL-13抗體提示有很

17、小的治療獲益。組胺由肥大細(xì)胞釋放，組胺可使氣管收縮以及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。然而，因?yàn)槠溆邢薜寞熜?、副作用以及顯著的耐藥性，抗組胺治療在哮喘治療中幾乎沒(méi)有作用。一氧化氮強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，主要由氣道上皮細(xì)胞中活化的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生。因?yàn)楹舫鰵釴O和嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥相關(guān)，故正在進(jìn)行其對(duì)于監(jiān)測(cè)哮喘作用的研究。前列腺素D2主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的支氣管收縮劑。參與Th2細(xì)胞在氣道中的募集作用。GINA 2016 Appendix (Chapter3 P19) 02白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是非激素類抗炎藥半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和過(guò)敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎

18、癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)， CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖LTRA可以通過(guò)阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過(guò)敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.LTRA可以顯著抑制吸入過(guò)敏原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)02LTRA降低哮喘患者EOS水平Adult Persistent AsthmaPersistent Asthma in Pediatric Patients成人持續(xù)性哮喘LTRA顯

19、著降低血液、肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒細(xì)胞水平Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.兒童持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低哮喘患兒血中嗜酸性粒細(xì)胞水平02LTRA降低血中EOS水平Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220.一項(xiàng)納入681例成人慢性哮喘患者的隨機(jī)、雙盲、3階段、安慰劑對(duì)照的平行分組研究* p5%。支氣管擴(kuò)張劑沙丁胺醇（200mg）可以改善FEV115%。輕度哮喘：FEV1/預(yù)計(jì)值為60-85%。哮喘是穩(wěn)定的，入組前1月內(nèi)沒(méi)有急性發(fā)作，入組前3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有住院治療。0

20、2LTRA降低哮喘兒童血中EOS水平Knorr B, et al. JAMA. 1998;279:1181-1186 一項(xiàng)納入336例哮喘患兒的8周、多中心、隨機(jī)、雙盲研究6-14歲慢性哮喘患兒FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%分組，用藥8周：睡前服用孟魯司特咀嚼片5mg安慰劑p = 0.02外周血EOS336例6-14歲哮喘患兒。FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%，吸入激動(dòng)劑后FEV1改善15%，最低程度的日間癥狀和每日激動(dòng)劑使用。使用ICS每日治療：孟魯司特組39%，安慰劑組33%。02LTRA降低哮喘患兒FENOBratton DL,et al. 1999 Dec;28(6):402-7基線值孟

21、魯司特4周洗脫期4周30%p0.01一項(xiàng)納入12例輕中度持續(xù)性哮喘患兒的研究6-11歲有輕中度穩(wěn)定哮喘病史的患兒，其他方面健康無(wú)病史。入組標(biāo)準(zhǔn)：在14天導(dǎo)入期至少7天存在癥狀需要使用激動(dòng)劑治療，氣道可逆（FEV1改善12%），F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值60-85%。02LTRA+ICS可降低FeNOGroup A：1st 布地奈德（BD）200g bid，2nd BD 400g bidGroup B：1st BD 200g bid + 福莫特羅（FM）9g/d，2nd BUD 200g bid + 孟魯斯特5mg/dGroup C：1st BUD 200g bid + 孟魯斯特5mg/d，2nd BUD

22、 200g bid + 福莫特羅9g/dGroup D：BUD 400g bid 用藥2個(gè)月Miraglia del Giudice M, et al. Respir Med.2007 Aug;101(8):1809-13.一項(xiàng)入組48例未使用過(guò)激素的過(guò)敏性哮喘患兒研究：T0T1T2A. BD 400/80039.92.928.33.225.33.8B. BD 400+FM/ BD 400+MK383.724.83.218.13.7*C. BD 400+MK/ BD 400+FM38.74.3193.8#25.23.9D. BD 800/80041.14.5274.527.74.7布地奈德+孟

23、魯斯特治療階段FeNO值最低*P0.01 vs Group B T1, #P0.05 vs Group C T2T1：治療1個(gè)月，T2：治療2個(gè)月03白三烯與過(guò)敏性鼻炎白三烯在AR發(fā)病中的作用中國(guó)AR指南推薦LTRA為一線治療哮喘伴AR的治療292022/7/3103白三烯參與AR的速發(fā)相和遲發(fā)相1. Kay AB. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):30-7.2.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會(huì)鼻科組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志. 2016;51(1): 1-17.組胺、白三烯、血小板活化因子膜結(jié)合IgEIL-5IL-4

24、過(guò)敏原MHC 型分子T細(xì)胞受體IgE生成IL-4IL-5組胺釋放因子神經(jīng)肽神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)肽組胺脂質(zhì)細(xì)胞因子基本蛋白白三烯血小板活化因子急性過(guò)敏反應(yīng)喘息蕁麻疹噴嚏、鼻涕、結(jié)膜炎慢性過(guò)敏反應(yīng)喘息加重持續(xù)的鼻塞濕疹肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞Th2AR的發(fā)病機(jī)制203Peters-Golden M, et al. Clin Exp Allergy. 2006;36(6):689-703.Holgate ST, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(11):902-914.半胱氨酰白三烯是鼻部變應(yīng)反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)032015中國(guó)AR指南：LTAR為A

25、R的一線治療藥物L(fēng)TRA改善鼻塞的效果優(yōu)于第二代口服抗組胺藥LTRA有效緩解 噴嚏 和 流涕 癥狀對(duì)鼻用糖皮質(zhì)激素治療后鼻部癥狀(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑安全性良好藥物種類給藥方式臨床治療推薦程度糖皮質(zhì)激素鼻用一線用藥推薦使用口服二線用藥酌情使用第二代抗組胺藥口服一線用藥推薦使用鼻用一線用藥推薦使用白三烯受體拮抗劑口服一線用藥推薦使用肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑口服二線用藥酌情使用鼻用二線用藥酌情使用減充血?jiǎng)┍怯枚€用藥酌情使用抗膽堿藥鼻用二線用藥酌情使用中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會(huì)鼻科組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸

26、外科雜志. 2016;51(1): 1-17.03多數(shù)哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻炎約80%的哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻炎單純哮喘單純過(guò)敏性鼻炎過(guò)敏性鼻炎+ 哮喘Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl 5):S147-S334. 03重度哮喘控制不佳與同時(shí)存在中重度鼻炎相關(guān) Ponte EV, et al. Allergy. 2008;63(5):564-9.R隨訪期內(nèi)急診就診哮喘未得到控制無(wú)鼻炎 輕度鼻炎 中重度鼻炎1.93.831.2312.6803MONICA研究及亞組分析在ICS或ICS+LABA控制不

27、佳的哮喘患者中加用孟魯司特鈉的療效1. Respir Med. 2010;104:644651 2. J Asthma. 2010;47（9）:986993 03伴/不伴過(guò)敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特ACT評(píng)分改善的情況伴AR亞組不伴AR亞組ACT評(píng)分：在伴AR組和不伴AR組中，自基線期添加孟魯司特至第12個(gè)月時(shí)，最小二乘平均ACT評(píng)分分別升高了6.4和4.71001.50.8ACT評(píng)分 25 (完全控制) 1619 (控制不佳) 2024 (控制良好) 16 (未控制) 各ACT分類的患者數(shù)，%基線期（n=968）第3個(gè)月（n=863）第6個(gè)月（n=755）第12個(gè)月（n=517）第3

28、個(gè)月（n=589）第6個(gè)月（n=530）第12個(gè)月（n=377）基線期（n=654）075502514.157.425.247.117.18.324.551.013.215.218.554.410.219.514.934.326.25.531.642.124.46.126.139.418.915.525.213.558.625.4J Asthma. 2010;47（9）:986993. 04白三烯與氣道重塑氣道重塑的定義CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制LTRA可改善氣道重塑372022/7/3104氣道重塑的定義氣道管腔側(cè)的改變包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、粘膜下層粘液腺增大和粘液過(guò)量分泌上皮

29、下區(qū)域的改變包括成纖維細(xì)胞增殖和活化、大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、血管新生和重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞增生肥大 以上這些改變最終導(dǎo)致氣道壁增厚1. McAnulty RJ. Pulm Pharmacol Ther. 2011 Oct;24(5):478-86.2. Lazaar AL, et al. Am J Med 2003;115:652-9.氣道重塑是指氣道壁各種細(xì)胞和分子組分發(fā)生的數(shù)量和/或組織學(xué)的一系列改變04哮喘氣道重塑氣道慢性炎癥氣道重塑8. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2008,46:745-753.急性炎癥1922年Huber和Koessler首次描述了哮喘氣道

30、重塑現(xiàn)象時(shí)間過(guò)敏原刺激后24h，氣道重塑和氣道炎癥將同時(shí)發(fā)生現(xiàn)在觀念：有炎癥就有氣道重塑在哮喘的各個(gè)階層都有氣道重塑發(fā)生，氣道重塑是重度哮喘的主要特征Huber HL,et al. Arch Intern Med Exp 1922;30:689-760Kariyawasam HH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:896-90404Montuschi P,et al. Drug Discov Today. 2007 May;12(9-10):404-12. CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制肌成纖維組織沉積增加膠原沉積EOS趨化性活化減少凋亡

31、增加粘液分泌血漿滲漏支氣管狹窄平滑肌增生CysLTs have a pathophysiological role in asthma because they are potent bronchoconstrictors, increase AHR, mucus secretion and capillary permeability, cause eosinophil recruitment and activation, and decrease eosinophil apoptosis. CysLTs are also involved in airway remodeling, in

32、 that they promote myofibroblast accumulation and airway smooth muscle hyperplasia. 04Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制重塑：CysLTs對(duì)于氣道重塑的慢性作用或許比急性支氣管狹窄作用更為重要。CysLTs增加肺成纖維細(xì)胞增殖。在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中，LTC4劑量依賴性刺激巨噬細(xì)胞衍生的的纖維生長(zhǎng)因子；相反的，這種反應(yīng)可以被LTRA抑制。CysLTs通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞增加膠原合成促進(jìn)肺纖維化。在大鼠成纖維細(xì)胞中，LTC

33、4劑量依賴性的增加膠原合成而不依賴成纖維細(xì)胞增殖，這種增加可以被LTRA抑制。平滑肌增殖：CysLTs可以增加生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的氣道平滑肌增殖。在致敏小鼠中，卵清蛋白的刺激氣道旁的平滑肌層，使其厚度增加2.1倍（p0.001）；孟魯斯特可以減少80.1%的增殖反應(yīng)（p0.001）。04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 1;165(1):108-16.小鼠模型試驗(yàn) p0.001p0.001氣道平滑肌厚度 (m)05101520253035生理鹽水n=5卵清蛋白n=7孟魯

34、司特/卵清蛋白n=7形態(tài)學(xué)分析顯示，卵清蛋白致敏的小鼠氣道平滑肌層是鹽水對(duì)照組的2.1倍(p0.001) ，而經(jīng)過(guò)孟魯司特治療的致敏小鼠和未經(jīng)治療的小鼠相比，氣道平滑肌層厚度減少了80.1%(p0.001)04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生AW=airway; EP=epithelial cell; arrowheads indicate collagen deposition; arrows indicate airway mucus小鼠模型試驗(yàn) Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173

35、(7):718-28.04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑OVA=卵清蛋白；MK=孟魯司特；DEX=地塞米松Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.04LTRAVSHenderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.LTRA抑制對(duì)激素抵抗的小鼠氣道結(jié)構(gòu)改變04LTRA對(duì)氣道重塑的影響臨床研究研究目的評(píng)估呼出氣冷凝物（EBC）中CysLTs水平與氣道重塑標(biāo)記物網(wǎng)狀基底膜（RBM）增厚

36、的關(guān)系研究終點(diǎn)在ICS基礎(chǔ)上使用LTRA的患兒中，EBC中CysLTs水平是否降低在支氣管內(nèi)活檢中，檢測(cè)EBC中CysLTs水平與RBM增厚的關(guān)系Lex C, et al. Respir Res. 2006 Apr 7;7:63.04LTRA對(duì)氣道重塑的影響臨床研究孟魯司特治療可顯著降低哮喘患者EBC中CysLTs水平研究結(jié)論：在未使用孟魯司特治療的哮喘患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚相關(guān)未接受孟魯司特治療的患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚顯著相關(guān)（n=13, r=0.75, p=0.003）Lex C, et al. Respir Res. 2006 Apr 7;7:

37、63.RBM厚度（m）使用LTRA患者(n=14)未使用LTRA患者(n=15)p0.01研究對(duì)象：20例病情穩(wěn)定的輕度過(guò)敏性哮喘成人患者，平均FEV1為預(yù)計(jì)值的88%，患者在研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)白三烯調(diào)節(jié)劑或口服激素研究設(shè)計(jì)：2個(gè)中心的隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照研究目的：評(píng)估孟魯司特對(duì)低劑量變應(yīng)原刺激（LDAC）后氣道成肌纖維細(xì)胞的作用Kelly MM, et al. Chest. 2006 Sep;130(3):741-53.LTRA對(duì)氣道重塑的影響臨床研究04482022/7/31LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖安慰劑n=10孟魯司特n=10研究結(jié)論：8周孟魯司特治療可明顯抑制過(guò)敏性哮喘氣

38、道重塑中重要的結(jié)構(gòu)細(xì)胞數(shù)量的改變因此，孟魯司特可能是改善哮喘患者氣道重塑的有效治療措施Kelly MM, et al. Chest. 2006 Sep;130(3):741-53.04492022/7/3105ICS不能有效降低白三烯水平口服潑尼松不能降低白三烯ICS不能降低白三烯502022/7/3105糖皮質(zhì)激素對(duì)白三烯水平的影響Peters-golden M, et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素通過(guò)脂皮素-1抑制磷脂酶A2導(dǎo)致前列腺素和白三烯合成減少。這種觀點(diǎn)受到很多挑戰(zhàn)，GCS在5-脂氧合酶通路的多個(gè)位點(diǎn)有陰

39、性和陽(yáng)性的效應(yīng)，正?；蛳瓊€(gè)體的體外研究顯示GCS對(duì)白三烯水平很少或沒(méi)有影響。512022/7/3105糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞白三烯合成肺泡巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞單核細(xì)胞或減少無(wú)效增加Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48522022/7/3105ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)過(guò)敏原刺激收集尿液FP 1000g安慰劑14天21天14天目的評(píng)估丙酸氟替卡松對(duì)過(guò)敏原引起的氣管收縮、高反應(yīng)性和尿液LTE4分泌升高的作用結(jié)果FP顯著抑制過(guò)敏原引起的支氣管收縮FP對(duì)過(guò)敏原刺激后尿液LTE4分泌沒(méi)有顯著影響OShaughnessy KM et al. Am Rev Respir Dis 19