生物藥劑動(dòng)力學(xué)：第十四章 藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用

1、第 十 四 章 藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 新藥開(kāi)發(fā)研究中的藥物動(dòng)力學(xué)研究 生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià) 緩、控釋制劑設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的藥物動(dòng)力學(xué)原理教學(xué)內(nèi)容： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE認(rèn)識(shí)新藥發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)淘汰過(guò)程的殘酷性目 前，新藥淘汰的分類(lèi)： 療 效 10% - 20% 毒 性 30% - 40% 藥物動(dòng)力學(xué) 30%- 40% 商業(yè)因素 10% HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第 一 節(jié) 新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、藥物動(dòng)力學(xué)

2、在新藥研究開(kāi)發(fā)中的作用二、新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究三、新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究 四、新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究中生物樣本測(cè)定方法五、計(jì)算機(jī)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用六、臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究實(shí)例Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現(xiàn)臨床前實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)新藥研發(fā)的三大任務(wù) 藥 效 Efficacy/Pharmacodynamics 安 全 Safety/Toxicology 藥物代謝動(dòng)力學(xué) Drug metabolism/Pharmcokinetics一、

3、藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究開(kāi)發(fā)中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現(xiàn)臨床前實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)研究和發(fā)現(xiàn)階段 能否被吸收？ Permeability 能否被代謝？ Metabolic Stability 代謝產(chǎn)物？ Metabolite Identification 代謝途徑？ Pathway Identification 對(duì)其他藥物的影響？ Drug-drug Interaction一、藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究開(kāi)發(fā)中的作用Efficacy Hit

4、sNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現(xiàn)臨床前實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)臨床前階段 生物利用度 Bioavailability 血漿濃度的線性和非線性 Dose escalation & Proportionality 多次給藥和體內(nèi)蓄積 Multiple dose & Accumulation 吸收和排泄方式 Mass Balance 體內(nèi)分布 Distribution 從動(dòng)物代謝推算人體代謝 Extrapolation一、藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究開(kāi)發(fā)中的作用Efficacy H

5、itsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現(xiàn)臨床前實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)臨床階段 闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài) 變化規(guī)律。 健康志愿者 目標(biāo)適應(yīng)癥患者 特殊人群臨床制定合理用藥方案的依據(jù)一、藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究開(kāi)發(fā)中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現(xiàn)臨床前實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

6、Good Clinical Practice（GCP） 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Good Loratory Practice（GLP） 一、藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究開(kāi)發(fā)中的作用二、新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究（一）試驗(yàn)對(duì)象的選擇（二）試驗(yàn)樣品的要求（三）試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)（四）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算（五）臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE三、新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究（一）受試者選擇（二）受試藥物的要求（三）試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)（四）試驗(yàn)結(jié)果處理與報(bào)告HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 四、新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究中生物樣本測(cè)定方法（一）生物樣本分析的意義與

7、特點(diǎn)（二）生物樣本檢測(cè)的方法（三）生物樣本檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)指標(biāo)與要求 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 五、計(jì)算機(jī)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用1、3P87/3P97實(shí)用藥動(dòng)學(xué)計(jì)算程序2、新藥統(tǒng)計(jì)軟件NDST3、藥物動(dòng)力學(xué)和生物藥劑學(xué)程序包PKBP-N14、NONLIN 軟件5、NOMEN 軟件第二節(jié) 生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià) HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、生物利用度的概念（bioavailability） 生物利用度是指劑型中藥物被吸收進(jìn)入血液的速度與程度。生物利用程度（extent of bioavailability）生物利用速度（rate

8、 of bioavailability） HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 絕對(duì)生物利用度（absolute bioavailability，F(xiàn)abs)是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。 相對(duì)生物利用度（relative bioavailability，F(xiàn)rel）又稱比較生物利用度（comparative bioavailability)是指同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度和速度而得到的生物利用度。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE T 與 R 分別代表受試制劑與參比制劑，iv 代表靜脈注射給藥，D 表示給藥劑量 HUBEI UNIVE

9、RSITY OF MEDICINE 二、生物等效性與生物等效性評(píng)價(jià) 中國(guó)藥典2005版生物等效性的定義為：一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AUC Cmax tmax HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 1、藥學(xué)等效性（pharamceutical equivalence) ： 如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。 2、治療等效性（therapeutic equivalence)： 如果兩制劑含有相同的活性成分，并且在臨床上顯示

10、相同的安全性和有效性，則可認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、基本相似藥物（essentially similar product) ： 如果兩個(gè)制劑具有等量，且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型、并且經(jīng)過(guò)證明具有生物等效性，則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）生物等效性評(píng)價(jià)方法 1、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法：采用100對(duì)病例的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià) 2、生物利用度評(píng)價(jià)方法：采用18例受試者的生物利用度比較試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDI

11、CINE三、生物利用度的研究方法（一）血藥濃度法（二）尿藥法（三）藥理效應(yīng)法 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（一）血藥濃度法 藥物的吸收量為應(yīng)等于給藥劑量乘以吸收分?jǐn)?shù) f制劑的生物利用度為： 若給予試驗(yàn)制劑與參比制劑后機(jī)體的清除率不變、給予劑量相等，則：若劑量不相等，則 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 若藥物吸收后很快生物轉(zhuǎn)化為代謝物，無(wú)法測(cè)定原形藥物的血藥濃度時(shí)間曲線，則可通過(guò)測(cè)定血液中代謝物濃度來(lái)進(jìn)行生物利用度研究，但是測(cè)定的代謝物最好為活性代謝物 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE四、影響生物利用度試驗(yàn)的因素五、生

12、物利用度研究的基本要求1、研究單位的基本要求2、供試品的基本要求3、參比制劑的要求4、檢測(cè)方法的選擇與評(píng)價(jià)5、對(duì)受試對(duì)象的要求6、試驗(yàn)設(shè)計(jì)7、洗凈期確定8、給藥劑量與方法9、采樣點(diǎn)的確定10、試驗(yàn)中的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)11、結(jié)果處理方法六、生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法（一）等效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（二）方差分析（三）雙單側(cè)t檢驗(yàn)法（四）90%置信區(qū)間分析 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE七、生物利用度研究示例 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE八、生物利用度研究的新課題與進(jìn)展（一）生物利用度研究的新對(duì)象1、大分子藥物2、手性藥物3、中 藥4、內(nèi)源性物質(zhì)5、新型給藥系統(tǒng) HU

13、BEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）關(guān)于個(gè)體生物等效性（三）關(guān)于吸收速度的評(píng)價(jià)（四）生物利用度群體藥動(dòng)學(xué)求算 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第三節(jié) 緩、控釋制劑設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的藥物動(dòng)力學(xué)原理一、緩釋與控釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)二、緩、控釋制劑的臨床前評(píng)價(jià)三、緩、控釋制劑的人體生物利用度評(píng)價(jià)四、體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性評(píng)價(jià) HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、緩釋與控釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)（一）緩、控釋制劑對(duì)藥物的一般要求（二）緩釋與控釋制劑的藥時(shí)關(guān)系（三）緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)原理（四）緩、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì) HUBEI

14、 UNIVERSITY OF MEDICINE（二）緩釋與控釋制劑的藥時(shí)關(guān)系XS釋放Xgi吸收kaXk消除XS為緩、控釋制劑中的藥量； 為一級(jí)釋放速率常數(shù)； Xgi為胃腸道可吸收的藥量； X 為體內(nèi)藥量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 緩釋制劑中則符合一室模型藥物的藥時(shí)關(guān)系為： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 控釋制劑中藥物以零級(jí)速率釋放，藥物很快被吸收，則藥時(shí)關(guān)系為：為零級(jí)釋放速率 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 若吸收過(guò)程不能忽略： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 如果控釋部分以零級(jí)速率

15、釋放藥物，同時(shí)有速釋部分劑量Xi 時(shí)，藥時(shí)關(guān)系為： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(三）緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)原理 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（四）緩、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì) 當(dāng)控釋制劑以零級(jí)速率釋放藥物時(shí)，控釋制劑的維持劑量Xm等于釋放速率 與維持時(shí)間 T 的乘積，而釋放速率應(yīng)與體內(nèi)藥物消除量相等： kr0Xb為產(chǎn)生希望療效時(shí)體內(nèi)藥量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 若臨床治療希望該藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 為了很快達(dá)到有效血藥濃度，需要給予速釋劑量Xi 緩控釋制劑的總劑量為速釋劑量與緩釋劑量之和。二、緩、控釋制劑的臨床前評(píng)價(jià)（一）釋放度試驗(yàn)（二）緩、控釋制劑動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) HUBEI UNIVERSITY OF