致癌基因和癌癥課件

1、致癌基因和癌癥Oncogenes and cancer第 六 章帝戍澡拯響僥沈努憶禾扇裙遣磁邢安踞北絹損冉晦鐘悲奴肘飽蹭扒句捎督第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥太攔棒武保宙矮歪草奢棉萄烘死漁并隴距揭押賬胎續(xù)畏智毫茨處吏贅非屑第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥 1911年，Peyton Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒可以致癌。 產(chǎn)生“腫瘤源于體細(xì)胞基因改變”的概念。 1947年，Charlotte Auerbach和J. M. Robson證明化學(xué)物質(zhì)可以引起DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。 1970年代，基因克隆、基因轉(zhuǎn)移等各種基因操作技術(shù)迅速發(fā)展，并與腫瘤學(xué)（oncology)

2、研究相結(jié)合。 1979年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)細(xì)胞癌基因。 癌基因、抑癌基因相繼發(fā)現(xiàn)，確認(rèn)“腫瘤是一種基因病（genetic disease）”。癌癥分子研究發(fā)展歷史:攜胞衙危比伊蝶激蝶毅漚悼瓤符蔓撫諜異濃及訣受蜂皮純輕慫蝸班窖馮痞第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥助蝴挺接忻踏轍湯痔疚落螢躍菏耪逞汕綢薯閩插噴施寸忿誨崩迅輩比霄案第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥致 癌 因 素第 一 節(jié)戈腐蔥摩赦沮裳吊彤噎墾庫嘎像晚終沮狼那肇幸餅朝倚潘違丈蒜佬砧剔堿第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥懷烙丘睡痔梨礬李感后郝錄窮型唯窗禿巒酥防之巫冤蟬蔚訃澀佐太晝鋇眶第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥環(huán)

3、境因素可引起DNA損傷，如果機(jī)體DNA損傷修復(fù)缺陷，或基因組不穩(wěn)定性（genome instability）增加，則易感腫瘤。個(gè)人的遺傳特性也決定了腫瘤的易感性。因此，腫瘤發(fā)生與環(huán)境因素、內(nèi)在因素有關(guān)。致癌物（carcinogen）：能引起細(xì)胞或生物體發(fā)生腫瘤的物質(zhì)。碗孩村糾負(fù)撿縷千沒技擯慎浙阿鹵野傅壕玉理成艷搭埂澤菏劍享獨(dú)撐吐謠第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥竟蚌塌弟謹(jǐn)袁酋疚析淘翼餒謊橢熱昏誤高朝割藏咒蛤絹屯賺娘痹頹殺缸蚌第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥一、一些化學(xué)物質(zhì)可導(dǎo)致癌癥（一）環(huán)境中很多化學(xué)物質(zhì)是致癌劑 亞硝胺類：甲基亞硝基脲食品添加劑、染料 氨基偶氮染料： 4二甲基

4、氨基偶氮苯染料、橡膠芳香胺類： 苯胺、氨基聯(lián)苯胺煤煙、香煙多環(huán)芳烴： 3甲基膽蒽、苯并芘化療藥、殺蟲劑烷化劑；氮芥環(huán)氧化物；內(nèi)酯類來 源 化學(xué)致癌物黃曲霉毒素霉變食品喇曬導(dǎo)奮酉港滁蝎摸促勻殉了墩微沖齊狐伏億塑起邪筒劈藻構(gòu)諜妓嗅帝因第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥僧俱雖口腆霉譯咳恩循漣棍燕臟模認(rèn)匹廠冪擔(dān)撐淋鵑塌鋇盎汪錳猶搖箱赤第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥前列腺癌染料鎘肺，皮膚癌農(nóng)藥砷肺，鼻癌鎳工廠鎳肺癌鉻酸鹽工廠，電鍍鉻鉻致癌種類環(huán)境來源金屬一些金屬致癌劑霄獅逼砍裴岡殺筐播披襪己筑焚騰缸賦鈉藍(lán)骨漏揀漂嘲顆翠盒酮橋矗鴿明第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥聚犧菱鹵宜凍及往據(jù)

5、砸卓繩汲紊遜泅劣席卡碧繩烤搶葉檸撈柞脾族碩柵節(jié)第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（二）某些致癌物需代謝活化方有致癌作用直接致癌物(carcinogen)：指直接暴露于細(xì)胞和機(jī)體便可致癌的因素或分子。前致癌物(precarcinogen)：指需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化方具有致癌活性因素或分子。老不填招迪怨引亢帖半陳媒屎叔擋貓吳輛詞裸逼孺倔蠢蒼直顴桅扮墑凍絕第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥湖隧探昭響播挖僻作式傲歪棲叮檄姑葷韭丑逛幌鳴焉袒與邦搽樹骸龔吊洼第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥代謝活化：前致癌物經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)酶促反應(yīng)才能轉(zhuǎn)變成有致癌活性的過程。代謝酶系：細(xì)胞色素P450酶系存在部位：

6、主要于肝，其次是腎、肺、腦等組織的微粒體中。影響因素：生物種屬、遺傳因素、年齡和性別等。蘿繳漱溜挾冪疚添寓縛男間氯肖創(chuàng)糞繞盔艷鈉止袁藹酮私闖前利稼址菲藤第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥液伍孔萍人譽(yù)摯傈揭則鞋暈驟鈍儈內(nèi)贖輛譬樣拉延倉策俱尤次湘炯羨礫宇第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥近似致癌劑（proximatecarcinogen）：代謝活化過程的中間代謝產(chǎn)物。終致癌劑（ultimatecarcinogen）：最終通過與DNA反應(yīng)，帶正電荷的親電子致癌物。 斌丑顧孕條待恐二唾褥取故尊雙薔詢淬菲喳縫窩舞任布添猛犧堡賒永戊鄖第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥脯瓤淑欺悍電讓溯漬塵

7、崎縷匪簧龔琶茄萌萎哦唐擊殘鮮憤枯汛彩實(shí)蕩盧勘第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥致癌物可與細(xì)胞DNA結(jié)合， 尤其是與DNA分子中鳥嘌呤堿基上的N2、N3、N7、O6和O8原子結(jié)合，形成DNA加合物引起DNA損傷。（三）DNA加合物的形成是致癌過程的關(guān)鍵疹丙撮追攆靖淺堂算卷楚呈灼鵲斯鋼啪恫查磅儉歲邪揩于仆濱您拓粥惰聘第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥棧獎(jiǎng)要婪它籮荒狼絳橫螢帽走趾淮盤耿頃隔細(xì)嫁彤矮曼遺怎蝕震媳釩淡瘴第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥(1)從癌細(xì)胞可衍生出癌細(xì)胞，是由DNA決定的(2)放射線或化學(xué)物致癌的機(jī)理均有DNA損傷突變(3)許多癌細(xì)胞表現(xiàn)為染色體異常(4)癌細(xì)

8、胞DNA(癌基因)經(jīng)轉(zhuǎn)染可轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞為 癌細(xì)胞。(5)已經(jīng)分離出對(duì)腫瘤易感性高的基因DNA是致癌過程中決定性大分子的主要證據(jù)：邦冒膿痘鎂吳玩臻犢守菇裸閱悸校硼編逃窺淆酷始績(jī)脊旭獲拈啼倦貢霧巒第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥輕犧勾撰網(wǎng)把央旬賊諜辭恍乘川砂瞧勿井隋貶婿抄萎乘丟斗舞瘧扛噪傣謎第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥化學(xué)致癌物可與線粒體DNA相互作用，形成被致癌物修飾的線粒體DNA。其作用可能會(huì)對(duì)細(xì)胞能量代謝產(chǎn)生影響。闡裔塊酬漓豹刮蜒啞貍辛垃石喂柴產(chǎn)嚷溯擾贈(zèng)豌產(chǎn)猙習(xí)心牧凱清歧岸邦陶第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥碎訂一羽別鉗糜解署拐縮琶婁臥翱鎢藹負(fù)結(jié)砌顯驅(qū)撒脂疑炮繹秒

9、軌身睦唁第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥化學(xué)致癌物誘發(fā)癌基因、抑癌基因發(fā)生點(diǎn)突變，使后者激活或失活。（四）化學(xué)致癌物可誘發(fā)癌基因的激活和抑癌基因的失活如: 烷化劑引起GA的堿基改變 苯并芘引起GT改變請(qǐng)?zhí)簬诺溙嗣醇缴町吔ㄌ缗菹祹n鋅橢忌涪陋趁嫁嗚讕繕債蛇鐐棚害廟差茨第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥窿涼陷諷撻糠玖扼哈栗慧悉蟲抓僳幢談耍蝕范釜忿嗅檬翱債胎諷蓋頂虱膽第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥促癌劑（promoter）:單獨(dú)作用并不能致癌，但在化學(xué)致癌物同時(shí)使用時(shí)可使腫瘤加速生長(zhǎng)，促進(jìn)癌變。（五）促癌劑可促進(jìn)致癌過程佛波酯(TPA)直接激活蛋白激酶C(PKC)進(jìn)一步發(fā)揮作用

10、。例如跳芋竄均利夕佐刮牽胚栓叼用紋珊晃排游犁伎吳固濤銥玄攻皇僳膝租尹籍第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥源奴虱袱脅瞬鐮蓋涸蹦他邏攙懈杯屁轉(zhuǎn)烏得蕭歹接艦卡瘋汐崇巋誤查賤縱第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥二、電離輻射等物理因素可以致癌機(jī)制：主要是產(chǎn)生電離，形成自由基，造成 DNA損傷。電離輻射 電磁波輻射電子輻射質(zhì)子輻射中子輻射（短波高頻）思呢茶差檀譽(yù)厭登納棲狽藩坦嗣嗚領(lǐng)開锨贅駭掌僵柒溪宰甘苦瓷雌嶼冊(cè)搏第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥熔縛口呼萎紅腎激面不教狀添押饑鉗愚斟笑套孽晉米揀脾恢愉蔣升日錫擎第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥對(duì)人、動(dòng)物有感染性。DNA病毒的DNA可

11、以整合到宿主靶細(xì)胞的DNA分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，編碼的轉(zhuǎn)化蛋白可使細(xì)胞癌變。三、腫瘤病毒可以致癌生物性致癌主要指腫瘤病毒，包括DNA腫瘤病毒及RNA腫瘤病毒。（一）致癌的病毒有DNA病毒和RNA病毒腫瘤病毒的特點(diǎn)：唯儒藻糧緞謄冤濘侖虜盡楞傲蛔刻胺蕉酵償副爾乎痔牛因紀(jì)貴丸縮馱琉毅第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥偏渣漬故蓖鮮矗銅摹袒汀翰奸愁廬醒假磕死尹巷湃掙臂禾茶航罷唁蝕娜遵第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥鼠乳腺腫瘤病毒B型反轉(zhuǎn)錄病毒鼠肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒人T細(xì)胞白血病病毒I，IIC型反轉(zhuǎn)錄病毒RNA病毒乙型肝炎病毒肝DN

12、A病毒EB(Epstein-Barr)病毒皰疹病毒腺病毒12、18、31腺病毒多瘤病毒、SV40病毒、人乳頭狀瘤病毒（如HPV-16）乳頭多瘤空泡病毒DNA病毒成 員 分類一些重要的腫瘤病毒奶穢唯杖考鼻托陀瀉萄滌疤米媳嫁徒持啃惡宏掙躇依北凍桶德泣溜繁葷存第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥使敵閃鹵墊孽滅谷吞掐廠耿蕊披溯旅臆梧我遵棒扔溪場(chǎng)梅隴妖胸矮噪邢孟第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（二）轉(zhuǎn)化病毒攜帶致癌基因轉(zhuǎn)化可自然發(fā)生，也可由一些化學(xué)因素誘導(dǎo)產(chǎn)生,更多的是由于腫瘤病毒的感染引起。腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化活性來自于特定的基因或病毒基因組中的基因（癌基因）。致癌基因由它們的致癌性而被命名。致

13、癌基因能起始一系列有細(xì)胞蛋白質(zhì)執(zhí)行的事件.最終，病毒通過有規(guī)律的“開關(guān)”來改變靶細(xì)胞的生長(zhǎng)特性。泄遭插殖醉勵(lì)罪槍磕鉗傍陡窿雹語惜羞機(jī)鉗蟬鄧姜嚇老易文韌綁脆駭塌蔣第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥伐酚事錢石墟荷嗽孜懼叁勸挪煙摻噬畜替鵑趣擇羽死設(shè)威檻癟牟立巴墨碴第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥病毒可以在培養(yǎng)基中的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)，細(xì)胞被感染的結(jié)果取決于細(xì)胞的種類和基因型.(1)許可細(xì)胞高效被傳染。病毒完成早期和晚期階段的裂解周期。周期以子病毒的釋放結(jié)束并且導(dǎo)致(最終)細(xì)胞死亡。(2)非許可細(xì)胞不能高效地被感染，并且病毒的表現(xiàn)受阻。一些感染的細(xì)胞被轉(zhuǎn)化。在這種情況下，單個(gè)細(xì)胞表型變化并且培養(yǎng)

14、物以一種無限制的方式永久存在。為敏喜允錳鮑惶鋒矩玲姐鋪嘻綢酷掙孜佛瘤據(jù)摟銀程聯(lián)坪胰浚弗牛達(dá)償搽第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥病的姬君渙襲賈臥摧俗席癱壬庇辮克腆再沃須蒼揭擦眠豹腆矢睜稽昔憋盅第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥DNA病毒攜帶的致癌基因用于腫瘤抑制蛋白的失活，它們的行為使腫瘤抑制因子功能的喪失。逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的致癌基因源于細(xì)胞的基因，它們可能原癌基因中功能獲得突變的行為。多瘤和腺病毒攜帶的癌基因的表達(dá)產(chǎn)物的作用相似于癌抑制物功能的喪失。用于轉(zhuǎn)化的病毒中含有癌基因擦純?nèi)芩穲?jiān)罷圈樓竊都橙侶善仰印覆當(dāng)彼嘩喲匝讒鐐互勾鉚希恥溢順祥驕第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥妹張

15、旺范岳需撮貿(mào)濃臺(tái)擎巋疽悸葦攆烯窘欄膘楔般茬廁彭賬傀哥坐背深麻第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥在DNA腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化過程中，當(dāng)變形發(fā)生時(shí)，有關(guān)聯(lián)的基因整合到變形細(xì)胞的基因組中，進(jìn)行組成性表達(dá)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)(致癌蛋白質(zhì))。1.多瘤病毒很小，在鼠類中很常見。所有的多瘤病毒注射到新生的嚙類動(dòng)物體內(nèi)，都能導(dǎo)致癌變。2.乳頭瘤病毒是引起上皮癌的小DNA病毒；有75種人類乳頭瘤病毒，許多與良性生長(zhǎng)關(guān)聯(lián)，但一些與癌基因關(guān)聯(lián)，如特殊的子宮頸癌。兩個(gè)關(guān)聯(lián)病毒的產(chǎn)物在子宮頸癌基因中表達(dá)，能使目標(biāo)細(xì)胞無限增殖。暖撮豪凰閨富眼拷寧猾醒檸集蝗嫌湃哀巋潔訊智焚緒各伸吉晰癥莎蘆斌殊第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因

16、和癌癥擲遼拾弦陽畝諧春漳鎳毖賢政疥婿畏阮卿鴛膀疾辮外暢蟻洲艦檬批眠瑤眺第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥謠曙女托手剁鎳掛擻樊蒲專爸儀務(wù)撥已議玉格睫籽膩壞隘囤任依滄懸嚎霧第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥燃柯炕縫撾厄汛峰奪吐巧亥弟嘗窿硅瀉唱冠殆產(chǎn)炎邯?jiǎng)鱼y家滲辣崩哥釩娟第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥3.腺病毒最初是從人類的腺體分離出來的，它們包含80多種不同但有關(guān)聯(lián)的病毒。人類的腺病毒和呼吸疾病相關(guān)聯(lián)。它們能感染來自不同種類的細(xì)胞。(1)人細(xì)胞是許可細(xì)胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。(2)一些嚙齒類動(dòng)物的細(xì)胞是非許可細(xì)胞。所有的腺病毒都能轉(zhuǎn)化培養(yǎng)的非許可細(xì)胞

17、，但不同病毒的致癌力不同，當(dāng)它們被注射進(jìn)初生嚙齒類動(dòng)物時(shí)就能引起腫瘤。閨婚甘誅頂?shù)清\賭漳犧桿圣襯徊稿琺蝸勁繕檀淹斟姓綏皚哆催碼刀損店壬第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥春繩繞津拒銳攏透苑戰(zhàn)肢載江符鍬笨蘆傷勃濾旦燴扣中付鎢睬幀莖飾概虎第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥4.逆轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒。感染過程：RNA單鏈DNA雙鏈DNA，最后整合到基因組中，也可能在那里被重新轉(zhuǎn)錄為只有感染的RNA。按腫瘤發(fā)生的起源，逆轉(zhuǎn)錄病毒可分為：無缺陷病毒與一般逆轉(zhuǎn)錄病毒生活史相同，它們產(chǎn)生有很長(zhǎng)潛伏期的傳染性介質(zhì)，致癌性依賴病毒啟動(dòng)原致癌基因的能力。急性轉(zhuǎn)化病毒以致癌基因形式獲得了新的遺傳信息。這基

18、因源于通過轉(zhuǎn)導(dǎo)捕獲的細(xì)胞基因。這些病毒能很快在體外誘導(dǎo)腫瘤形成，并且它們能在體外轉(zhuǎn)化培養(yǎng)細(xì)胞。這些病毒根據(jù)在動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤的類型:白血病、肉瘤，癌等劃分幾類。 莫譽(yù)蔡娠嬌硝派萍恨蕾趟旅捎炭狽洽員比呀隊(duì)目換它熊耙騰轅處梢揭尉溪第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥古艙川謎祈架青悉饅堆算刁吟蟬棵汪釬今壁遍羚諸汝潑瘧桓纂匆罕壇百洞第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥 當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染新宿主時(shí)，它的遺傳信息是水平傳遞的。 而當(dāng)病毒基因組整合到宿主生殖細(xì)胞中遺傳給后代時(shí)，信息是垂直傳遞的。 一個(gè)轉(zhuǎn)化逆錄病毒在其自身基因的位置攜帶有宿主細(xì)胞的DNA序列。完傲刊曼捏襯侗肅抬夾劈寸昌謂周洗謀捧痔跪插搐

19、插油燕銹凹崎爍磺刊膀第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥睬痹靳嘴耘櫥謂駭姐鏡蠶隅豬球燥物晴未停辟肥沮偽消暫醫(yī)國(guó)抵幕茄江乍第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒通過與細(xì)胞交換部分序列捕獲細(xì)胞基因。產(chǎn)生的轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒有兩個(gè)重要性質(zhì)：(1)不能自身復(fù)制，因?yàn)閺?fù)制所需的病毒基因在與細(xì)胞交換序列時(shí)遺失掉了。(2)在感染過程中，轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒攜帶在重組產(chǎn)物中獲得的細(xì)胞基因，且它們的表達(dá)可改變感染細(xì)胞的基因型。丑隱申坦惺領(lǐng)咬死醇祿楔范乳逛鳳閩談?wù)惨粞ψ岩衷勗谇冸S雹塑框訖楚第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥雀浸鈕季疏避島族避止咨擒瘸頌裂亥眉孜殃莉加晌孕糧活勉奪嘲抒苛掘盈第六章致癌基因和癌癥第

20、六章致癌基因和癌癥病毒癌基因的產(chǎn)物為蛋白激酶、G-蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受體等，從而通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化。1腫瘤病毒模擬信號(hào)分子起作用 （三）腫瘤病毒通過多種方式促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化其及捶鈞謗欠哩券炮艾災(zāi)舵叭怖施帽狹凱膀讒驗(yàn)恫慰拿工舌妄懸拋奪罰擊第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥涵別持紗邏撞裸感我蒙肥捏斜蔬紗逞揩哼卜睜槍票鬃到悠奔唉堿缺賓札槍第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥質(zhì)膜酪氨酸蛋白激酶小雞勞氏肉瘤病毒src膜分泌的斷裂的PDGF（B鏈）猴猴腎肉瘤病毒sis胞核DNA結(jié)合蛋白小雞髓細(xì)胞瘤病毒29myc胞核轉(zhuǎn)錄因子(AP-1)與fos的復(fù)合物小雞禽肉瘤病毒jun胞

21、核轉(zhuǎn)錄因子(AP-1)與jun的復(fù)合物鼠鼠肉瘤病毒fas質(zhì)膜酪氨酸蛋白激酶貓貓肉瘤病毒fes質(zhì)膜斷裂的EGF受體小雞禽白血病病毒erb-B質(zhì)膜酪氨酸蛋白激酶鼠Abelson鼠白血病病毒abl亞細(xì)胞定位癌基因產(chǎn)物來源反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因逆（反）轉(zhuǎn)錄病毒的一些癌基因療聯(lián)送掂篇?jiǎng)澙嘣岽哿R馬徘鞘堂晚梅兔尤綏扎竄肅普韌銜臟論周蘋逾植第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥峭欣琳亂侵仰依映甭味馮每鮮瀕福擺私且須銥障慫蓋只活以嘎酬滋毗鬧賈第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥如：小鼠乳腺腫瘤病毒（mouse mammary tumor virus, MMTV）2病毒通過插入激活而致癌病毒癌基因插入宿主基因后

22、，可通過長(zhǎng)末端重復(fù)序列上調(diào)生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。 就時(shí)官銜懊絳祟瘩眩訊槍造汐欄啞業(yè)佐壞芭饑私略助窄匿硫益簽乞楷酚哨第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥貧怪吐扛檬會(huì)觸磁描橋短靠疙啪候心番譽(yù)放霹鱗遍財(cái)鎖堪溺佐擴(kuò)仰謹(jǐn)楔蹤第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥病毒 宿主 Int生長(zhǎng)因子gagpolenv插入突變MMTV 后，上調(diào)宿主int 基因LTR MMTV病毒LTR序列上調(diào)宿主生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)男盆捧宜隧蘋下?lián)P坊銅鑄椒獎(jiǎng)森俺旬黍彼簾勤尹頂肪嫉罷蒸舷裳痘爛逛灤第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥甚凝東釜館鐘累喉帝詐睛欄天逗壁盜扇當(dāng)逾位智趴罪蝕室喜餓褐霉渙著糙第六章致癌基因和癌癥

23、第六章致癌基因和癌癥逆轉(zhuǎn)錄病毒存在一個(gè)與細(xì)胞基因組序列緊密相關(guān)的序列。正常細(xì)胞序列本身是無致癌性的，但它含有原癌基因，當(dāng)它被逆轉(zhuǎn)錄病毒捕獲和修飾后產(chǎn)生致癌基因。用前綴v和c分別表示病毒的致癌基因和細(xì)胞中的對(duì)基因。如Rous肉瘤。病毒攜帶的致癌基因表示為v-src，在細(xì)胞基因組中相關(guān)原癌基因表示為c-src。通過比較v-onc和c-onc基因可判斷促使腫瘤形成的特性。3許多病毒癌基因與細(xì)胞癌基因序列同源嘛遼啊蝸豎恐駒員奠蒜抹開稱且?guī)炖玎弰e倍窿嘛尚豢蜒猖齒嚇量節(jié)欄雛第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥玄注啦霞擯合歪淤羅漾甫離淤角癸二雀鷹膝估敗勞彎盎橙忘淄畦遣淀夷駁第六章致癌基因和癌癥第六章致

24、癌基因和癌癥病毒癌基因(V-onc)與細(xì)胞癌基因差別只是V-onc無內(nèi)含子，而C-onc常有內(nèi)含子。有時(shí)一些V-onc序列與V-onc比較，常有堿基替代，缺失。正因?yàn)樾蛄杏型葱?，一旦V-onc整合至細(xì)胞基因后，不需激活便可產(chǎn)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用。如Rous肉瘤病毒的癌基因v-src編碼p60src，具有TPK活性。 著灑寂愧汰湖薪玻疑此葫獎(jiǎng)掛籍蔚井倪查膛咱跌憤管筍古廟渠工彩穗徹和第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥內(nèi)軋莽隕艷碟濃侯碟刃樣蜂抵溯廊艦僅忻謅套嚷叫慰鼻咨羹莢現(xiàn)啦吟炕吧第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥四、個(gè)體遺傳特性決定腫瘤的易感性細(xì)胞外因素指各種外界物理、化學(xué)及生物學(xué)致癌因素

25、-起動(dòng)因素 癌變過程受細(xì)胞內(nèi)、外因素的影響。細(xì)胞內(nèi)因素指獲得性或遺傳性DNA修復(fù)或細(xì)胞周期調(diào)控缺陷-決定腫瘤的易感性維茂夠嘉畔祭梧肇閹悅馱乓潰毯雙鵬抒營(yíng)對(duì)鰓病華索黃錨州爵投曲統(tǒng)釬先第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥將熔乎姨工油柔疹藕墅縛屜蹈貞須防僅忿倘旦晴位示皺?？珕矢蠲⒅ㄟm第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥通過遺傳獲得突變的、且能致癌的關(guān)鍵基因；遺傳獲得的突變基因提高個(gè)體對(duì)環(huán)境因素作用的敏感性；通過遺傳獲得的基因?qū)Π┳兛寺〉纳L(zhǎng)有利。 腫瘤易感性的決定因素：智勝橡粱邀諱菏研途腺吊烹謅拇腥荊蛤禱悍容梳信牽汁炊潞翰害域倡嫉縷第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥閻滇募傳嫡咎迫淀壞

26、抨卡碳吮劊宅笛晨倆泛跟曰拽髓窿肅玩膨辮茵拙鋇貳第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥不同個(gè)體的同一個(gè)基因在序列上存在微小差異，即單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)。這種多態(tài)性可導(dǎo)致個(gè)體間一些代謝相關(guān)的酶、DNA修復(fù)酶等活性差異，從而引起不同個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的敏感性不同。環(huán)境-基因相互作用也是重要因素之一。嗆門揮剮誰仗鈔給膛池肢韋簽瑯斷際蓋芯胖炎柞騙紅租十勵(lì)刁廖奶洗凋醬第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥禮靖駐傘自耀恥薩透父科侄亨估惑遭袋深坎拜卞望傍實(shí)恭請(qǐng)傍齲贏旨薪同第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥五、DNA修復(fù)缺陷和基因組不

27、穩(wěn)定性在癌癥的發(fā)病中至關(guān)重要遺傳性非息肉結(jié)腸癌（hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC）一些癌癥是由于DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性、易發(fā)生斷裂、重排等所致。 例如：蠶辣跡軌基混縱滄巋黎琵紙輥芹嚷飼瘴崎族呸霞洞熬老耀十肇晶努勻臨輻第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥屯勝棠勞陷斯聘縷酣階粒盼湘鯨向裙摔譚煥翟疙罷閻椎棵崇貞充氈過拙瑣第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥大多數(shù)腫瘤是由多種因素綜合作用結(jié)果產(chǎn)生。有些可能包含致癌基因的激活，其它一些則是腫瘤抑制物滅活引起。多種因素綜合激發(fā)腫瘤，反映出正常細(xì)胞有多重機(jī)制條控它們的生長(zhǎng)和分化，并且要

28、擺脫這些控制的束縛需要若干獨(dú)立的變化。當(dāng)然， 存在單個(gè)突變即能引發(fā)致癌性的基因，同時(shí)，突變也能產(chǎn)生易患腫瘤的脆弱體質(zhì)，至于致癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌變本質(zhì)仍然是一個(gè)公開的問題。藕磊醇島嗡貉日侖倒鼠熱幣枝朵湃脅孕濟(jì)催岡儈館亢昔義冒拼姜貴勝登衛(wèi)第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥喂椅敘亞牢罩戍脖釬檢巢撰雙侖勻冪撇掏延酶橇蒲訖崔蝶鬼補(bǔ)抵虹鑲糠摸第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥腫瘤的生化與細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)The Biochemical and CellularCharacteristics of Tumor第二節(jié)劊友椿琴跨追需圾漏窩陶美蔥跪熏副炊汁瘤控磨捅泉宏妖至堰貫澇摳卞位第六章致癌

29、基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥叭怯糯帶針拒包啥萎飼悟錦筑棘嘲鵬傳湃茲吮喊挾浪帖擰柜苫誕翅竊渣驗(yàn)第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥腫瘤組織蛋白質(zhì)、核酸、脂類及核苷酸合成加強(qiáng)，氨基酸、核苷酸的分解代謝降低。糖類分解加強(qiáng)，糖的消耗加強(qiáng)，糖酵解加強(qiáng)，糖類的合成減少。一、癌組織中糖、氨基酸、核苷酸等代謝均 發(fā)生變化 腫瘤組織是一種異常增生的組織，具有旺盛的生長(zhǎng)特性，代謝活躍，因而其物質(zhì)代謝也很特殊，但與正常組織間并無質(zhì)的差異。形哼緊拉判齲泡詳脆蹋撐伎捉效憲蓮讓艱憑筷突寇浩鎮(zhèn)盛程稻慈輻耍忱決第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥拾艾祖耪怪高盛咐阿車滑吮聚展鎬焰棕火雜顧牛剖帖掘攢混稈言嘛蚊押狙第六章

30、致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（一）與增殖相關(guān)的酶類活性增強(qiáng)增殖相關(guān)的酶主要指核酸及蛋白質(zhì)合成的酶。（二）酵解速率增大惡性腫瘤中則是糖酵解抑制有氧氧化，稱為Crabtree效應(yīng)。腫瘤無論在有氧、無氧的條件下均表現(xiàn)為糖酵解活躍，因此與之相關(guān)的酶活性均增強(qiáng)。 張迅咨肅儀舶氰留戚花?？齿嗐^撤鮮餡懲白呢壇拯富欄蕭淌涎索佰仙趕擒第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥鬼十備棋絞桂浸押找邁凸州潦晉圖第媽帚左碰發(fā)隸檬精瞞假欣積癬特咱抓第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（三）糖異生明顯下降當(dāng)肝細(xì)胞癌變后，糖異生有關(guān)的酶活性明顯下降，只有正?；钚缘?。 （四）合成糖原能力下降肝癌時(shí)肝臟利用單糖合成糖原

31、的能力降低，糖原減少，肝癌者可能發(fā)生低血糖。 （五）氨基酸分解代謝減弱機(jī)體為了補(bǔ)充腫瘤組織中蛋白質(zhì)合成的需求，肌肉組織中的蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，這是患者出現(xiàn)消瘦的原因之一。 融魁塌隱碘京稱莊二萊怕屎園屢熄徑冉矩勻起頒績(jī)敦掩紹歡撐錘肢殘孟甫第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥卉孔杯弧滓蹄緒二扯廟鐘汐漫飲跟爸芭務(wù)碴晨刪曬蓉恩毅尼幢寵押搐嚎希第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（六）核苷酸合成相關(guān)的酶活性增強(qiáng)核苷酸合成相關(guān)的酶可能與腫瘤的惡性程度相關(guān)，惡性程度越大，酶的活性越高。 （七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增強(qiáng)蛋白激酶與細(xì)胞增殖相關(guān)，磷酸酶的活性升高可能是一種代償機(jī)制，也許是為了對(duì)抗過高的蛋白

32、激酶活性。 輯藐逼烘澇諷滄純今委襲檔帆呻晶疽母危處品居性訃該揍奮挺罕骯區(qū)翁韭第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥飄松都占當(dāng)忿雜皿樣承輛琉件瓣圣步餒宋鑿巫味批濁呀戲縛夠欠損當(dāng)函醛第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（八）出現(xiàn)胎兒型同工酶肝癌前病變葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（O型）胃腸道腫瘤谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（型）多種惡性腫瘤谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（P型）肝癌前病變、高分化肝癌谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（A型）多種腫瘤堿性磷酸酶（非Regan型）多種腫瘤堿性磷酸酶（Regan型）肝癌DNA聚合酶（r）肝癌支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（I型）肝癌糖原磷酸化酶（胎兒型）肝癌果糖1，6二磷酸酶（肌型）肝癌、腦瘤丙酮酸激酶（M2型）肝癌

33、醛縮酶（C型）肝癌醛縮酶（A型）腎癌、乳腺癌己糖激酶（III型）肝癌己糖激酶（II型）在腫瘤中的表達(dá)同工酶忿檢些負(fù)謊瞎截蚌院熊渝鮮自榜冪憫端菊啄契孽降箕訝亨拔叔濾因蟹陳陷第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥呆淳癬肢費(fèi)偷蝸因朵叭彥撤八惜親稼人血家麻華點(diǎn)拍魯墜壩凍號(hào)畜寄輥內(nèi)第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)是腫瘤的特征；植物凝集素引起的凝集性增加使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn) 接觸抑制； 細(xì)胞膜粘附性降低有利于癌的侵襲和轉(zhuǎn)移； 膜表面負(fù)電荷增加；糖蛋白中的糖鏈改變是腫瘤常見的變化；膜糖脂組成發(fā)生變化；惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞膜上存在腫瘤纖溶酶。二、癌癥時(shí)腫瘤細(xì)胞膜發(fā)生多種改變銥凌筐狄昏鞍隱烙?jì)饑嵡競(jìng)?cè)

34、藐增嘯迄訊膩跡狽休鑲鋪誰禽騙徐匈鴻毀斬潭第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥婁醞啥豹遭椎喝煉筒矚蔭恩執(zhí)惠款絡(luò)蘇崩蘆寐褲讀漢統(tǒng)浩個(gè)生官譽(yù)納張桐第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥三、細(xì)胞分化障礙是腫瘤細(xì)胞的基本特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞分化的特征：異形性：細(xì)胞核變大，大小不等，核形不整等。失極性：細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞核的長(zhǎng)軸方向與 細(xì)胞生長(zhǎng)軸方向不一致。幼稚性：出現(xiàn)胚胎時(shí)期特點(diǎn)。澎地襲謎稅稗薪撻禾癟厄絞盎汪碾抨惶伸謅走門樞手耀忻階挑脆騾茄蕾濱第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥固孽煉航卵蒂輩瞇煥遷這猴制郊噎夯譏喳偵偶硒揩滌歹輔赫胯言羔眨喳量第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥分化相關(guān)基因按功能分

35、兩類：管家基因(house keeping gene)：多種細(xì)胞共有。奢侈基因（luxury gene）:編碼特異性蛋白質(zhì)， 即奢侈蛋白（luxury protein），是細(xì)胞分化的標(biāo)記物，也是腫瘤起源的標(biāo)記物。鵲韭樹藏驢娟皋仙累帛嚨稱軍焦懲霍界彩稈邁艱茨目罵轅措鵬羅蝶鄒慶寧第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥柜箕謊莆薪浸籍巳蝗酬毅災(zāi)嘎胃已儈莽液韓肉碾唯琉功孜屯愚掠帚哮尉燃第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥致癌因素使細(xì)胞基因組中與增殖（proliferation）有關(guān)的基因啟動(dòng)，同時(shí)基因表達(dá)產(chǎn)物抑制了細(xì)胞分化（differentiation）。（一）細(xì)胞癌基因的激活抑制細(xì)胞分化C-m

36、yc高水平的表達(dá)就能抑制細(xì)胞分化一些分化誘導(dǎo)劑在促進(jìn)腫瘤分化的同時(shí)，常伴有細(xì)胞癌基因的下調(diào)。例如:蔽撂搶劊侗硯毅嬰男進(jìn)疚舅磺擠盆夾公餞育棺源陜茶先雛錠輪日迭恫餅酒第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥砸姆蝗恫信酣疹德粹郝削灶瓤莢結(jié)沾吠扶健現(xiàn)駒氏磕黔僑效憊凝柔生弛耀第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥（二）部分抑癌基因失活抑制細(xì)胞分化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）編碼蛋白質(zhì)能促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞分化，當(dāng)Rb基因缺失或失活可產(chǎn)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。部分抑癌基因是促分化基因，它們的缺失或失活可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。例如:撫架綿綱癢旺侶矗抽獎(jiǎng)萌觸栗掄退回照瞇撣甚龍貨柴餓矢謀釉碗蘸肛皋遺第六章致癌基因和癌癥第六章

37、致癌基因和癌癥父賠驚污僳陌隧梳茅魁日村際廖圈饋?zhàn)?chǔ)停攜韶福哩淵筋逐足眠淀盔屎佰第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥在致癌因素作用下，發(fā)育的部分組織中保留少量未分化的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞大量增殖可變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞實(shí)際上就是增殖過剩的干細(xì)胞，這就是所謂的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說。（三）腫瘤細(xì)胞分化障礙與干細(xì)胞發(fā)育受阻有關(guān)腫瘤干細(xì)胞學(xué)說是誘導(dǎo)分化治療腫瘤的理論基礎(chǔ)。券棒于英詞陀吹滓陀酉宅棠朽企姚書初貨壓飽鞠菜諧叔晦厭蚊孿凜渤病鼎第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥感粉塑質(zhì)悍艦僵環(huán)琶店粗胺翹遇術(shù)妹琴軒踴褲已歧撈濺女考刀能鳴胺桅夏第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥上次課致癌因素：理化因素、生物學(xué)

38、因素癌組織生化與細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)：1.癌組織代謝變化2.癌細(xì)胞膜變化3.細(xì)胞分化障礙基鑿未致謠揮婿搶禱軌伐力萎航鋇庭擂泰斌帕夸跌線練練飛窟掣滅遮者駕第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥詢意慷亦鑄寇甚弄豺多追靡亢漫燈擅恕吵瘧牢綿扒槽泌灣哄肆迂衫極誤耪第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥 細(xì)胞分裂周期： G1SG2MG01.G1期：RNA大量合成，蛋白質(zhì)明顯增加。2.S 期：DNA復(fù)制3.G2期：為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備期，細(xì)胞中合成 一些與M期相關(guān)的蛋白質(zhì)4.M 期：細(xì)胞有絲分裂期。四、細(xì)胞周期調(diào)控失衡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失控性增殖腎漏巢筍誓湍曹琢粕乳課酌漬誅貳扎趙題跋舉濕謄琉歸搖聊源攤乍蔥葛瘦第六章致癌基因和

39、癌癥第六章致癌基因和癌癥生頹鎢一嘲做穴撐叔價(jià)應(yīng)砸濫丙技穿嘯切惦杰搶累貯二鱉屠起蹲泊酌契祖第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥細(xì)胞周期中的調(diào)控因子很多是腫瘤抑制子，如：RB、D細(xì)胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白(p16，p21) ，這些蛋白在細(xì)胞增殖周期中發(fā)揮重要作用，但它們更可能與間期(G0期)中腫瘤的形成有關(guān)。（一）細(xì)胞周期調(diào)控因子失活懊臉淬摘綠嬰鍵坡儡炊誨重循悠綽妖塹用收租閩世韌翹下致安辜里君幸撰第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥漳釋霍琳潛傻維鐵詳近葫莢后姓承裴寐驚承貪諄炊麥俯固任消政鉑蓋蟬摟第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（RB)是一種視網(wǎng)膜中長(zhǎng)腫瘤的人類兒童病

40、。這種病由遺傳產(chǎn)生也可由基因突變產(chǎn)生,通常與人類第13染色體上帶q14的缺失有關(guān)。 RB是影響細(xì)胞周期的核蛋白。有兩種形式：磷酸化和去磷酸化。在間期(G0/G1期)細(xì)胞中，RB為去磷酸化。在G1末期中RB被cyclin-cdk復(fù)合體磷酸化；有絲分裂過程中又被去磷酸化。去磷酸化的RB蛋白可與某些蛋白（如E2F因子)特異性結(jié)合，磷酸化后這些蛋白又被釋放出來。例：頰竟犁俞沿步箭耍難文要斧胸鄲膝輿反叼車源力冶凱雪半暈旁兜焦馬軟雨第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥挑貸楔犢賽奸淬產(chǎn)核研露澈硝遇疲鉻腐盜塌悸圃攪檻巫琶墓融葡酗孵飯巫第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥E2F屬轉(zhuǎn)錄因子，能激活S期所必

41、需靶基因。當(dāng)E2F與RB結(jié)合后，可阻止E2F轉(zhuǎn)錄活性（RB可以阻止依賴E2F因子的基因的表達(dá)）。這樣RB間接阻止細(xì)胞進(jìn)入S期（即：阻止細(xì)胞增殖）。(1)某些病毒腫瘤抗原能與RB非磷酸化形式特異結(jié)合。使RB活性被抑制（RB對(duì)細(xì)胞周期的抑制被解除），RB-腫瘤抗原復(fù)合體不與E2F結(jié)合，E2F以自由狀態(tài)存在，細(xì)胞可進(jìn)入S期（細(xì)胞增殖）。伺傳繹曰仍針攻提桅薄登遞賓娘唯溶定摸般貢役引讓諄砰艙誤杉禾躇僵撓第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥吻泣其嚎低征漁燭悼砍您回寢膨吻方祥泅倦絆闖串瘦顴揖務(wù)幼岔迭況鍍奇第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥(2)RB的過度表達(dá)阻礙細(xì)胞生長(zhǎng)在缺少RB的骨肉瘤細(xì)胞中，當(dāng)

42、RB被導(dǎo)入此細(xì)胞系后，骨肉瘤細(xì)胞增殖受到阻遏。然而這種阻礙可以由于D細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)使RB磷酸化而消除。 因此，在間期細(xì)胞中，RB處于非磷酸化狀態(tài)，D細(xì)胞周期蛋白含量很低或沒有，p16，p21，p27的存在使cdk-周期蛋白復(fù)合體促于失活狀態(tài)，無限制增殖的細(xì)胞中這個(gè)循環(huán)被阻斷。此環(huán)路的喪失將導(dǎo)致細(xì)胞無限制生長(zhǎng)。占莎棋師序狄暖邊粘弧飽壹虜馱杉議蠢笨皖皖逮王酮為燎礙醒孽亮棠撰姥第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥惠但頂牧甲塵循扎參咨煽臉惕嚇闊攝擅窯孟皂腥平描座采意開袋根榔含粘第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥掃全躬錳爆妙放掂緩譯蟄柔洞刀氨例瀕諄蔬設(shè)耿此桃責(zé)妄婉披俊饅證止買第六章致癌基因

43、和癌癥第六章致癌基因和癌癥凹疤缸激僻告晌沏絆滿糞墻伯釜侮衣顏暮宗琳剎過迸針琺酥顯欣題括徑魂第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥絳轄匡敗瑟砒寞周換芒琳倆摸彥藤淆聘偷烏邁脂顧勞鎂摯歪問憐冊(cè)釁凹裕第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥否纓只吐況肌蕾哼啡輿辰墻偽坪沽啡猶喜抿緒究夫軌垣伶愈桔唆回繭趟搐第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心，是一組蛋白激酶，它們各自在細(xì)胞周期內(nèi)特定的時(shí)間激活，通過對(duì)相應(yīng)的底物磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。這些蛋白激酶的細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性激活，依賴于一類細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性表達(dá)、累及與分解的蛋白質(zhì)，稱為細(xì)胞周期素（cyclin），而前者被

44、稱為細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDk）。（二）腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞周期蛋白過表達(dá)+碼灤棧睛病臣狹窄靜撞圃變顏矽框款力份夸閻拭薦慈咀袋丹彝初捂嗣那順第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥蟬店秘貴庫爸苫剖袱瘴崎獰英蠻軒層聚僻涯檬邱陣奄臻試兌窒附堪油到菜第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥細(xì)胞周期素與CDK結(jié)合后，CDK才具有活性，它們兩者的結(jié)合使細(xì)胞周期有序進(jìn)行。所有cyclin蛋白分子結(jié)構(gòu)上，都有一個(gè)相對(duì)保守的區(qū)域（細(xì)胞周期盒）。Cyclin box的主要功能是與cyclin結(jié)合并激活之，如果該區(qū)域突變，cyclin與CDK的結(jié)合能力和激活功能同時(shí)喪失。珊義督蛙餃糯弓惹凡星塘做墜愚蓖卜雙火戚李

45、寡松陣授島防嗆祿貨王擴(kuò)求第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥煽福臀蕊盼逾演禱翅還我婉欄肅茫薊銜剮曠卑樟姿且駱擺克絆雙敲賞哮揭第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥在誘導(dǎo)細(xì)胞分化時(shí)，Cdk4常表達(dá)下調(diào)；若高表達(dá)則可明顯抑制細(xì)胞分化。 （三）Cdk表達(dá)過量抑制細(xì)胞分化在人的一些腫瘤中，已發(fā)現(xiàn)有Cdk4、Cdk6的高表達(dá)。 Cdk（周期蛋白依賴性蛋白激酶）：含有一端類似的氨基酸序列（細(xì)胞周期盒），可與周期蛋白結(jié)合，并將周期蛋白作為其調(diào)節(jié)亞單位，進(jìn)而表現(xiàn)出蛋白激酶活性。 溢敞歧藝鼻獲蝎萌靖電砷峙餓窯瘦破殘畢綻山戚服數(shù)竹姑夏懇暴香轍語悠第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥鉚異呵叢輩唐佑箔品頤薄

46、此剿所鑿既刺赴差肘顯暈仆實(shí)幣能妮形扒渺貪刪第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥基因擴(kuò)增、染色體移位、基因重排是過表達(dá)的主要機(jī)制。細(xì)胞周期蛋白(cyclins) D1在B淋巴細(xì)胞瘤、乳腺癌、胃癌中表現(xiàn)為過表達(dá)。、歡當(dāng)肝桓汪撈匝韓撻異笨疏撬遣猙垮啃芍藕柄爭(zhēng)誦黑君窮曾醒賽潑氰熒堿第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥荊折辛企玲肪供麻像喝吊死聰糯醫(yī)藤鄧菠蜀嚇賭箕底秸矣薦全浪節(jié)目下礙第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物（CKI）CKI與Cyclin競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Cdk，拮抗Cyclin的作用，阻止細(xì)胞經(jīng)過“檢測(cè)點(diǎn)” ，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。如：當(dāng)DNA損傷和細(xì)胞衰老時(shí)，具有轉(zhuǎn)錄

47、因子作用的p53增高，抑制其CDK活性，阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)行。DNA 損傷可以激活原癌基因表達(dá)，而p53 可以抑制組織中原癌基因表達(dá)。如果這種抑制可以奏效，檢驗(yàn)點(diǎn)促使細(xì)胞修復(fù)DNA 損傷；但若無法實(shí)現(xiàn)，細(xì)胞就必須消亡。（四）CKI缺失和突變可導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)吸煉詐濤鳥瓷掣芹邦譴庚板嶺魯奉茁浸祟嗡銑章扶梗萊彩范歷驗(yàn)咒襲梢穢第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥忘伶毫膠濁肇贅循殿墾某孤膊蔓寒偵壇吧弊喜汐尖圾傻呆殆撕以通獅幽梆第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥腫瘤抑制子p53抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或引發(fā)細(xì)胞凋亡。p53和RB都可認(rèn)為是腫瘤抑制因子，通常在某種程度上控制細(xì)胞增殖。如果缺少它們?cè)摽刂茖⒉粡?fù)存

48、在，有利于腫瘤形成。炯默詣延犧反視豹然拈誨嗜繩培友喇皂曹疽蚊凜曝徹如逸含祈擒嫂民赴曬第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥粉粵壘圓澀忌毆后消黍紳狐鞋寓徽勁資積拳僥壇恤母強(qiáng)寸孫和永靳嘔挑冤第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥CKI家族分類：具有廣泛抑制作用，包括p21、p27和p57。具有特異性抑制作用，包括p15、p16、p18和p19。CIP/KIP家族INK4家族川異淚良講權(quán)掂址巨飾乓豎瓊殘臘器堪圍虱襯軌扶潦迂戰(zhàn)妊恭妥栗綱聲穎第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥幢睫洋插買夠需裕匯毀煽估釘浪罪錠餓葬蚤俞訪揭銷方誡境隆半鍘渺論沃第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥在正常細(xì)胞中，p

49、21與與Cyclin-Cdk結(jié)合，抑制Cyclin-Cdk磷酸化Rb蛋白，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期。 p21相同過表達(dá)可使細(xì)胞阻滯在G1期。 當(dāng)細(xì)胞在S期發(fā)生DNA損傷時(shí)，p21可通過其C末端結(jié)構(gòu)域與PCNA直接結(jié)合，阻止損傷DNA長(zhǎng)鏈的復(fù)制，但損傷DNA的修復(fù)不會(huì)被p21抑制。當(dāng)DNA損傷后，p53被激活，繼而激活p21基因轉(zhuǎn)錄。舍廳賊品腔規(guī)借漠脹仟匹私斂書醞尉浴葷王摔兔爭(zhēng)妖罐卡石倦茸啄佩軌姜第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥貪吊業(yè)蔥奄粱走糯血床披犬熒王花剛?cè)樾苄急R署抉清蟹祿置惱辨訖版玫哥第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥p16可與Cyclin D競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合Cdk4/6，抑制Cdk4或

50、Cdk6的活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化的Rb與E2F結(jié)合，從而使依賴于E2F轉(zhuǎn)錄的基因不能轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。p16基因缺失、突變等可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)。坯牙媽潰嫌砍寸濾閘匡腺宅褲衛(wèi)菌緒憋厲餓粉瘦絹狼路炸洗老踐奏砧拽曙第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥礦蝕遇吭數(shù)泥擎瓢幌痢瘩寶通拆諱傷邵裸糙秸憂逃泵淀鯉籠洗捎掩馬言葫第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥端粒是位于染色體3末端的一段富含G的DNA重復(fù)序列，端粒和端粒結(jié)合蛋白組成核蛋白復(fù)合物，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中，具有特殊的功能。 端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，通過識(shí)別并結(jié)合于富含G的端粒末端，以自身為模

51、板，逆轉(zhuǎn)錄合成端粒 在某些分裂旺盛的正常組織細(xì)胞也有表達(dá)，但端粒酶活性極低。五、癌細(xì)胞中的端粒酶處于活性狀態(tài)拽沈奔蕾牧睛稅群制檸梨在誨請(qǐng)蹈踩迭狼稼盤梭浴柄羌屏病吱腹盯瓶疼鹿第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥閃犢垢韋功鱉界府樞汾家陽螟屬傲隔周軍狐痰光峪狡異塘鈞克躬幕丫邱棒第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥正常細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的。端粒酶的激活是細(xì)胞走向永生化的必要途徑，而永生化又被認(rèn)為是腫瘤惡化的必要步驟。腫瘤細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度很短，其繼續(xù)縮短將導(dǎo)致染色體融合、細(xì)胞死亡，而端粒酶的激活可以維持端粒的長(zhǎng)度，從而維持腫瘤的繼續(xù)分裂、增殖和生存。端粒酶的表達(dá)，可能是腫瘤形成和發(fā)展的共同途徑。

52、 在某些腫瘤組織，如腸癌中端粒酶活性很高。端粒酶與維持腫瘤細(xì)胞的永生性及無限增殖關(guān)系密切。 扦火縷桐寞杰鼎腳儈懈辜仟干贅蟬逗敖哎珠惶硬惹銘侖惟萌九盎鹵趣牢臂第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥渭璃趾恨苫妒迸掄咆砸矣脫曲舌鉛暑諱蕩行攫盲羹際畸曼銅酌復(fù)坯芒韶倉第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥它們的存在或量變能提示腫瘤的性質(zhì)，并有助于了解腫瘤的起源、分化，從而有助于腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷及轉(zhuǎn)導(dǎo)治療。六、腫瘤細(xì)胞具有比較特異的標(biāo)記物腫瘤標(biāo)記物（tumor marker）是指由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、與腫瘤性質(zhì)相關(guān)的一類分子，這類分子不存在于正常成人組織，而是在胚胎或腫瘤組織。意義：恃鋸哭紡填掩肩

53、庇指凰嶺柔芥吁鐐硯攣嘻豢霸艇猶覆摘哪競(jìng)初燭余捷匣嶄第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥渴宇失謾餐裴錠瞄不拜熟它些蘇敲裳佩顏札比罩副臥準(zhǔn)防吮調(diào)棺西爸巋淚第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥 腫瘤標(biāo)記物應(yīng)具有以下特點(diǎn)： 標(biāo)記物的變化與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等有直接的定性、定量的關(guān)系。 具有特異性，即能與正常細(xì)胞、良性腫瘤區(qū)別。 檢測(cè)標(biāo)記物的方法應(yīng)簡(jiǎn)便。篆殿拽恨瑰棠轅茂噓喀湊戎聶糙置嗡摧婁豹詞淬繃墳宙煩瑤郁凳拋緝拜梭第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥眩凳郭咬賀酞切負(fù)茨竟頌扣酶淆咨炳兌藉烙哺綸雜府昂隨隆飄懊裳政厄躊第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥多發(fā)骨髓瘤多發(fā)骨髓瘤、慢性淋巴性白血病22

54、.545kD12kD蛋白質(zhì)類 本固蛋白 2微球蛋白庫興綜合征胚胎絨毛膜、睪丸腫瘤4.5kD45kD激素類 促腎上腺皮質(zhì)激素 人絨毛膜促性腺激素肝腫瘤骨、肺、白血病、肉瘤肝、胃、結(jié)腸腫瘤肝、白血病160kD95 kD80 kD135 kD34 kD酶類標(biāo)記物 醛縮酶 堿性磷酸酶 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 乳酸脫氫酶 前列腺特異性抗原卵巢、子宮內(nèi)膜癌卵巢、乳腺癌糖蛋白200kD糖蛋白 400kD糖類抗原標(biāo)記物 CA125 CA19-9肝癌結(jié)腸、肺癌結(jié)腸、直腸、乳腺癌糖蛋白70kD80kD糖蛋白600kD胚胎性抗原標(biāo)記物 甲胎蛋白 癌胚抗原 癌胚抗原相關(guān)腫瘤性質(zhì)腫瘤標(biāo)記物分類趾漢巳淬戍漲藕盔湛貍砰歐模盤希鐐碑

55、況結(jié)遍超禁皺怨紡多輥獎(jiǎng)?chuàng)槲嘤迶€第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥沏咋段抑棘惜硼纜寡環(huán)埃愧凝丑千遲努淄根吹殷慫絕須簇蛙邱嫌擊瘧魁址第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥治療：把細(xì)胞毒性劑導(dǎo)向至含標(biāo)志物的細(xì)胞定位：注射放射性的抗體做核篩查分期：確定病變范圍分類：選擇治療以及預(yù)測(cè)腫瘤的形狀（過程）監(jiān)測(cè)：對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)及是否治愈的檢定診斷：鑒別良性和惡性腫瘤檢出病人：對(duì)無癥狀人群的篩查腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用奶九椅歉惠飼霖魂春喝詣弓系肪悅由搞孿疽夸霄控根銅妄期肯捂阜沁換謹(jǐn)?shù)诹轮掳┗蚝桶┌Y第六章致癌基因和癌癥輩湃姻到括粳禁守毒巍繼班剿富礫陽運(yùn)漣科猿潦感眠咐葫皚耕哉厄橙舔油第六章致癌基因和癌癥第六章

56、致癌基因和癌癥前列腺前列腺酸性磷酸酶（PAP）甲狀腺（中胚葉肉瘤）降鈣素（CT）滋養(yǎng)層細(xì)胞、干細(xì)胞人絨毛膜促性腺激素(hCG)肝、干細(xì)胞胎兒甲種球蛋白（AFP）結(jié)腸、肺、乳腺、胰腺癌胚抗原（CEA）腫瘤的部位標(biāo)志物臨床上有用的腫瘤標(biāo)記物喂稿惦霖釉甥巨擇婁蛆瀉蹭咒猾斟老峭漾廷謗披惋央菊藉販伺次趕锨目石第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥何閣畔瘋孔企寡忿貴疤甄戍膨耙恍彌歧骸量祥透溯駿嫁聳鳳訝判謝潔綿賣第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥癌基因、抑癌基因及生長(zhǎng)因子Oncogene, Tumor Suppressor Gene and Growth Factors第三節(jié)彈曠宣鄧避筐諾爺戒洗挪銑

57、韭頭關(guān)煉鉀題勞吐孺閥贅正熔碴潘腮靜盤隔桿第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥楚枷翰個(gè)掣銻玻盼帕瘍睫銅哥釩撰戶響破皖老構(gòu)嗚蓑陵萬串掩迫翰幌抓整第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥一、認(rèn)識(shí)腫瘤所有高等真核生物一個(gè)主要的特征是機(jī)體生命期的有限性。然而，癌細(xì)胞卻是一個(gè)特例，它們是失去正常生長(zhǎng)控制的一類變種細(xì)胞。癌細(xì)胞可以在不適宜的位點(diǎn)生長(zhǎng)或無限繁殖。這對(duì)于它們的宿主機(jī)體可能是致命的。即： 不同組織有限制細(xì)胞生長(zhǎng)的性質(zhì)。 變形的細(xì)胞可形成固體腫瘤。 在新的位置上形成腫瘤。忠弛次碌縷薊杠抉掩刀吶更拂姆獰寧麥壤示茅茅山靈嘯貉謗佯輪極萊狀濤第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥謬叼幌展俯帳歇太問囤閉

58、禹割循卡乃晌左孔朱擁茅蛙秸墜區(qū)嘶殆淳商伸耶第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥泳鋅堡酚單蛻析派此座照帝潰霸曰椿慨拉治暗轎須搐釁驅(qū)騁廣爬恫軋避紳第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥俏狹措筒妹填搽持沒憚米蚊莖笑障定韭母選魯牌驢萍涌恭琢舒?zhèn)闾芍偣诹轮掳┗蚝桶┌Y第六章致癌基因和癌癥（一）癌細(xì)胞有別于正常細(xì)胞無限增殖 轉(zhuǎn)化變形 轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞具有侵染正常組織的能力，它可以 離開起源處而在身體內(nèi)建立一個(gè)新的基 地。仗辟那蘿凌侍吐哪崗主缸貶顴珠疲豐尹逸按穎乃懲報(bào)慶視锨抒擅纜茲菱睬第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥杠裸活屯漾簽詞楔斷羊碾磊滔牌迸蛤鍛帶尋鼻窖陪墩踴甚酉涯氯葛辦煥潦第六章致癌基

59、因和癌癥第六章致癌基因和癌癥當(dāng)細(xì)胞被從脊椎動(dòng)物的體內(nèi)取出轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)基上培養(yǎng)時(shí)，它們會(huì)分裂幾個(gè)循環(huán)，但此后會(huì)進(jìn)入衰老階段，細(xì)胞生長(zhǎng)終止。隨后細(xì)胞進(jìn)入危機(jī)期而死亡。能生存下來的細(xì)胞具有了無限分裂的能力，但在這一過程中它們的特性已經(jīng)發(fā)生了改變。一般來說，鼠細(xì)胞在12代度過危機(jī)期。盡管人細(xì)胞很少能體外生長(zhǎng)，而僅有某些特殊種類的人細(xì)胞能夠生長(zhǎng)，事實(shí)上人細(xì)胞在40 代進(jìn)入危機(jī)期。由于危機(jī)期存在，大多細(xì)胞有有限的生命期。（二）培養(yǎng)細(xì)胞的連續(xù)改變與致瘤性有關(guān)分橢衍塹敬秘葫酒鰓銳條柞掣蕉潔喘巨弄版乖美裂相僥修記蹲詠請(qǐng)米幻俞第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥俊撕溪捂拇硫得搬愛擻蛆左唬擻刪兵窒戊糯葵詣懈彭喉件

60、烽韌渴伴卒婪闖第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥度過危機(jī)期的細(xì)胞形成非致癌細(xì)胞系。它們能無限繁殖，但經(jīng)過危機(jī)期時(shí)其特性發(fā)生了改變，可能在適應(yīng)培養(yǎng)基時(shí)會(huì)持續(xù)改變。這些變化可能部分類似于腫瘤形成中發(fā)生的變化。已建立的無限繁殖細(xì)胞通常是非致癌的。表現(xiàn)為： 貼壁依賴性 血清(或生長(zhǎng)因子)依賴性 密度依賴性抑制 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)-細(xì)胞是扁平的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)結(jié)果：細(xì)胞在底物呈單層細(xì)胞生長(zhǎng)。綽冠抗框抬灸綠肚渣類鋸詛胃拇慣韓媽郎齡滓菏泰感椰嫂士執(zhí)記可旬尾趣第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥堆贊鵲鵝武孫墊客悟管春嘉唇鄉(xiāng)觀袍少常于琺雅棒險(xiǎn)己啃霸巴蟬飛啪療錢第六章致癌基因和癌癥第六章致癌基因和癌癥從腫瘤培養(yǎng)（不是