胰島素及口服降血糖藥概述和治療

1、胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素及口服降血糖藥概述和治療 糖尿病概況11月14日國際糖尿病日2013年，全球20歲-79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達億，其中80%在中等和低收入國家，估計到2035年，全球?qū)⒂薪鼉|人患糖尿病。 2013年，全球共有510萬人死于與糖尿病相關(guān)的疾病，占所有死亡人數(shù)的8.39%,糖尿病全球醫(yī)療花費達5480億美元，占全球醫(yī)療支出的11%.預(yù)計到2035年，與糖尿病相關(guān)的全球醫(yī)療花費將達到6273億美元 在對各個國家和地區(qū)的發(fā)病率和發(fā)病趨勢的估計中，中國患病人數(shù)居全球首位，其次是印度（6510萬）、美國（2440萬）

2、、巴西（1190萬）、俄羅斯（1090萬）。中國2013年糖尿病的患病人數(shù)為9840萬，居全球首位；到2035年，中國的糖尿病患病人數(shù)將達到億。令人擔憂的是我國患病率不斷增加的同時，患者血糖達標率卻不到30%。 流行病學(xué)胰島素及口服降血糖藥概述和治療 糖尿病概況肥胖與2型糖尿病關(guān)系患2型糖尿病的中國人和日本人30%肥胖北美人6070%肥胖Pima印第安人和南太平洋的Naura和Samoa人全部肥胖攝入高熱量及結(jié)構(gòu)不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水化合物)膳食及體力活動不足，易導(dǎo)致肥胖及降低胰島素敏感性可促進糖尿病的發(fā)生胰島素及口服降血糖藥概述和治療 糖尿病概況 糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管病之后

3、嚴重危害人類健康的第三大疾病。作為一種慢性疾病，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發(fā)癥。引起并發(fā)癥的因素有持續(xù)性高血糖、胰島素抵抗、長期用藥的毒副作用等 糖尿病是終身疾病，患者對糖尿病的知識掌握越多，自我保健越好，壽命就越長，除醫(yī)生以外，治療的效果取決于患者對該病的認識和自我保健胰島素及口服降血糖藥概述和治療糖尿病是由于胰島素絕對或相對不足所致的代謝紊亂性疾病(胰島素分泌、胰島素作用或兩者同時存在缺陷所致) 從胰島B細胞合成與分泌胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達體內(nèi)各組織器官的靶細胞 ，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng)，在這一整體過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生變異，均可導(dǎo)致糖尿病 糖尿病概況胰島素及口

4、服降血糖藥概述和治療 糖尿病概況分型1型(胰島素依賴型）:由于胰島B細胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏所引起的糖尿病2型(非胰島素依賴型）:由于胰島素相對不足（胰島素抵抗為主）及胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗所致治療:綜合治療原則：飲食控制、藥物治療和體育鍛煉控制血糖是治療糖尿病的關(guān)鍵胰島素及口服降血糖藥概述和治療 糖尿病1 型2 型代謝紊亂：糖 蛋白質(zhì) 脂肪 水電解質(zhì) 胰島素分泌不足靶細胞對胰島素敏感性降低糖尿病高血糖并發(fā)癥合并癥急性：酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷慢性：冠心病 缺血性、出血性腦血管病 失明 肢端壞疽感染 妊娠 創(chuàng)傷 手術(shù) 消耗性疾病控制高血糖飲食、鍛煉+藥物治療胰島素及口服降血

5、糖藥概述和治療胰島素胰島素是由胰島B細胞所分泌的蛋白激素，由A、B兩條肽鏈組成，借2個二硫鍵相連1921年由Banting和Best分離，獲得了1923年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎1955年桑格首次闡明了胰島素分子的氨基酸序列（即一級結(jié)構(gòu)），獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎1965年由我國科學(xué)家率先合成結(jié)晶牛胰島素1982年后應(yīng)用DNA重組技術(shù)成功地合成人胰島素目前，藥用的主要是從動物（豬、牛）胰腺中提取胰島素及口服降血糖藥概述和治療圖31-1 胰島素原結(jié)構(gòu)示意圖B鏈C肽A鏈SSSSSS胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)胰島素及口服降血糖藥概述和治療血糖增高胰島素分泌增加葡萄糖攝取增加葡萄糖貯存增加葡萄糖利用增加葡萄糖異

6、生減少血糖下降胰島素生理藥理學(xué)作用血糖下降糖代謝蛋白質(zhì)代謝合成和貯存不可缺少脂肪代謝減少游離脂肪酸和酮體生成電解質(zhì)代謝 降低血鉀胰島素及口服降血糖藥概述和治療2.脂肪代謝：脂肪酸的轉(zhuǎn)運，脂肪合成，分解，游離脂肪酸與酮體生成3.蛋白質(zhì)代謝： 氨基酸的轉(zhuǎn)運，蛋白質(zhì)的合成，蛋白質(zhì)分解胰島素生理藥理學(xué)作用胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素對肌肉、脂肪、肝臟組織的物質(zhì)代謝作用胰島素及口服降血糖藥概述和治療 胰島素必須和所要結(jié)合的細胞膜上的胰島素受體緊密結(jié)合后，才能產(chǎn)生生理效應(yīng)。 胰島素受體是一種特殊的蛋白，主要分布在肝臟、肌肉、脂肪等組織的細胞上，它對胰島素特別敏感，而且識別性極強。血液中的葡萄糖迅速

7、進入細胞內(nèi)并被利用，從而使血液中的血糖量降低。 胰島素受體胰島素及口服降血糖藥概述和治療圖31-2 胰島素受體模式圖細胞膜SSNN富半胱氨酸域a酪氨酸蛋白激酶域CCaNPPPPSSTyrTyrTyrTyrSSNCNCN受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素受體模式圖胰島素與胰島素受體結(jié)合后，激活單位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸殘基磷酸化，引起細胞內(nèi)活性蛋白的磷酸化級聯(lián)放大，導(dǎo)致生物效應(yīng)產(chǎn)生胰島素作用機制胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素體內(nèi)過程口服無效、皮下注射與組織結(jié)合腎排肝、腎滅活 谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原后蛋白水解酶水解或胰

8、島素酶直接水解吸收分布排泄生物轉(zhuǎn)化為延長時間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后沉淀緩慢釋放吸收胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素制劑短 效正規(guī)胰島素 中 效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素 長 效精蛋白鋅胰島素給藥途徑作用時間皮下 靜脈開始高峰維持皮下皮下制劑類型和作用特點快快短中中中慢慢長(0.51h)(23h)(46h)(24h)(410h)(1016h)(610h)(1618h)(2036h)胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素臨床應(yīng)用1型糖尿病2型糖尿病經(jīng)飲食控制和口服降糖藥治療未能控制者糖尿病急性代謝紊亂：酮癥酸中毒和高滲性昏迷糖尿病合并重癥感染者糖尿病患者妊娠和分娩時

9、胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素不良反應(yīng)過敏反應(yīng)動物 制品，牛胰島素多見?，F(xiàn)在少見。 但有IgE介導(dǎo)的皮膚過敏反應(yīng)。瘙癢、蕁麻疹。處理：抗組胺藥物治療，必要用糖皮質(zhì)激素。嚴重過敏反應(yīng)必要時按過敏性休克處理低血糖癥最易發(fā)生輕：攝食或飲糖水明顯：50GS，2040 ml iv胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島素不良反應(yīng)胰島素抵抗（胰島素耐受性）：脂肪萎縮或增生急性抵抗：由于合并感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)所致。血中抗胰島素物質(zhì)增多，妨礙了葡萄糖的轉(zhuǎn)運和利用。慢性抵抗：系指每日必須用200u以上的胰島素并且無并發(fā)癥者胰島素及口服降血糖藥概述和治療機制：1、人體多次注射胰島素1個月后，體內(nèi)

10、出現(xiàn)抗胰島素抗體2、靶細胞膜上胰島素受體減少、受體后缺陷、靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常等因素處理： 換用低抗原性、高純度胰島素或人胰島素制劑。適當調(diào)整劑量。無并發(fā)癥者用 Insulin 200 Ud 胰島素及口服降血糖藥概述和治療通過重組DNA技術(shù)合成的胰島素類似物將氨基酸順序顛倒，將原鏈中28位脯氨酸變?yōu)橘嚢彼幔?9位賴氨酸變?yōu)楦彼峋哂忻黠@的胰島素類似物生物效應(yīng)，但減少胰島素二聚體和六聚體的形成，易吸收，為速效類制劑防低血糖反應(yīng)賴氨酸脯氨酸胰島素Insulin Lysine Proline胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降糖藥分類及常用藥物甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlo

11、rpropamide格列齊特gliclazipe 格列美脲glimepride 格列本脲glibenclamide 格列吡嗪glipizide甲福明metformin 苯乙福明phenformine羅格列酮rosiglitazone等阿卡波糖acarbose瑞格列奈repaglinide磺酰脲類雙胍類胰島素增敏藥-葡萄糖苷酶抑制藥餐時血糖調(diào)節(jié)藥胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降糖藥 磺酰脲類分子結(jié)構(gòu)SO2N-HCONHR1R2磺酰脲類分子結(jié)構(gòu)胰島素及口服降血糖藥概述和治療胰島B細胞上有磺脲受體 D+RDR阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流膜去極化鈣通道開放鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放磺脲類作

12、用機制胰島素及口服降血糖藥概述和治療磺脲類藥物作用特點劑量達峰時間持續(xù)時間第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲開始起效大慢慢短第二代格列本脲格列吡嗪格列齊特格列美脲小快快長胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降糖藥作用機制阻滯鉀通道IK（ATP） 促進胰島素釋放長期用藥：抑制胰島素代謝抑制胰高血糖素分泌 胰島素受體數(shù)目增加 親和力增強（改善2型患者的胰島素受體及/或受體后缺陷，增強靶組織細胞對胰島素的敏感性）磺酰脲類胰島素及口服降血糖藥概述和治療Insulin的作用，（Insulin與其受體結(jié)合能力等；肌肉脂肪組織對胰島素的敏感性）Glucose從腸道的吸收肌肉等外周組織對Glucose的攝取和利用

13、糖原異生，促進糖無氧酵解雙胍類口服降糖藥作用機制PS：不促進胰島素分泌，不引起低血糖對正常人無降血糖作用胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降糖藥作用機制噻唑烷二酮類- PPAR選擇性激動劑增加肌肉、脂肪組織對胰島素敏感性(過氧化物酶增殖活化受體-PPAR)藥物與核受體結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂肪代謝基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的作用放大競爭小腸水解碳水化合物的酶，如麥芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶，減緩葡萄糖吸收 ，餐后血糖峰值下降胰島素增敏藥-葡萄糖苷酶抑制藥胰島素及口服降血糖藥概述和治療刺激胰島素分泌,也稱為非磺酰脲類胰島素促分泌劑餐時血糖調(diào)節(jié)藥（瑞格列奈）口服降糖藥作用機制與磺酰脲類作用

14、相似：可阻滯胰島B細胞膜上的ATP敏感鉀通道，抑制鉀外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴鈣通道，細胞外鈣內(nèi)流，促進胰島素釋放，降低血糖。胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降血糖藥臨床應(yīng)用磺酰脲類單用飲食控制無效的輕、中度2型患者尿崩癥（氯磺丙脲、格列本脲 ）PS：是不太肥胖的2型糖尿病的第一線藥物；其降糖作用有賴于尚存在的相當數(shù)量的（至少30%以上）有功能的胰島B細胞胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降血糖藥臨床應(yīng)用雙胍類單用飲食控制無效的2型患者與磺酰脲類合用1型患者胰島素治療過程中血糖波動明顯者PS： 主要適應(yīng)證是癥狀輕體型肥胖或超重的2型患者，如療效不滿意可加用磺酰脲類。胰島素及口服降

15、血糖藥概述和治療口服降血糖藥臨床應(yīng)用-葡萄糖苷酶抑制藥單用飲食控制無效的輕癥2型患者與磺酰脲類合用1型患者胰島素治療過程中血糖波動明顯者PS：適用于餐后高血糖為主要表現(xiàn)的病人。單用本類藥物一般不引起低血糖。胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降血糖藥臨床應(yīng)用胰島素增敏藥羅格列酮rosiglitazone餐時血糖調(diào)節(jié)藥瑞格列奈repaglinide2型糖尿病及老年人糖尿病但18歲以下，75歲以上不用有胰島素抵抗的糖尿病2型糖尿病也可與胰島素和其他降糖藥合用胰島素及口服降血糖藥概述和治療口服降血糖藥不良反應(yīng)磺酰脲類低血糖反應(yīng)造血系統(tǒng)：白細胞減少消化系統(tǒng)：膽汁郁積性黃疸 肝損害雙胍類胃腸道反應(yīng)，抑制V

16、itB12吸收巨幼紅細胞性貧血乳酸血癥（最嚴重）-葡萄糖苷酶抑制藥胃腸道反應(yīng)低血糖（與胰島素合用時）胰島素及口服降血糖藥概述和治療磺酰脲類藥物相互作用競爭結(jié)合蛋白藥理性拮抗保泰松、水楊酸鈉、B受體阻斷藥、雙香豆素糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪類利尿藥、鈣通道阻滯藥胰島素及口服降血糖藥概述和治療案例 患者，女，22歲，17歲時被診斷為糖尿病，長期注射胰島素治療，一周前因自行更換口服甲苯黃丁脲，出現(xiàn)口渴，尿量大增，疲倦無力，食欲減退。今起床四肢厥冷，不時惡心、嘔吐，呼吸加速，神志模糊，來院急診。檢查體溫度，心率100次/分，測血糖27mmol/L,尿糖+，尿酮體+，C02結(jié)合力11mmol/L,血鉀，診

17、斷：1型糖尿??；糖尿病酮癥酸中毒。 患者經(jīng)補液、胰島素治療和補鉀等綜合治療后病情好轉(zhuǎn)。胰島素及口服降血糖藥概述和治療案例分析 本例患者為1型糖尿病，需終生用胰島素治療，但因換磺酰脲類藥物，導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生 胰島素可使血糖降低和酮體生成減少 補液可糾正高滲性利尿造成的機體脫水 胰島素治療促進鉀離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移易致低血鉀，因此治療過程中注意補鉀胰島素及口服降血糖藥概述和治療硫脲類藥物和磺脲類藥物的作用、用途？口服降血糖藥的作用機制，與胰島素的作用機制有何不同及與臨床應(yīng)用的關(guān)系思考題胰島素及口服降血糖藥概述和治療第24題（B型題）：A 肝損傷B 低血糖昏迷C 高乳酸血癥D 降低磺酰脲類的降

18、血糖作用E 增強磺酰脲類的降血糖作用1 胰島素可引起2 糖皮質(zhì)激素可引起3 保泰松可引起4 苯乙雙胍可引起5 氯磺丙脲可引起答案：BDECA歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津胰島素及口服降血糖藥概述和治療第25題（B型題）： A 氯磺丙脲B 丙硫氧嘧啶C 苯乙福明D 胰島素E 阿卡波糖1、肥胖型2型糖尿病可用2、單用飲食控制無效的2型糖尿病可用3、降低葡萄糖吸收4、胰島功能基本喪失的幼年型糖尿病可用答案：CAED歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津胰島素及口服降血糖藥概述和治療第32題(A型題)：1型糖尿病和2型糖尿病最根本的區(qū)別是A 發(fā)病年齡不同B 胰島B細胞分泌功能的差異C 病情嚴重程度不同D 病情發(fā)展快慢不同

19、E 應(yīng)用胰島素治療的時機不同答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津B胰島素及口服降血糖藥概述和治療第33題(A型題)：關(guān)于噻唑烷二酮類降糖藥不正確的是A 主要作用是增強靶組織對胰島素的敏感性B 可減輕胰島素抵抗C 為2型糖尿病的首選治療藥物D 可單獨使用E 可與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津C胰島素及口服降血糖藥概述和治療第34題(A型題)：雙胍類藥物的作用機制正確的是A 可促進糖原異生B 可增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用C 不妨礙葡萄糖在腸內(nèi)的吸收D 對血糖在正常范圍內(nèi)者也有降糖作用E 可增加血清胰島素水平答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津B胰島素及口服降血糖藥概述和治療第35

20、題(A型題)：關(guān)于葡萄糖苷酶抑制劑不正確的是A 作用于小腸粘膜上皮細胞表面的葡萄糖苷酶B 可延緩碳水化合物的吸收C 不能作為2型糖尿病的一線用藥D 適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者E 可以與磺酰脲類、雙胍類和胰島素合用答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津C胰島素及口服降血糖藥概述和治療第14題（A型題）：磺酰脲類降血糖作用環(huán)節(jié)是A 直接刺激胰島B細胞釋放胰島素，使內(nèi)源性胰島素增加B 可增強外源性胰島素的降血糖作用C 增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運D 抑制糖原的分解和異生E 對胰島功能完全喪失者也有效答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津A胰島素及口服降血糖藥概述和治療第15題：胰島素中加魚精蛋白及微量鋅的目的是A 增加溶解度，提高生物利用度B 在注射部位形成沉淀，緩慢釋放、吸收C 收縮血管，減慢吸收D 減少注射部位的刺激性E 降低排泄速度，延長作用時間答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津B胰島素及口服降血糖藥概述和治療第16題