T細(xì)胞免疫圖片

1、圖1免疫檢驗(yàn)點(diǎn)共信號(hào)機(jī)制鄭kT螂4（七）芝揄劃伶舌廈體CJLA+pD-Li甬乙缽OGPMcxxp；_JSk4疝；収-）抑制T塚他譙W舀導(dǎo)副4:免玻松跖支菜傳事加制T細(xì)胞的激活依靠雙信號(hào)”細(xì)致地調(diào)控。一個(gè)激活信號(hào)是MHC（主要組織相容性復(fù)合體）-TCR（T細(xì)胞受體）的結(jié)合。另一個(gè)來(lái)自共刺激分子（0X40,4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號(hào)傳遞，好比是汽車(chē)的乍由門(mén)或剎車(chē)o圖2免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體作用機(jī)理腫瘤細(xì)胞入侵后，會(huì)壓制T-細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對(duì)0X40、4TBB的激活劑單抗來(lái)“猛踩油門(mén)”，或針對(duì)CTLA-4.PD-1/PD-L1的拮抗劑

2、單抗來(lái)“松開(kāi)剎車(chē)”，T細(xì)胞都可以擺脫腫瘤細(xì)胞的壓制，重新被激活來(lái)識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞。LT加電加附門(mén).CT”捉舔阻遏堿祐矗點(diǎn)用押則代哄，丁伽電敬圾戸。1a免駭赧診、支掀缽厲用宋觀匸T綁能公彩盼菽細(xì)弦？/2;“斗pD和PD-拘棄阻遮免政栓鎰疋、戈劉AI代吿。丁知亞殆広牡楸絳修,T嬸嗾沁十。改僞恥訶養(yǎng)轄2D年3牛兎尤請(qǐng)31*洋CTLA許圖3嵌合抗原受體CAR自體T細(xì)胞療法和嵐冷#煥切斤“A解T血坊左犧因改堵紅胡鏗、煞w弭乩嚨才請(qǐng)加燭尹嵌合抗原受體(CAR)是一種個(gè)性化的治療方法。病人的T細(xì)胞通過(guò)基因工程修飾，加上一個(gè)嵌合蛋白。經(jīng)過(guò)嵌合蛋白修飾的T細(xì)胞仿佛帶上了一個(gè)“向?qū)А?，能像巡航?dǎo)彈一樣，識(shí)別攻擊帶

3、有CD19抗原的腫瘤細(xì)胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。圖4嵌合抗原受體CAR的演化CAR技術(shù)自1989年起，經(jīng)過(guò)三代演進(jìn)：第一代只有T細(xì)胞刺激因子，沒(méi)有共刺激因子；第二代只有單個(gè)共刺激因子；第三代才有兩個(gè)共刺激因子。這些改進(jìn)都是基于一系列臨床試驗(yàn)，對(duì)CAR的有效性有顯著提高。細(xì)胞毒性T細(xì)胞與輔助性T細(xì)APCCD3T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原，現(xiàn)已制備了多種單克隆抗體,WHO(1986)統(tǒng)稱(chēng)為白細(xì)胞分化抗原(clusterdifferentiation,CD)o例如CD3代表總T細(xì)胞，CD4代表輔助性T細(xì)胞(TH),CD8代表細(xì)胞毒性T細(xì)胞(TC)等。Hguro&BMHCclassImolsculosb

4、indtoCD8MHCclassIImoleculesbindtoCD4CZOOOGeilandPiNshlna日Setons細(xì)胞旁路激活途徑CD40L：參與B細(xì)胞的免疫應(yīng)答LFA-1：其配體是ICAM,介導(dǎo)T細(xì)胞與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化有關(guān)的CD分子CD4：是T細(xì)胞TCR-CD3識(shí)別抗原的輔助受體，受MHGII類(lèi)分子限制CD8：是T細(xì)胞TCR-CD3識(shí)別抗原的輔助受體，受MHGI類(lèi)分子限制CD28/CTLA-4(CD152)：其配體是B7家族(B7-1/CD80、B7-2/CD86)是T細(xì)胞活化/抑制最重要的協(xié)同刺激分子ICOS:表達(dá)活化的T細(xì)胞，配體為ICOSL/B7-H2,是T細(xì)胞活化的

5、協(xié)同刺激信號(hào)，主要在CD28后發(fā)揮作用CD2(LFA-2):又稱(chēng)SRBCR,其配體是CD58(LFA-3),可介導(dǎo)T與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)絲裂原受體：PHAR、ConAR初始T細(xì)胞APC活化T細(xì)胞APCCD28與B7結(jié)合產(chǎn)生初始T細(xì)胞激活的協(xié)同剌激信號(hào)，同時(shí)誘導(dǎo)CTLA-4(CD152)的表達(dá)CTLA-4與B7的結(jié)合力強(qiáng)于CD28.井向活化T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)。CD28與CTLA-4的作用示意B7：CD28/CTLA-4T細(xì)胞活化/抑制的協(xié)同刺激信號(hào)ICOS：ICOSL/B7-H2T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)CD2(LFA-2/SRBCR):CD58(LFA-3)介導(dǎo)T細(xì)胞旁路激

6、活途徑CD40L：CD40參與B細(xì)胞的免疫應(yīng)答LFA-1：ICAM介導(dǎo)T細(xì)胞與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)MHCl-Bt靶細(xì)胞N顆粒酶和穿孔素安全地儲(chǔ)存干特異囊泡內(nèi)CD8+殺傷性T(Tc/CTL)細(xì)胞殺傷過(guò)程：效靶接觸：(TCRCD3)(抗原肽-MHC)分泌介質(zhì)：穿孔素、顆粒酶靶細(xì)胞裂解：滲透性溶解殺傷機(jī)理：釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)凋亡：通過(guò)Fas和FasL結(jié)合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase8)導(dǎo)致細(xì)胞死亡T細(xì)胞共刺激rB7-1：CD80CD28T細(xì)胞激活B7受體CTLA-4：CD152T細(xì)胞去活化Th1APCB7-2：CD86Th3Th17Treg一旦TCR參與，T細(xì)胞同

7、樣也會(huì)接收到共刺激，從TCR傳出的信號(hào)就會(huì)被放大很多倍，因此，只需極少量（約1/100）的TCR參與就可激活原初T細(xì)胞。所以，在激活前，除了原初T細(xì)胞的受體應(yīng)與MHC肽結(jié)合外，還必須接收到共刺激信號(hào)。共刺激就好像一個(gè)芍廣增器”,可以用來(lái)放大由TCR發(fā)出的我參戰(zhàn)了詹的信號(hào)，從而降低必須與MHC肽復(fù)合物交聯(lián)的TCR閾值。與T細(xì)胞活化相關(guān)分子CD4CD3T纟田胞MHC口類(lèi)分子APCT細(xì)胞與APC間的主要輔助分子6ImmunologyCD4+輔助性T(CD4+Th)細(xì)胞Th-1細(xì)胞：分泌IL2、IFN*、TNF等，促進(jìn)吞噬細(xì)胞、Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的吞噬殺傷功能及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化，

8、介導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生Th-2細(xì)胞：分泌IL-4、IL5、IL-6IL-10,促進(jìn)B細(xì)胞的分化和成熟，增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)Th3細(xì)胞：分泌TGF-p,抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答Thl7細(xì)胞:分泌IL-17參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)Tr細(xì)胞：分泌IL-10抑制巨噬細(xì)胞和Thl細(xì)胞活性，參與調(diào)節(jié)作用CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T(Tr)細(xì)朋*Tr直接與靶細(xì)胞接觸產(chǎn)生抑制效應(yīng)濮下調(diào)靶細(xì)胞的IL-2R的表達(dá)，抑制靶細(xì)胞增殖東抑制APC對(duì)抗原的呈遞，減低活化信號(hào)的刺激原初輔助T細(xì)胞首先被激活后.它們分泌的主要細(xì)胞因子是IL-2o一旦Th細(xì)胞增殖，形成由同樣的細(xì)胞聚集成的克隆，它們

9、必須被APC重新激活，分泌其他細(xì)胞因子如IFN-y、IL4IL5、IL-10和TNF。一般來(lái)說(shuō)，單個(gè)Th細(xì)胞不能分泌所有的這些細(xì)胞因子。實(shí)際上，Th細(xì)胞更趨向于分泌可能的細(xì)胞因子亞型，這些細(xì)胞因子亞型可以歸為兩類(lèi)：Th1亞型,包括IL2IFNy和TNF；Th2亞型，包括IL4、IL56和IL-10oDiversificationofCD4TCellLineagesFmr3+CD4+thymocyteL-10ContactAdaptiveNaturalEffectorTcellsRegulatoryTcellsIL-4IL5IL-BIL-17AIL-17FIL-6ofXP3TpAlthoughf

10、unctionalCD4TcelldevelopmenthasbeendominatedbytheTh1-Th2paradigmfornearlytwodecades,thenumberofdefinedlineageshasnowincreased.Thecytokinesassociatedwitharrowsindicatedominantcytokinesinvolvedinspecificationofeachoftheindicatedlineages.Thecytokineslistedbeloweachcelltypeindicatekeyeffectororregulator

11、ycytokinesproducedbydifferentiatedcellsofthatlineageor,inthecaseofnTreg,acontact-dependentmechanismofsuppression.Tn:naive,postthymicCD4Tcellprecursors;Tp:thymicprecursorsDottedlinesrepresentlesswell-definedlineagerelationships樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)球隊(duì)的“教練”其中目前研究最仔細(xì)的是Toll樣受體(TolHikereceptor,TLR)。例如TLR4對(duì)LPS的提呈敏感，

12、而之前我們已經(jīng)提到過(guò)的，LPS是革蘭氏陰性菌的胞壁組分。除此以外，TLR4還可以識(shí)別一些病毒蛋白。TLR2同樣也可識(shí)別某些特定的LPS,但該受體更擅長(zhǎng)于識(shí)別那些作為革蘭氏陰性菌標(biāo)記”的蛋白。TLR3識(shí)別在大多數(shù)病毒感染過(guò)程中產(chǎn)生的雙鏈RNA。而TLR9則識(shí)別細(xì)菌DNA所特有的非甲基化DNA-核昔酸一CpGoT細(xì)胞表面受體B7-2按T細(xì)胞的CD4和CD8分子表型分類(lèi)CD4+T細(xì)胞表型：CD2+、CD3+、CD4+、CD8-、TCRoc卩十分型:Th(helperTcell,Th)，包括Th1、Th2、Th3功能：識(shí)別外源性抗原肽，輔助或介導(dǎo)免疫應(yīng)答CD8+T細(xì)胞表型：CD2+、CD3十、CD4-

13、、CD8十、TCRap+分型:Tc(cytotoxicTcell)/CTL(cytotoxicTlymphocyte)包括Tc1和Tc2功能：識(shí)別內(nèi)源性抗原肽，特異性殺傷靶細(xì)胞按T細(xì)胞的功能分類(lèi)Th(helpTcell):根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，分為T(mén)hl：分泌IL-2.IFN-y,發(fā)揮細(xì)胞免疫的效應(yīng)Th2：分泌IL-4IL-10,促進(jìn)B細(xì)胞成熟發(fā)揮體液免疫效應(yīng)Th3：分泌TGF-P，參與負(fù)免疫調(diào)節(jié)Thl7:分泌IL-17參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)Tc/CTL(cytotoxicTcell):根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同分為T(mén)el和Tc2細(xì)胞，其誘導(dǎo)因素、產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類(lèi)、參與免疫應(yīng)答的類(lèi)型、分化機(jī)制同Th細(xì)胞T