生命科學(xué)前沿問題的探討

1、生命科學(xué)前沿問題的探討摘要：生命科學(xué)前沿主要是對(duì)最新的科研技術(shù)的綜合探討。隨著人類基因組計(jì)劃的完成和生物信息學(xué)蓬勃 發(fā)展，當(dāng)今醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)發(fā)生了新的革命性變化。最新科研技術(shù)與臨床的結(jié)合成為現(xiàn)今的必要，科研是 人類認(rèn)識(shí)世界的一種理性方法，人理解萬物最終是為了能夠滿足更好的生活需要，如果科研僅僅停留在理 論階段無法實(shí)驗(yàn)，或者最終無法用于臨床治療，那么科學(xué)研究就喪失了它的本質(zhì)。其二，大多數(shù)醫(yī)學(xué)科研 的初衷都是為了探討致病機(jī)理、藥物作用以及疾病 療等層次，如果最終無法與臨床結(jié)合，那就脫離了最初 的治病這個(gè)宗旨，也就喪失了研究的意義。近年來生命工程的研究熱點(diǎn)已轉(zhuǎn)向基因水平、分子水平，在微觀層面上的細(xì)微

2、改變最終 引起的是量變。因此研究這些微觀反映的機(jī)制及其宏觀的表達(dá)就成為了科學(xué)高峰。在研究方 法上有通過基因?qū)用嫒缁驍U(kuò)增、基因沉默的探討，也有通過對(duì)中醫(yī)藥提取物進(jìn)行純化分析 發(fā)現(xiàn)的奇特療效等等。在研究?jī)?nèi)容上，有部分研究仍然停留在動(dòng)物模型階段，也有一部分已 在臨床開始投入實(shí)驗(yàn)并取得了一定成效。1、生物信息學(xué)人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project, HGP)，是美國(guó)于1985年率先提出的，這是 一項(xiàng)人類最偉大的生命工程1。它是繼曼哈頓計(jì)劃、阿波羅計(jì)劃之后的又一個(gè)偉大計(jì)劃，其 目標(biāo)是用15年的時(shí)間對(duì)人類基因組3.0X109個(gè)核苷酸進(jìn)行測(cè)序，總共發(fā)現(xiàn)50000個(gè)人類基 因，為解釋生命

3、的奧秘、揭示遺傳性疾病的發(fā)生以及發(fā)展規(guī)律奠定了基礎(chǔ)。隨著人類科學(xué)研 究的不斷深入，產(chǎn)生了大量有價(jià)值的科研結(jié)果，從而促使了生物信息學(xué)(Bioinformatics)的 誕生。生物信息學(xué)是用數(shù)理和信息科學(xué)的觀點(diǎn)、理論和方法研究生命現(xiàn)象的一門學(xué)科。1.1大規(guī)模核苷酸序列測(cè)定DNA由A、T、C、G四個(gè)堿基組成，這四個(gè)堿基的排列順序千變?nèi)f化，決定了生物的 多樣性。為了揭示生命的奧秘，科學(xué)家們首先對(duì)人類基因組進(jìn)行了大規(guī)模的測(cè)序瓦測(cè)序的 方法經(jīng)歷了以凝膠電泳為基礎(chǔ)的自動(dòng)測(cè)序技術(shù)，毛細(xì)管電泳測(cè)序技術(shù)和基于全基因組的鳥槍 法測(cè)序技術(shù)等。隨著投入的不斷增加，研究隊(duì)伍的不斷擴(kuò)大和大規(guī)模的自動(dòng)化測(cè)序技術(shù)的采 用，使得

4、人類基因組計(jì)劃提前完成。1.2基因序列的拼接隨著生物信息學(xué)的發(fā)展，提供了自動(dòng)高效拼接序列的算法，根據(jù)Lander-Waterman模型 利用鳥槍法進(jìn)行測(cè)序，隨后將大量隨機(jī)序列片段用計(jì)算機(jī)進(jìn)行自動(dòng)拼接。這種技術(shù)不僅避免了亞克隆排序所需要的大量繁瑣的工作，還可以保證序列中每個(gè)堿基的準(zhǔn)確性。2、腦學(xué)科對(duì)腦和心智的研究已成為21世紀(jì)最前沿的科學(xué)研究，和信息科學(xué)進(jìn)行交叉研究已成為腦 科學(xué)研究的一個(gè)重要趨勢(shì)。人腦是一種有1011個(gè)神經(jīng)元和1015個(gè)突觸聯(lián)系的多層次系統(tǒng)。 腦不僅能認(rèn)識(shí)其外部世界，也能在某種程度上認(rèn)識(shí)自己的內(nèi)部世界，在已知的宇宙中再也沒 有比這更復(fù)雜的系統(tǒng)了，因此對(duì)腦及其功能的研究已經(jīng)成了現(xiàn)

5、代科學(xué)最大的挑戰(zhàn)。沒有哪一 種單獨(dú)的方法可以完全揭開腦功能之謎，每一種方法都只能揭示腦的某一個(gè)方面，因此多 學(xué)科研究腦和心智已成為腦研究的一種重要趨勢(shì)。現(xiàn)在人們普遍認(rèn)同，腦就其功能上來說， 本質(zhì)上是一種信息處理系統(tǒng)，因此以信息科學(xué)的思想、方法和技術(shù)來研究腦已成為多學(xué)科 腦研究的主流之一。建立數(shù)學(xué)模型和計(jì)算機(jī)仿真也成了綜合多層次信息，認(rèn)識(shí)其機(jī)制的最重 要的工具。2.1計(jì)算神經(jīng)科學(xué)20世紀(jì)30年代，英 國(guó)生理 學(xué)家霍奇金(AlanLloydHodgkin，1914 一 1998)(圖2)一直對(duì) 神經(jīng)脈沖的產(chǎn)生機(jī)制感興趣。當(dāng)時(shí)流行的膜理論認(rèn)為神經(jīng)脈沖的產(chǎn)生是由于當(dāng)神經(jīng)受到刺 激時(shí)，消除了膜對(duì)兩側(cè)離子

6、的隔離，因此使原來內(nèi)負(fù)外正的膜電位差減小了，但是它不能 解釋為什么神經(jīng)脈沖的峰值會(huì)超射到一個(gè)很大的正值。由于霍奇金在學(xué)生時(shí)代選修了數(shù)學(xué) 和物理，而他的學(xué)生和合作者赫 胥黎(Andrew FieldingHuxley)學(xué)的是數(shù) 理科學(xué)，因此他 們運(yùn)用物理學(xué)思想把神經(jīng)細(xì)胞膜等效為一個(gè)阻容的并聯(lián)電路，其中的每個(gè)電阻就相當(dāng)于允 許某種離子通過的一個(gè)通道。這在當(dāng)時(shí)還只是一種假設(shè)，從實(shí)驗(yàn)上真正看到這種通道差 不多是半個(gè)世紀(jì)以后的事了。不過關(guān)鍵的一點(diǎn)是他們認(rèn)為當(dāng)有神經(jīng)脈沖發(fā)生時(shí)，不 僅膜不再阻擋鉀離子流過膜，而且在一瞬問有大量的鈉離子從外界涌入細(xì)胞內(nèi)，然 后 又自動(dòng)關(guān)閉。因此這些電阻并非固定電阻，而是可變電

7、阻，其值和膜兩側(cè)的電位差以 及 時(shí)間有關(guān)。二戰(zhàn)打斷了他們的研究，直到戰(zhàn)后才又重續(xù)舊緣。他們對(duì)鉀和鈉的這種可 變電導(dǎo)用實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了曲線擬合，這樣他們就建立起了神經(jīng)軸突細(xì)胞 膜的一個(gè)方程組。在當(dāng)時(shí)電子計(jì)算機(jī)還極不普遍的情況下，他們硬是手算了三個(gè)星期求出了 方程的數(shù)值解(圖3)。從圖中可以看出理論計(jì)算和實(shí)際測(cè)量得到的結(jié)果吻合得何等地好， 這樣他們就通過實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算的緊密結(jié)合解釋了神經(jīng)脈沖的成因和神經(jīng)脈沖產(chǎn)生超調(diào)的 原因。更令人驚嘆的是根據(jù)他們模型的計(jì)算，還能預(yù)測(cè)神經(jīng)脈沖有閡值、不應(yīng)期、可以傳 播和傳播速度等這些在建立模型時(shí)假設(shè)里沒有的性質(zhì)。這樣他們就闡明了神經(jīng)脈沖發(fā)生和 傳播的機(jī)

8、制，并開辟了離子通道研究的新領(lǐng)域。無怪乎人們把霍奇金和赫胥黎的方程比喻為電生理學(xué)中的麥克斯韋方程。他們分享1963年的諾貝爾獎(jiǎng)確實(shí)是當(dāng)之無愧的。2.2類腦機(jī)器造出像人腦那樣有高度智能的機(jī)器一直是人們世代的夢(mèng)想，人們?cè)詾橹灰鶕?jù)人腦表現(xiàn) 出的智能，精心編程就有可能用計(jì)算機(jī)加以復(fù)制。但是正如麥克卡洛在半個(gè)世紀(jì)以 前所言：“我們能不能設(shè)計(jì)出一臺(tái)機(jī)器能做腦所能做的一切?對(duì)于這樣一個(gè)理論問題的回 答是:如果你能用一種清晰而有限的方法說清楚腦能做什么那么我們就能設(shè)計(jì)出一臺(tái)機(jī)器 來實(shí)現(xiàn)，但是你能說清楚腦能做什么嗎? ”在研發(fā)具有類似于人腦智能的機(jī)器問題上，這種 行為主義的思潮和仿腦的思潮之爭(zhēng)一直貫穿始終，

9、直至今天13。此外，通過構(gòu)造這些機(jī)器 和對(duì)這些機(jī)器進(jìn)行研究，也將使我們可以檢驗(yàn)我們對(duì)腦工作機(jī)制的某些假設(shè)，從而加深我們 對(duì)腦機(jī)制的認(rèn)識(shí)。盡管沿著人工智能之路，近年來也取得了不俗的成就，如計(jì)算機(jī)“沃森”擊敗了幾屆電 視知識(shí)搶答的冠軍，據(jù)說最近有計(jì)算機(jī)通過了圖靈測(cè)試，但是對(duì)它們來說，許峰雄的上述斷 言依舊適用12。僅僅用白上而下的方法在行為上模仿人 的智能行為，并無助于我們認(rèn)識(shí) 腦和心智的機(jī)制問題。這樣，一些人就企圖在作某些簡(jiǎn)化的條件下，模仿生物腦的局部機(jī)制，構(gòu)建在某些功能 方面類似于腦的機(jī)器14。諾貝爾獎(jiǎng)得主埃德爾曼(GeraldEdelman)的仿腦 機(jī)(brain baseddevices

10、BBD)就是這類研究的一個(gè)例子L。白1981年以來，埃德爾曼開發(fā)了一系列 的仿腦機(jī)，它們通過經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)。與傳統(tǒng)的機(jī)器人不同，仿腦機(jī)是通過從許多不同的仿 真神經(jīng)回路中進(jìn)行選擇來進(jìn)行學(xué)習(xí)的，而不是按照事先編制好的程序指令來工作的。他們開 發(fā)了一系列不同型號(hào)的仿腦機(jī)，模仿不同腦區(qū)，如海馬或小腦的功能。3、免疫學(xué)免疫學(xué)是2 1世紀(jì)世界主要發(fā)達(dá)國(guó)家高度重視的前沿科學(xué)，是醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)中最為基 礎(chǔ)、前沿和支柱性的關(guān)鍵學(xué)科之一。3.1免疫學(xué)與自身免疫性疾病自身免疫性疾病的全球發(fā)病率顯著上升，對(duì)人類健康的危害逐步超越感染性疾病。從免 疫學(xué)基礎(chǔ)研究角度探討自身免疫病的發(fā)病機(jī)制已取得較大進(jìn)展，如疾病相關(guān)HLA多

11、態(tài)性關(guān) 聯(lián)、自身DNA識(shí)別與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、自身抗原特異性T/B細(xì)胞的活化和維持機(jī)制、Th亞 群的免疫炎癥調(diào)控機(jī)制，IL-6/TNF、L-6/TN及其受體的炎癥放大循環(huán)通路機(jī)制等。在此基 礎(chǔ)土研發(fā)的炎癥因子靶向治療藥物如TNFR阻斷劑、4肽乙酸鹽(Copaxone)已成功應(yīng)用于 RA和多發(fā)性硬化治療15。3.2免疫學(xué)與腫瘤癌細(xì)胞規(guī)避了人體精致復(fù)雜的生長(zhǎng)控制系統(tǒng)，打破了消滅異常細(xì)胞的細(xì)胞自殺機(jī)制，進(jìn) 化出對(duì)免疫系統(tǒng)監(jiān)視的抵抗力，這涉及對(duì)發(fā)育生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)三個(gè)生命科學(xué)基 礎(chǔ)學(xué)科的交叉機(jī)制探討囪。免疫學(xué)科與腫瘤學(xué)的交叉在最近2年取得突破性進(jìn)展，已有2個(gè) 腫瘤疫苗上市，Sipuleucel-

12、T個(gè)體化疫苗通過如自體DC的體外激活與回輸，顯著增強(qiáng)T細(xì) 胞應(yīng)答，延長(zhǎng)晚期腫瘤患者存活期UH。乳頭瘤病毒特異性宮頸癌疫苗已在歐美普遍接種。 近期T細(xì)胞嵌合抗原受體及CTLA4單克隆抗體聯(lián)合免疫治療實(shí)現(xiàn)了腫瘤免疫治療的又一重 大突破。2014年11月27日，自然（Nature）雜志同期發(fā)表了 5篇論文，將腫瘤研究的焦 點(diǎn)轉(zhuǎn)向免疫系統(tǒng)。為了尋找個(gè)體化的癌癥療法，越來越多的研究人員致力于探討個(gè)體對(duì)癌癥 產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，而伴隨這一研究視角轉(zhuǎn)變而來的新療法，旨在解除免疫系統(tǒng)的束縛，使其 能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)動(dòng)有效攻擊。3.3免疫學(xué)與器官移植器官移植的免疫排斥機(jī)制與免疫干預(yù)策略直接決定了器官移植的前景。當(dāng)前固有

13、免疫及 炎癥驅(qū)動(dòng)GVHD和缺血再灌注損傷的分子機(jī)制、供者APCs對(duì)受者次要組織相容性抗原的 提呈應(yīng)答、NK和IL-15等免疫細(xì)胞和免疫分子的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及應(yīng)用已取得長(zhǎng)足進(jìn)展6。 器官移植成功率將隨免疫學(xué)研究進(jìn)展獲得實(shí)質(zhì)性提高。4、MI納米探針近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院梁高林課題組、中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué) 研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心王俊峰課題組和中國(guó)科大生命科學(xué)學(xué)院胡兵課題組合作研制出智能 靶向的19F磁共振造影劑，并在構(gòu)建有凋亡模型的斑馬魚上驗(yàn)證了其優(yōu)異的靶向成像效果， 研究成果發(fā)表在2014年12月29日出版的ACS Nano。19F在體內(nèi)極低的背景信號(hào)使得19F MRI具有很高的靈

14、敏度和特異性，而核磁成像技術(shù)的強(qiáng)穿透性及無損等優(yōu)點(diǎn)也使得19F MR 的研究得到越來越多的關(guān)注7。人們希望能夠發(fā)展出高效靈敏、準(zhǔn)確無害的臨床19F MRI 手段以早期診斷病癥及監(jiān)測(cè)病癥的治療效果。但也正是由于19F右體內(nèi)的含量極低，好的 成像效果通常需要高劑量的19F MRI探針來提供足夠的信號(hào)這就增加了檢測(cè)過程中的毒性， 并需要耗費(fèi)大量的化合物因此發(fā)展出“智能的”策略來降低化合物劑量卻能得到靶向部位的 簡(jiǎn)的19F局部濃度是十分俏必要的。梁高林課題組首次提出了利用生物兼容性良好的小分子自發(fā)在體內(nèi)組裝，然后在目標(biāo)位 置靶向解組裝產(chǎn)生19F NMR/MRI信號(hào)的策略利用這種策略，不但大大提高了 1

15、9FNMR/MR 信號(hào)的強(qiáng)度、靈敏度和準(zhǔn)確性，而且降低了9F探針?biāo)鑴┝窟@將會(huì)為19F NMR/MR領(lǐng)域 的發(fā)展提供一個(gè)嶄新的方向罔。該策略利用梁高林發(fā)展出的一個(gè)獨(dú)特的縮合反應(yīng)平臺(tái)，設(shè)計(jì) 出一種智能19F NMR/MRI探針該探針在胞內(nèi)還原氛圍下會(huì)引發(fā)分子間的縮合反應(yīng)形成二聚 體，二聚體堆積自組裝生成的19F納米粒子引發(fā)19F NMR/MR信號(hào)的關(guān)閉，然后在凋亡細(xì) 胞中高表達(dá)酶Casp3的剪切下，納米粒子解組裝，同時(shí)19F NMR/M RI信號(hào)也會(huì)被打開這個(gè) 19F信號(hào)“關(guān)一開”的過程可以用來依次檢測(cè)體內(nèi)外的谷肢甘膚和Casp3的活性該策略已經(jīng) 成功應(yīng)用于細(xì)胞及凋亡斑馬魚的體內(nèi)Casp3成像，

16、也將會(huì)在腫瘤的療效診斷上有著極大的應(yīng) 用前景。干細(xì)胞生物學(xué)近年來干細(xì)胞研究已經(jīng)成為細(xì)胞生物學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)研究的前沿和熱點(diǎn)，并取得了 許多令人矚目的重大突破。同時(shí)，干細(xì)胞研究也直接推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)的研究和發(fā)展。對(duì)于醫(yī) 學(xué)院校的本科生而言，醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)是一門在細(xì)胞水平上揭示生命和疾病基本規(guī)律的重要 基礎(chǔ)課程。干細(xì)胞的研究進(jìn)展拓展了細(xì)胞生物學(xué)的核心知識(shí)體系。干細(xì)胞生物學(xué)正在成為醫(yī) 學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)不容忽視的新前沿，這不僅僅是醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)與時(shí)俱進(jìn)的要求，同 時(shí)也是培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生迎接再生醫(yī)學(xué)到來的需要回。干細(xì)胞是指組織中具有自我更新能力，并能夠分化為功能細(xì)胞的一類原始細(xì)胞。根據(jù)其 分化潛能可以將干

17、細(xì)胞分為多能干性細(xì)胞(包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞)和專能 性的干細(xì)胞(也稱為成體干細(xì)胞)1。近年來，干細(xì)胞研究取得了許多突破性進(jìn)展。尤其是 人多能干細(xì)胞和體細(xì)胞重編程研究的重大進(jìn)步直接推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)的研究和發(fā)展。在可預(yù)見 的將來，再生醫(yī)學(xué)有望顯著改變我們的醫(yī)學(xué)實(shí)踐。為人類重大疑難疾病的治療帶來革命性的 進(jìn)步!因此，讓醫(yī)學(xué)生掌握干細(xì)胞的基礎(chǔ)知識(shí)，了解干細(xì)胞研究的前沿以及應(yīng)用前景具有重 要的意義。參考文獻(xiàn)陳竺，李偉，俞曼等.人類基因組計(jì)劃的機(jī)遇和挑戰(zhàn)生命科學(xué).1998, 618(5)： 5-17.JCrmgVenter. A new strategy for genome sequencin

18、g. Nature. 1996, 381(5)： 364-366.于軍.人類基因組的物理圖譜與大規(guī)模DNA測(cè)序遺傳.1998，20(6): 41-47.BarillotE. G uyon F. CussatBlanc C, et al. HuGeM ap： a distributed and integratde Human Genome M ap database. Nucleic Acid Research, 1998, 20(1): 106-107.Lander ES, Linten LM, Birren B, et al. Internationa lHuman Genome Sequ

19、encing Consorti-um. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 2001, 409(68 22)： 860921.Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of human genome Science, 2001, 29l(5507)： 1304 一 l35l.Burge C, Karlin S, prediction of complete gene structures in human genomic DNA JMolB-io1,

20、 1997, 268(1)： 7894.Chu JY, Huagn W, Kuang SQ, et al. Genetic relationship of population in China. ProcNat AcadcS iUSA, 1998, 95： 1176311768.Arcotte EM, Pellegrini M. Thompson MJ, et a1. A combined lagorithm for genome-wide prediction of protein function Nature, 1999, 402： 8386.Skolnick J, Fetrow JS. Form genes to protein structure and function： novel applicati -ons of computational approaches in gnomic TIBTECH, 2000, 18： 3439.Gray SM, Kaech SM, Sta