藥理學(xué)課件：第三十四章 抗病原微生物藥物概論

1、第三十四章 抗病原體藥物概論2. 病原微生物：包括細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等 。概述1. 抗病原微生物藥：指對病原微生物具有抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的一類化療藥物。包括抗生素和人工合成藥物。研究內(nèi)容：藥物、病原體、宿主三者之間的相互作用。包括藥物對病原體的攻擊作用和對宿主的毒副作用；病原體對藥物的耐藥性及其對機(jī)體的傷害性（致病力）；宿主對藥物的藥動(dòng)學(xué)過程。藥物、病原體、機(jī)體相互關(guān)系示意圖1.抗生素：由某些微生物產(chǎn)生的對另一些微生物有抑制或殺滅作用的代謝物質(zhì)。2.抗菌藥：能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。3.抗菌譜：指抗菌藥的抗菌范圍. 窄譜類

2、：對一種或有限的幾種病原微生物有抑制、殺滅作用的；如青霉素G、異煙肼等。廣譜類：如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素等。天然抗生素：由微生物培養(yǎng)液中提取的，如青霉素G。半合成抗生素：對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后獲得的，如頭孢菌素。 第一節(jié) 常用術(shù)語 5. 抑菌藥、殺菌藥：6. MIC、MBC：7.抗菌后效應(yīng)（PAE）：指停用抗菌藥物后，仍然持續(xù)存在的抗微生物效應(yīng)。4. 抗菌活性（antibacterial activity）指藥物抑制或殺滅病原菌的能力。8. 化學(xué)治療(簡稱化療)：或化學(xué)療法： 指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原體、寄生蟲及癌細(xì)胞的一種治療方法。9. 化療指數(shù)（CI）： 衡量化療藥物安

3、全性的評價(jià)參數(shù)。以LD50/ED50或LD5/ED95表示。第二節(jié) 抗菌藥物作用機(jī)制 主要通過干擾病原微生物的生化代謝過程，或因此而破壞其結(jié)構(gòu)的完整性而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。 根據(jù)抗菌藥物對細(xì)菌結(jié)構(gòu)和功能的干擾環(huán)節(jié)不同，其抗菌作用機(jī)制可分為下列幾個(gè)途徑：1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成： 細(xì)菌細(xì)胞壁的組成因細(xì)菌的種類而有所不同。如G菌細(xì)胞壁主要由黏肽（也稱肽聚糖）構(gòu)成。內(nèi)酰胺類抗生素能抑制轉(zhuǎn)肽酶細(xì)胞壁黏肽合成受阻細(xì)胞壁缺損水分內(nèi)滲菌體腫脹破裂溶解細(xì)菌死亡。2. 增加細(xì)菌胞漿膜通透性： 細(xì)菌的胞漿膜位于細(xì)胞壁內(nèi)側(cè)，包著細(xì)胞漿。是由類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一種半透膜，具有滲透屏障及運(yùn)輸物質(zhì)的功能。多肽類抗生素

4、能選擇性地與G菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合（多烯類藥物能與真菌胞漿膜中的固醇類物質(zhì)結(jié)合）細(xì)胞漿膜中分子方位錯(cuò)亂膜的結(jié)構(gòu)受損膜通透性增加菌體內(nèi)物質(zhì)外漏細(xì)菌死亡。細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位示意圖3. 抑制胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 細(xì)菌胞漿內(nèi)是遺傳物質(zhì)DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成的場所，一些抗生素通過影響胞漿類這些物質(zhì)的代謝與合成，而達(dá)到抑菌或殺細(xì)菌的作用。（1）抑制蛋白質(zhì)合成： 細(xì)菌的核糖體是蛋白質(zhì)合成的重要場所。如氨基糖苷類和四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和林可霉素能影響核糖體上不同位置的肽鏈（30S、50S亞基）的形成，而抑制其蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。（2）抗葉酸代謝： 干擾敏感細(xì)菌葉酸合成,如磺胺類

5、藥和甲氧芐啶； （3）抑制核酸代謝： 抑制RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。如利福平；抑制DNA回旋酶，妨礙細(xì)菌DNA的復(fù)制如喹諾酮類 。一、概念耐藥性（抗藥性）： 指細(xì)菌與抗菌藥物反復(fù)接觸后對藥物的敏感性降低甚至消失。 交叉耐藥性： 細(xì)菌對某一藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他藥物也產(chǎn)生耐藥性。 多出現(xiàn)在化構(gòu)或機(jī)制相似的抗菌藥物之間。 完全交叉耐藥性：單向交叉耐藥性：細(xì)菌對某一類中的某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后,對這一類的其余抗菌藥不再敏感。如磺胺類。 細(xì)菌對某一類抗菌藥的不同品種存在單向交叉耐藥性現(xiàn)象。如對SM不敏感的細(xì)菌可能對GM、KM敏感，而對GM、KM不敏感的細(xì)菌對SM也會不敏感。第三節(jié) 細(xì)菌的耐

6、藥性及其產(chǎn)生機(jī)制2.改變靶位結(jié)構(gòu) 靶位：指抗菌藥影響細(xì)菌生化代謝過程的作 用部位。通過多種途徑影響抗菌藥對靶位的作用：降低靶蛋白與抗生素的親和力；增加靶蛋白的數(shù)量；合成新的功能相同但與抗菌藥親和力低的靶蛋白；產(chǎn)生靶位酶代謝拮抗物（對藥物有拮抗作用的底物）3.降低外膜的通透性： 使藥物不易進(jìn)入靶部位。如革蘭陰性菌外膜孔蛋白的量減少或孔徑減??；耐喹諾酮類細(xì)菌基因突變，使喹諾酮進(jìn)入菌體的特異孔道蛋白的表達(dá)減少，喹諾酮類不易進(jìn)入菌體。如-內(nèi)酰胺酶可水解破壞青霉素類和頭孢類的抗菌活性結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去殺菌活性。革蘭陰性菌產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶使氨基糖苷類的抗菌必需結(jié)構(gòu)-NH2乙?；?xì)菌的作用。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生方式1. 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶：細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制主要是基因突變： 耐藥基因的轉(zhuǎn)移：獲得耐藥性可由基因突變而產(chǎn)生，并能垂直傳遞給子代。4加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng) 大腸桿菌、金葡球菌、銅綠假單胞菌等均有主動(dòng)流出系統(tǒng)（由運(yùn)輸子、附加蛋白和外膜蛋白組成