3主要組織相容性復合體及其分子

1、第四講 主要組織相容性復合體 及其分子 2012、81學習內容1、MHC概念2、H2復合體結構及其產物3、HLA復合體4、復合體遺傳特征 5、HLAI類分子結構及其分布 6、HLAII類分子結構及其分布7、抗原肽和MHC 分子相互作用的分子基礎8、HLA的功能9、HLA與醫(yī)學的關系2 一、概念： 1、MHS (major histocompatibility system )主要組織相容性Ag系統：是存在于細胞表面，其主要識別和排斥外來組織應答的一組抗原系統。主要參與免疫應答和免疫調節(jié)等多種免疫功能。 3 2、MHC (major histocompatibity complex)主要組織相容

2、性復合體：是指某一染色體上,編碼主要組織相容性抗原系統的一組緊密連鎖的基因群。4現代概念： MHC是位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其產物參與抗原呈遞和T細胞激活的關鍵分子，在免疫應答的啟動和免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用。5Peter Doherty6Rolf Zinkernagel78 3、人和小鼠MHC名稱:人的MHC：用HLA表示, human leukocyte Ag. 指人的白細胞抗原的略語。作為基因研究時，意思是MHC,即HLA復合體； 作為Ag研究時，即HLA分子系統。人HLA基因分型命名：HLA+連字符（-）+座位+星號（*）+4位數如HLA-A*0201代表HLA-

3、A座位0201基因HLA-A*0201代表基因產物時稱HLA-A*0201分子9人HLA血清學分型命名： HLA+連字符+1-2編號 HLA-A2 HLA-B27 數字編號相當于基因命名法前兩位小鼠的MHC，用H-2表示histocompatibility antigen-2; H-2 復合體； 亦可表示H-2 Ag系統。104、HLA單倍型(haplotype) HLA基因在同一條染色體上組合5、HLA基因型(genotype) HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合6、HLA 表型(phenotype) 某一個體HLA抗原特異性型別11 7、有關名詞解釋：CD分子:(cluster of d

4、ifferentiation 分化群)其本質是糖蛋白/碳水化合物WHO自1982-1993舉行五次白細胞分化抗原會議,將識別同一分化抗原的不同實驗室的單抗歸為一個分化群. CD是流水編號,有些暫缺(CD123 CD125)CD帶W(workshop)尚需鑒定(CDW109)CD后小寫字母(CD15S),表示可進一步分化.12二、H2復合體結構及其產物(1500kb；17號染色體)類基因類基因類基因類基因AAEEI-A分子I-E分子類分子2m(2號)2m類分子類分子13類基因類基因類基因6p21.31+ 2m (15號)三、HLA復合體(6;3600kb;224座位128功能)類分子類分子4個D

5、RB,1個DRA1415HLA的經典基因：經典的I類基因包括HLA-B/C /A,分別編碼I類分子鏈，與2m組成類分子 2m由15號染色體編碼經典的類基因，HLA-DP/DQ/DR三個亞區(qū)，DP/DQ亞區(qū)均包括A和B兩類基因座，分別編碼HLA 類分子的鏈和鏈；DR亞區(qū)群體中有5個功能基因，1個DRA編碼鏈，4個DRB編碼鏈，1條染色體DRB不超過2個功能基因。161 2四、免疫功能相關基因及其編碼產物PSMB8/9(蛋白酶體亞單位17免疫功能相關基因：1、補體C4B/C4A/Bf/C2包括HLA-E,-F2、抗原加工提呈基因 PSMB8/9(蛋白酶體亞單位，LMP2/7) 抗原加工相關轉運物T

6、AP1/2 HLA-DM/DO DM與Ag加工有關，DO調節(jié)DM TAP相關蛋白基因3、與NK細胞抑制/活化有關基因：HLA-E/G4、炎癥相關基因：TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP70等5、轉錄調節(jié)基因I-B（ B 抑制蛋白），B1441819五、HLA復合體遺傳特征： 1. 單倍型遺傳：單倍型遺傳：在親代子代遺傳過程中，親代單倍型各個基因成為一個整體遺傳給子代，在子代表現為單倍型所有基因決定的各種性狀。20子女與父/母有一半HLA相同子妹間1/4機率完全相同/完全不同；1/2機率一半HLA相同162352401016a bc da ca db cb d162401610162

7、35240235101621222、多基因性： 指同一個體中HLA復合體在基因座位數量構成上的多樣性。23 3、高度多態(tài)性：多態(tài)性 (Ploymorphism)：是指一種生物的個體之間存在的可引起性狀多種差別的遺傳學變異。依變異所涉及的性狀，可分為形態(tài)學多態(tài)性 ，染色體多態(tài)性和血型多態(tài)性。MHC的多態(tài)性是指不同個體之間類和類MHC的各等位基因由于變異呈現的多種差別，因此各等位基因編碼的氨基酸序列也有多種差別。2006年：總數2641個； 類1539個 類708個 B座位805個； DRB1 527 24多態(tài)性引起的原因:復等位基因 (Multiple alleles) 是群體概念，在一群體中一

8、個位點的所有基因共顯性(Codominance)一對等位基因同為顯性一般認為與傳染病流行所施加的壓力有關。多態(tài)性意義擴大個體應答抗原的范圍和阻止感染在人群中擴散。25 MHC的共顯性表達Mouse MHC2627 4、單倍型頻率(HF)和連鎖不平衡(Linkage disequilbrium)基因頻率(gene frequency),在群體中某一特定等位基因的數量占該座位各等位基因數目總和的比例。28HF:某兩種指定的等位基因的單倍型出現的頻率，在各位點的等位基因隨機組合的條件下等于這兩種基因頻率的乘積。設A位點某一等位基因頻率為P1,B位點基因頻率為P2,HF=P1.P2 說明基因頻率是固定

9、的。29連鎖不平衡：實際觀察到的某兩個基因出現在同一單倍型上的頻率與預期值有差異。例如：北歐白人：HLAA1.B8頻率為0.17,0.11 HF=0.170.11=0.019(預期值)實際值為0.088 差異大小 =0.069按照經典的群體遺傳學理論,在真正隨機交配的群體中,如果不存在選擇作用, 連鎖不平衡參數=030HLA連鎖不平衡舉例31 六、HLAI類分子結構及其分布 HLA I類分子，兩條肽鏈44KD 12KD 1、分布:分布廣泛,各種有核細胞表面,包括血小板、網織紅細胞。外周白細胞和淋巴結和脾細胞含量最高。其次為肝、腎、皮膚、主動脈和肌肉。神經細胞、成熟的紅細胞和成熟的滋養(yǎng)層細胞不表

10、達。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可檢出。322、 HLAI類分子結構 多肽結合區(qū)，1和2各由90氨基酸殘基組成；Ag肽結合；T識別。類Ig區(qū)；Ig恒定區(qū)同源性；CD8分子結合膜區(qū)，錨定在膜上。細胞質區(qū)，信號傳遞有關332.5X1.0X1.1nm34 七、HLAII類分子結構及其分布 1、分布:B細胞、樹突細胞、巨噬細胞 單核細胞、胸腺上皮細胞和激活的T細胞內皮細胞、某些組織的上皮細胞亦可檢出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可檢出。35 2、HLA 類分子結構： 多肽結合區(qū)1和1，多肽結合/T識別 Ig樣區(qū) 2 CD4分子結合 膜區(qū)，錨定 胞內區(qū)，信號傳遞3637 八、抗原肽和MHC分子相互作

11、用的分子基礎抗原肽：經抗原呈遞細胞加工處理之后的氨基酸序列，針對I類分子9肽/10肽,II分子14-17肽。錨定位：抗原肽的氨基酸殘基和MHC 分子相結合的特定部位。錨定殘基:與MHC分子錨定位結合的抗原肽殘基。共同基序：某一MHC分子針對所有接納的抗原肽的錨定基的組合。核心序列：抗原肽分子中錨定殘基所在的肽段。3839L亮M甲硫R精V頡I異亮F苯丙Y酪E谷S絲T蘇D天冬40CD8-I類3 CD4-II類2TCR-MHC多態(tài)決定簇41抗原多肽與MHC I類分子的結合 MHC I類分子：兩端封閉；容納的抗原肽為8-10aa42抗原多肽與MHC II類分子的結合MHC II類分子：兩端開放；容納的

12、抗原肽為13-17aa 4344MHC分子與抗原肽結合特征：MHC分子與抗原肽的共同基序相結合MHC分子與抗原肽結合相對選擇性 不同MHC分子呈遞同一抗原不同的表位,導致個體對同一抗原應答強度的差異。45MHC分子與抗原肽結合的包容性： 能夠與同一MHC分子(MHC分子家族)結合的抗原肽,其錨定位和錨定殘基相同/相似。 不同MHC分子接納具有共同基序的抗原肽。 如HLA-I 有A2、 A3、 B4 和 B44四個家族共同識別錨定位和錨定殘基相同/相似抗原肽。MHC不能區(qū)分自身肽與非己肽46 九、HLA的功能： 1、主要功能向T細胞呈遞蛋白抗原 2、制約免疫細胞間相互作用(MHC限制性）： B/

13、M/DC-CD4+T CD8+T靶細胞 3、參與免疫調節(jié)： 包括固有性免疫和適應性免疫47 4、參與免疫細胞分化陽性選擇(PS)陰性選擇(NS) 5、參與啟動和調控炎癥反應，并在應激反應中發(fā)揮作用。48 十、HLA與醫(yī)學的關系 1、HLA與疾病相關性HLA與疾病關聯程度用RR(相對危險性)表示關聯（association）：兩個遺傳學性狀在群體中同時出現呈隨機分布。 RR=ad/bc a:某MHC分子的患者數 b:無某MHC分子的患者數 c:某MHC分子的正常對照人數 d:不帶此MHC分子的正常對照人數49若RR=1無關聯 RR1表示有關聯RR1表示有此抗原人對某病有抵抗力RR4肯定有關聯 RR越大，患病的危險性越大。5051 2、 HLA Ag表達異常與疾病關系正常：類APC表達異常：自身免疫?。?甲狀腺上皮cell 胰島cell表達類Ag 3、HLA與器官移植HLA-DR,-B,-A,HLA-DP 52 4、HLA與輸血 5、HLA與習慣