腎上腺素能藥物分類和作用機理

1、腎上腺素能藥物分類和作用機理擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥主要作用于腎上腺素受體 或合并其他作用受體的分類及效應（興奮） 1 收縮平滑肌，增強心肌收縮力， 增加自主活動；升壓、抗休克 2 (中樞受體) 抑制心血管活動， 抑制去甲腎上腺素、 乙酰膽堿和胰島素的釋放；降壓 1 增強心肌收縮力，擴張冠脈，松弛腸??； 強心、抗休克 2 擴張血管和支氣管,子宮肌松弛； 平喘、改善微循環(huán) 、防止早產(chǎn)第一節(jié) 擬腎上腺素藥物主要內(nèi)容內(nèi)源性擬交感胺 合成擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥的構效關系第一節(jié) 擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics）擬交感胺

2、（sympathomimetic amines）兒茶酚胺（catacholamines）分類（按作用方式） 直接作用藥 腎上腺素受體激動劑 間接作用藥 促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質 混合作用藥 兼有直接和間接作用的藥物 本書介紹直接作用藥和混合作用藥一、內(nèi)源性擬交感胺 R1=OH, R2=CH3 腎上腺素 、受體激動劑；R1=OH, R2=H 去甲腎上腺素 受體激動劑；R1=R2=H 多巴胺 、受體激動劑；內(nèi)源性擬交感胺的生物合成NE的生物合成、貯存、釋放和攝取 去甲腎上腺素的代謝內(nèi)源性擬交感胺都不宜口服二、合成擬腎上腺素藥受體激動劑 升壓、抗休克 去氧腎上腺素、甲氧明、間羥胺、受體激動劑

3、升壓、抗休克、平喘 腎上腺素、多巴胺、麻黃堿受體激動劑 (1 ,2 )受體激動劑 強心、平喘 異丙腎上腺素 1受體激動劑 強心 多巴酚丁胺 2受體激動劑 平喘 沙丁胺醇、克倫特羅重點藥物腎上腺素鹽酸麻黃堿沙丁胺醇-和b-受體激動劑腎上腺素Epinephrine 麻黃堿 Ephedrine 典型藥物一）腎上腺素Adrenaline副腎堿結構與命名（R）-4-2-（甲氨基）-1-羥基乙基-1，2-苯二酚（R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl-1,2-benzenediol）光學活性 *鄰苯二酚苯乙胺結構特點 一）腎上腺素Adrenaline理化性質1, 還原性2,

4、 酸堿性3, 消旋化一）腎上腺素Adrenaline還原性鄰苯二酚空氣中的氧或其他弱氧化劑，使氧化變質日光、熱及微量金屬離子能加速氧化成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色多聚體水溶液露置空氣及日光中，會氧化變色加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化儲藏時應避光并避免與空氣接觸還原性腎上腺素紅棕色多聚體氧化反應式酸堿性消旋化水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化 速度與pH有關 -在pH4以下，速度較快 -水溶液應注意控制pH 消旋后活性降低 藥典控制旋光度*消旋化的反應式構型翻轉 ，以R-構型為活性體代謝 作用同時具有較強的和受體的興奮作用 用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙

5、齦出血 與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術部位的出血制劑 鹽酸腎上腺素注射液 酒石酸腎上腺素注射液 因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服構效關系天然或合成藥物均以R構型為活性體-苯乙胺的結構骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低光學異構體與受體結合R構型Adrenaline為左旋體 活性比右旋體約強12倍腎上腺素受體激動劑與其受體的三點結合模式R構型Adrenaline為左旋體 活性比右旋體約強12倍（R)-Epinephrine的合成：手性拆分酒石酸拆分生物前體多巴胺在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應等方式活化的前藥 稱生物前體前藥，簡稱生物前體多巴胺

6、，廣泛使用的擬腎上腺素藥物之一 對心臟1受體的激動作用較強 用于治療慢性心功能不全和各種類型休克二）鹽酸麻黃堿Ephedrine Hydrochloride麻黃素（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽 結構特點與腎上腺素類藥物相比苯環(huán)上無酚羥基 - 碳甲基不受COMT的影響作用時間延長空間位阻穩(wěn)定性增加亦使活性降低中樞毒性增大*兩個手性中心光學異構體二個手性中心，四個異構體（-）麻黃堿（Ephedrine）（）Ephedrine（-）偽麻黃堿（Pseudoephedrine）（）Pseudoephedrine均具腎上腺素作用，但強度不同1R，2S（-）型活性強 活性強光學異構體麻黃堿

7、（-）Ephedrine 為1R，2S-碳與去甲腎上腺素的R構型相同左旋活性最強，為臨床主要藥用異構體RRS偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有間接作用中樞副作用也較小 復方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑RS來源存在于草麻黃和木賊麻黃等植物中的生物堿 1887年發(fā)現(xiàn)，1930年用于臨床 生產(chǎn)方法 從麻黃中分離提取麻黃堿的制備目前我國主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。麻黃堿的特殊管理麻黃堿是制造“冰毒”的前體 冰毒：甲基苯丙胺，又稱甲基安非他明、去氧麻黃素，為純白色晶體，晶瑩剔透，外觀似冰，俗稱“冰毒”，吸、販毒者也稱之為“冰”。該藥小劑量時有短暫的興奮抗疲勞作用，故

8、其丸劑又有大力丸之稱。麻黃堿的特殊管理2000年西藥感冒藥PPA危機 去甲麻黃堿， 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine PSE(偽麻黃堿)b-受體激動劑b1-受體激動劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強等。用作強心藥。b2-受體激動劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因對子宮平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。-受體主要分布1 在心臟2 在血管和支氣管平滑肌器官中同時存在1和2亞型心房1:2 3:1人的肺組織1:2 3:7 選擇性2受體激動劑：沙丁胺醇叔丁氨基的作用：選擇性沙丁胺醇作用特點選擇性2受體激動藥 擴張支氣管作用明顯 較異丙腎上

9、腺素強十倍以上，作用持久 對心臟1受體激動作用較弱， 增強心率的作用為Isoproterenol的1/7可口服選擇性的意義用于平喘時，興奮2受體 作為支氣管擴張劑同時具有的對1受體的興奮作用有心臟毒性選擇性2受體激動劑可大大降低和消除心臟毒性沙丁胺醇臨床用途治療支氣管哮喘哮喘型支氣管炎肺氣腫患者的支氣管痙攣等b2-受體激動劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅 Colterolb2-受體激動劑沙美特羅（salmeterol）b2-受體激動劑：克侖特羅瘦肉精【瘦肉精】讓食肉者得病2001年11月7日，廣東河源市的林女士在市場買回一些豬肉，回家就做了個萵筍炒肉。一家人吃完后，頭暈心悸、四肢顫抖

10、、惡心嘔吐。和林女士一家人一樣被送進醫(yī)院的還有河源市的400多位市民?！昂釉炊矩i肉事件”震驚國內(nèi)。 三、擬腎上腺素藥物的構效關系N上取代基對a-和b-受體效應的相對強弱有顯著影響。使b-效應增強最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。 ， 腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素N上取代基對a-和b-受體效應的影響 取代基逐漸增大， 受體效應減弱，受體效應增強 N-取代基作用的解釋在受體結合部位，與氨基相結合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親脂性口袋，可容納較大烷基 而受體結合部位沒有這樣的口袋 取代基增大有助于和受體的疏水鍵合，使受體變構以便與擬腎上腺素藥的羥基形成氫鍵 苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的構效關

11、系 擬腎上腺素藥物小結1，重點藥物腎上腺素 結構、性質、作用、代謝、合成鹽酸麻黃堿結構、性質、作用、光學異構沙丁胺醇結構、作用2，擬腎上腺素藥物的構效關系3,熟悉其他擬腎上腺素藥：去甲腎上腺素、多巴胺、克倫特羅的結構、作用。第二節(jié) 抗腎上腺素藥物腎上腺素受體拮抗劑 adrenergic receptor antagonists非選擇性-受體拮抗劑選擇性1-受體拮抗劑 非選擇性b-受體拮抗劑 選擇性b1-受體拮抗劑重點藥物鹽酸普萘洛爾非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉 Tolazoline 酚芐明 Phenoxybenzamine選擇性1-受體拮抗劑 舒張血管平滑肌，

12、降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時不引起反射性心動過速。哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪 Doxazosin選擇性1-受體拮抗劑 特拉唑嗪 Terazosin治療高血壓和良性前列腺增生癥-受體拮抗劑分類非選擇性-受體拮抗劑 對1和2-受體均產(chǎn)生拮抗作用 普萘洛爾 選擇性1受體拮抗劑 阿替洛爾、美托洛爾 非典型的受體拮抗劑 對和受體產(chǎn)生拮抗作用 拉貝洛爾、塞利洛爾 非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結構對b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等 ）因同時阻

13、斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。 普萘洛爾 Propranolol 噻嗎洛爾 Timolol 美替洛爾 Metipranolol 非選擇性b-受體拮抗劑鹽酸普萘洛爾結構與化學名1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyl oxy）-2-propanolhydrochloride氧代丙醇（仲醇）仲胺S異構體左旋活性強藥用，外消旋體結構特點鹽酸普萘洛爾發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有和兩種亞型。Black設想，對冠心病的治療：增加冠脈流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量鹽酸普萘洛爾異丙腎上腺素是較強的-

14、受體興奮劑異丙腎上腺素 DCI 丙萘洛爾1950年，發(fā)現(xiàn)3，4-二氯異丙腎上腺素（DCI）二氯特諾發(fā)現(xiàn)鹽酸普萘洛爾Pronethalol Propranalol丙萘洛爾普萘洛爾次甲氧基芳乙醇胺芳氧丙醇胺鹽酸普萘洛爾發(fā)現(xiàn)理化性質水溶液為弱酸性對光、酸不穩(wěn)定在酸溶液中，側鏈氧化分解鹽酸普萘洛爾體內(nèi)代謝水解生成-萘酚（官能團反應）再成葡萄糖醛酸甙（結合反應）排出側鏈氧化成羧基鹽酸普萘洛爾作用非選擇性-受體阻滯劑 1和2受體拮抗作用抗心絞痛，抗高血壓，抗心律失常副作用： 誘發(fā)哮喘鹽酸普萘洛爾合成分析鹽酸普萘洛爾合成路線鹽酸普萘洛爾雜質-萘酚未反應的用對重氮苯磺酸鹽出現(xiàn)橙紅鹽酸普萘洛爾選擇性1受體阻斷劑心房以1為主，但同時含有1/4的2受體降低藥物的副作用 較少發(fā)生支氣管痙攣，適宜于哮喘病人使用選擇性b1-受體拮抗劑結構特征4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代 N上異丙基 美托洛爾 Metoprolol 阿替洛爾 Atenolol 比索洛爾 Bisoprolol 苯氧丙醇胺超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設計原理，在分子中引入代謝時易變的基團 艾司洛爾 Esmolol 艾司洛爾（軟藥設計）引入易代謝失活部分芳基碳鏈末端有一甲酯易被血漿脂酶水解水解