齊魯醫(yī)學(xué)EBV感染診治進(jìn)展-2010

1、EB病毒感染診治進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染科2021/10/23 星期六1病例1-病史男，9歲10個(gè)月，浙江昆山人，2006.3.18-6.8住我院現(xiàn)病史：反復(fù)發(fā)熱8個(gè)月伴皮疹入院，皮疹分布于面部和肢體，曾被描述為暗紅色水皰疹，多次就診外院擬診“單純皰疹病毒皮膚感染”，曾給與阿昔洛韋治療但發(fā)熱和皮疹反復(fù)既往史無特殊，按時(shí)預(yù)防接種體檢：神智清，反應(yīng)較淡漠，怠倦面容，眼瞼浮腫，肢體遠(yuǎn)端和面部可見陳舊疤痕，枕部見1枚黃豆大小水皰疹，全身淺表淋巴結(jié)可及腫大，如蠶豆和花生米大小，心肺（-），腹軟，肝肋下2cm，劍下2.5cm，質(zhì)軟，脾肋下2cm，關(guān)節(jié)無紅腫，NS（-） 2021/10/23 星期六2病

2、例1-實(shí)驗(yàn)室檢查血象3.185.14：WBC 3.1-5.9*109/L, L 42.8-79%, HB 81-123g/L, PLT 96-112*109/L 5.166.8: WBC 1.8-2.1*109/L L 42.8-79% HB 60-79g/L PLT 14-23*109/L 肝功能： ALT/AST 122-395/65-353 IU/L 血清： EBV-IgM（+），HSV-IgM（-），HSV-IgG（+）免疫學(xué)：IgG17.8 g/L,IgA、IgM正常，IgE 230 U/LCD19+56+ 73% ，CD4+ 13%， CD8+ 6%，ANA（+），SMA（+），L

3、KA（-）2021/10/23 星期六3病例1-病理檢查皮損皮膚活檢：淋巴組織和嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)肝組織活檢：小葉多處肝細(xì)胞凝固性壞死，肝細(xì)胞大泡、小泡脂肪變性，門管區(qū)中重度炎癥，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓活檢：4/20：骨髓增生6/5： 骨髓增生，紅系為主，吞噬顯著2021/10/23 星期六4病例1-治療和結(jié)局入院診斷：慢性皰疹病毒感染，血管炎？治療阿昔洛韋抗病毒、干擾素調(diào)節(jié)免疫功能、激素、對(duì)癥支持病情進(jìn)展仍反復(fù)發(fā)熱，肝損持續(xù)，肝脾進(jìn)行性腫大（肝肋下24cm，劍下2.56cm，脾肋下25cm），面部、肢體遠(yuǎn)端蚊子叮咬后出現(xiàn)局部水泡暗紅色水泡壞死結(jié)痂，扁桃體滲出三系下降，消化道出血結(jié)局：放棄治療，死亡出院

4、診斷：系統(tǒng)性血管炎、慢性HSV感染，滲出性扁桃體炎、中度貧血、消化道出血2021/10/23 星期六5病例2-第一次病史女，10歲10個(gè)月，浙江人，2006.8. 30-9.8第1次住我院現(xiàn)病史：反復(fù)發(fā)熱3個(gè)月，皮疹5天入院，體溫最高40體檢：神智清，反應(yīng)可，下肢見陳舊性皮疹疤痕，全身淺表淋巴結(jié)可及腫大，如花生米大小，心肺（-），腹軟，肝肋下1cm，質(zhì)軟，脾肋下3cm實(shí)驗(yàn)室檢查：血象：WBC 7.1*109/L,L 58%, 異淋 8%，HB 108g/L血清：EBV-VCA-IgM（-），EBV-VCA-IgA（+）免疫學(xué)：IgG17.5 g/L ,IgA、IgM正常 CD8+ 33% CD

5、4+ 44%，CD16+56+ 4% ，CD19+ 16%診斷：EBV感染2021/10/23 星期六6病例2-第二次病史女，11歲4個(gè)月，浙江人，2007.2. 26-4.16第2次住我院現(xiàn)病史：反復(fù)發(fā)熱伴淺表淋巴結(jié)腫大8個(gè)月入院體檢：神智清，怠倦面容，全身淺表淋巴結(jié)彌漫性腫大，頸部部分融合成塊，心肺（-），腹軟，肝肋下3.5cm，質(zhì)韌，脾肋下4cm實(shí)驗(yàn)室檢查：血象：WBC 9.7*109/L,L 19%，異淋 6%， HB 98g/L，PLT 305*109/L,血清：EBV-VCA-IgM（-），EBV-VCA-IgA（+），EBV-EA-D-IgG（+）免疫學(xué)：IgG18.6-24.1

6、 g/L ,IgA、IgM、IgE正常 CD4+ 71% CD8+ 18% CD16+56+ 6% ，CD19+ 16%2021/10/23 星期六7病例2-輔助檢查淋巴結(jié)活檢：07-2-27:淋巴濾泡增生，T淋巴組織增生，淋巴組織EBV-EBER（+）07-4-3: T淋巴細(xì)胞淋巴瘤骨髓活檢：07-3-9：造血細(xì)胞增多，形態(tài)未見異常影像學(xué)07-3-28：CT見頸部、縱隔、腋下淋巴結(jié)腫大07-4-12：B超提示肝大，脾區(qū)和腹腔淋巴結(jié)腫大2021/10/23 星期六8病例2-治療和結(jié)局入院診斷：慢性EBV感染，淋巴瘤？治療阿昔洛韋抗病毒、間斷性激素、對(duì)癥支持病情進(jìn)展仍反復(fù)發(fā)熱，全身淋巴結(jié)進(jìn)行性腫

7、大，發(fā)展至DIC結(jié)局：放棄治療，死亡出院診斷：淋巴瘤、慢性EBV感染，DIC2021/10/23 星期六9綱要EBV感染的生物學(xué)EVB感染的實(shí)驗(yàn)室診斷臨床常見和重要的EBV感染相關(guān)性疾病的診治傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）慢性活動(dòng)性EBV感染（CAEBV）EBV肝炎EBV相關(guān)的移植后淋巴細(xì)胞增生癥（PTLD）2021/10/23 星期六10Epstein-Barr病毒（EBV）皰疹病毒科，皰疹病毒亞科，淋巴隱病毒屬，人皰疹病毒4型雙鏈DNA病毒EBV不易培養(yǎng),主要感染B細(xì)胞和咽部上皮細(xì)胞，也可感染NK和T細(xì)胞、宮頸上皮細(xì)胞-HSHSV-1,2 VZV-HSCMV HHV-6,7-HSEBV HH

8、V-82021/10/23 星期六11HHV及所致疾病正式命名常用名亞科重要生物學(xué)性狀所致疾病人類皰疹病毒1型（HHV-1）單純皰疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、殺細(xì)胞性感染感覺神經(jīng)節(jié)中潛伏唇皰疹、齦口炎、角膜結(jié)膜炎、腦炎等人類皰疹病毒2型（HHV-2）單純皰疹病毒2型（HSV-2）同上（骶神經(jīng)節(jié)潛伏）生殖器皰疹、新生兒皰疹人類皰疹病毒3型（HHV-3）水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）同上水痘、帶狀皰疹、腦炎人類皰疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴細(xì)胞中繁殖與潛伏傳染性單核細(xì)胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等人類皰疹病毒5型（HHV-5）人類巨細(xì)胞病毒常在淋巴

9、細(xì)胞、腎臟及分泌腺體及單核巨細(xì)胞系統(tǒng)中潛伏先天性巨細(xì)胞包涵體病、單核細(xì)胞增多癥、間質(zhì)性肺炎、先天性畸形、肝炎人類皰疹病毒6型（HHV-6）人類皰疹病毒6型同人巨細(xì)胞病毒嬰兒急疹、間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制人類皰疹病毒7型（HHV-7）人類皰疹病毒7型同人巨細(xì)胞病毒未明確人類皰疹病毒8型（HHV-8）人類皰疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤2021/10/23 星期六12HHV的特殊性在宿主細(xì)胞內(nèi)可增殖感染、潛伏感染、先天性感染，病毒DNA也可與宿主細(xì)胞DNA整合，引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與腫瘤密切相關(guān)。除水痘帶狀皰疹病毒外，原發(fā)感染多為隱性感染。2021/10/23 星期六13概述90%以上的人群感染EBV

10、EBV感染通過唾液直接接觸傳播1-6歲兒童、14-20歲青少年及年輕成年人高度易感，發(fā)展中國(guó)家EBV感染多發(fā)生在兒童早期EBV原發(fā)感染主要為亞臨床型，有時(shí)引起傳染性單核細(xì)胞增多癥，潛伏期2-7周EBV潛伏感染與腫瘤和血液系統(tǒng)疾病有關(guān)2021/10/23 星期六14EBVgp350/220與其受體CD21結(jié)合D21(+)細(xì)胞:B細(xì)胞口咽上皮細(xì)胞CD21(-)上皮細(xì)胞：EBVgp85/gp25介導(dǎo)上皮細(xì)胞粘附EBV感染的生物學(xué)2021/10/23 星期六15EBV生物學(xué)特性EBV溶解性感染期，表達(dá)：早期抗原（EA）：EA/R和EA/D（具DNA多聚酶活性）； EA出現(xiàn)表明EBV活躍增殖，EA抗體出

11、現(xiàn)在感染早期；衣殼蛋白（VCA）晚期表達(dá)的結(jié)構(gòu)蛋白VCA-IgM出現(xiàn)在急性感染早期，VCA-IgG出現(xiàn)在急性感染期并持續(xù)存在膜抗原（MA）：細(xì)胞表面包膜糖蛋白（MA gp350/220,gp85)，是EBV的中和性抗原抗MA-IgM可用于早期診斷2021/10/23 星期六16EBV生物學(xué)特性EBV潛伏感染期，選擇性表達(dá)早期抗原以及： 核抗原（EBNA-1,-2,-LP,-3A,-3B,-3C）：為DNA結(jié)合蛋白，在感染的B細(xì)胞核內(nèi)；EBNA-1與感染有關(guān)，EBNA-2與細(xì)胞轉(zhuǎn)化和永生化有關(guān)；EBNA抗體出現(xiàn)在感染晚期。 潛伏膜蛋白（LMP-1,-2A,-2B）：在感染B細(xì)胞表面，與細(xì)胞惡化有

12、關(guān)， 未翻譯的轉(zhuǎn)錄物BARF0和EBER EBNA-3、EBNA-2、LMP-1是EBV-CTL CD8+的主要目標(biāo)2021/10/23 星期六17EBV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷外周血分類淋巴細(xì)胞50% WBC不典型淋巴細(xì)胞10% WBC（系激活的CD8+ CTL）血清學(xué)檢查嗜異性凝集實(shí)驗(yàn)（heterophile test/spot test）VCA-IgM、IgG，EA-IgG，EBNA-IgG病毒學(xué)標(biāo)志在PBMC、血清、全血或感染組織檢測(cè)EBV-DNA、EBER、EBNA、LMP2021/10/23 星期六18EBV感染的血清學(xué)診斷評(píng)價(jià)嗜異性抗體（heterophile antibody，HA）凝

13、集實(shí)驗(yàn)（“spot” test）嗜異性抗體（IgM）在發(fā)病后7天內(nèi)出現(xiàn)，2-5周達(dá)高峰，可以持續(xù)6-12個(gè)月，偶有12個(gè)月后以低水平存在HA陽(yáng)性提示原發(fā)急性感染，EBV再激活感染幾乎陰性陽(yáng)性率：青少年和成年人71%-90%， 2-5歲兒童50%假陰性：發(fā)病第1周內(nèi)假陰性率25%，10%成人始終陰性假陽(yáng)性：2-3%自身免疫性疾病、HIV感染、心內(nèi)膜炎、HAV肝炎2021/10/23 星期六19EBV感染的血清學(xué)診斷評(píng)價(jià)抗VCA-IgM和IgG可以同時(shí)出現(xiàn)，通常IgG出現(xiàn)較IgM晚，但偶爾較IgM出現(xiàn)早12周，抗VCA-IgM幾周后檢測(cè)不到抗EA-IgG在發(fā)病后3-4周后升高，34月后檢測(cè)不到抗E

14、BNA-1-IgG在發(fā)病后34周被檢測(cè)到，持續(xù)終身，部分慢性EBV感染者檢測(cè)不到抗VCA-IgG和抗EBNA-1-IgG終生持續(xù)陽(yáng)性2021/10/23 星期六20EBV感染疾病的血清學(xué)診斷診斷VCA IgMVCA IgGEA IgGEBNA IgG既往無感染IM (急性期)IM（恢復(fù)期）/既往感染低/慢性活動(dòng)性感染/高高/2021/10/23 星期六21疾病感染細(xì)胞感染方式檢測(cè)病毒定量的最合適標(biāo)本血漿/血清單核細(xì)胞全血傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）B細(xì)胞漿細(xì)胞溶解性感染潛伏理想不推薦不推薦移植后淋巴增殖性疾?。≒TLD）B細(xì)胞潛伏理想最合適慢性活動(dòng)性EBV感染（CAEBV）T細(xì)胞NK細(xì)胞潛伏評(píng)

15、價(jià)預(yù)后適合診斷EBV相關(guān)性疾病的病毒DNA定量檢測(cè)血清游離的EBV-DNA提示原發(fā)感染或者再激活健康攜帶者血清EBV-DNA通常檢測(cè)不到2021/10/23 星期六22Bauer CC. Serum Epstein-Barr virus DNA load in primary Epstein-Barr virus infection. J Med Virol. 2005,75:54-82021/10/23 星期六23EBV感染相關(guān)的疾病原發(fā)感染傳染性單核細(xì)胞增多癥EBV相關(guān)的嗜血細(xì)胞綜合征Gianotti-Crosti綜合征慢性感染/淋巴細(xì)胞增殖性 疾病慢性活動(dòng)性EBV感染嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞

16、增多癥Duncan?。╔-連鎖隱性淋巴增殖性疾?。┟庖咭种扑拗髁馨驮鲋承约膊×馨土?白血病Burkitts淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤上皮細(xì)胞癌鼻咽癌胃腺癌唾液腺癌口腔毛發(fā)粘膜白斑病肉瘤平滑肌肉瘤2021/10/23 星期六24傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)infectious mononucleosis特指由EBV感染引起的發(fā)熱、咽炎和淋巴結(jié)腫大的綜合征1889年被首次描述為“glandular fever”1920年正式定義為IM1932年發(fā)現(xiàn)嗜異性凝集實(shí)驗(yàn)1968年實(shí)驗(yàn)室工作人員感染EBV，出現(xiàn)IM臨床癥狀和嗜異性凝集抗體，明確EBV是IM的病原2021/10/23 星期六25IM臨床表現(xiàn)2

17、5-30%的青少年和30歲的成年人原發(fā)感染EBV后表現(xiàn)IM兒童時(shí)期EBV感染多為亞臨床型或不典型癥狀臨床癥狀：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、扁桃體炎（灰白色滲出）、咽炎、肝脾腫大、眼瞼水腫和皮疹、上腭粘膜出血點(diǎn)皮疹經(jīng)常發(fā)生于使用氨芐西林、阿莫西林和一些內(nèi)酰胺類抗生素1周后，發(fā)生率90%并發(fā)癥：粒細(xì)胞減少、血小板減少、脾破裂、扁桃體肥大致氣道阻塞、暴發(fā)性肝炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病2021/10/23 星期六262021/10/23 星期六27兒童IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀：至少3項(xiàng)以上陽(yáng)性 發(fā)熱； 咽炎、扁桃體炎； 頸部淋巴結(jié)腫大； 肝臟腫大（4歲以下：2cm以上；4歲以上：可觸及）；

18、脾臟腫大血象檢查:白細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞占50以上或淋巴細(xì)胞總數(shù)高于5.0109/L； 異形淋巴細(xì)胞達(dá)10以上或總數(shù)高于1.0109/L血清抗體檢查:以下1項(xiàng)為陽(yáng)性 VCA-IgM抗體初期為陽(yáng)性，以后轉(zhuǎn)陰 雙份血清VCA-IgG抗體滴度4倍以上升高 EA抗體一過性升高 VCA-IgG抗體初期陽(yáng)性，EBNA抗體后期陽(yáng)轉(zhuǎn)2021/10/23 星期六28病例1病史：男，1歲，發(fā)熱4天，體溫最高40，伴輕咳、流涕，就診前一天體溫高峰下降至38.2，就診當(dāng)天家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒面部、軀干部紅色皮疹，患兒激惹查體：體溫 37.9 ，一般情況可，頸部和枕部及黃豆大小淋巴結(jié)，咽部輕度充血，面部、頸部、軀干見紅色芝麻或米粒

19、大小斑疹，壓之褪色，疹間皮膚正常，結(jié)膜無充血，口腔粘膜光滑，心肺無異常，腹平軟，肝肋下2cm，脾肋下未及，指端無腫脹血常規(guī)：WBC 15.6*109/L,Lymphocyte 78%, atypical Lymphocyte 8%，CRP102.5copies/g 原位雜交：檢測(cè)出EBER-1陽(yáng)性細(xì)胞Southern雜交：受累組織或外周血中檢測(cè)出EBV DNA免疫熒光：檢測(cè)到抗原（EBNA、LMP）感染的B、T、NK細(xì)胞、單核/巨噬/組織細(xì)胞檢測(cè)到EBNA、EBER、EBV-DNA2021/10/23 星期六42Kimura H. Prognostic factors for chronic

20、active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis.2003 ;187:527-33.2021/10/23 星期六432021/10/23 星期六44EBV相關(guān)的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥EBV-associated hemophagocytic lymphohistocytosis EBV-HLH 是一種與EBV感染有關(guān)的淋巴增殖伴隨吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象的一類疾病EBV感染所致CD8+T細(xì)胞的異常增殖及其激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子大量釋放產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥（細(xì)胞因子風(fēng)暴）是EBV-HLH的主要病例生理特征臨床表現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、黃疸、全血細(xì)胞減

21、少、DIC，骨髓和其他組織見嗜血細(xì)胞、LDH、鐵蛋白、微球蛋白EBV-HLH常見于兒童和青少年2021/10/23 星期六45EBV-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)EBV-HLH的診斷包括HLH的診斷和EBV感染兩個(gè)方面依據(jù)HLH-2004方案，以下8條中有5條符合即可診斷HLH 發(fā)熱； 脾臟腫大； 外周血至少兩系減少，Hb90g/L，PLT100109/L，中性粒細(xì) 胞1.0109/L； 高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥； 骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象； NK細(xì)胞活力降低或缺乏； 血清鐵蛋白500mg/L； 可溶性CD25（SIL-2R）2400U/mlEBV感染的證據(jù) EBV感染的血清學(xué)證據(jù) 或 血

22、EBV DNA陽(yáng)性2021/10/23 星期六46CAEBV的治療抗病毒藥物：阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷免疫調(diào)節(jié)劑：IL-2、 IFN-、 IFN-、免疫球蛋白免疫化療：激素、環(huán)孢霉素A、依托泊苷 對(duì)改善預(yù)后和死亡無顯著效果 缺乏肯定療效輸注EBV特異性CTL細(xì)胞自體或與患者HLA相配的異體有效改善CAEBV相關(guān)癥狀，降低EBV復(fù)制造血干細(xì)胞移植治療重癥患者取得療效移植并發(fā)癥 取得肯定療效，治療成功2021/10/23 星期六47EBV肝炎EBV感染發(fā)生IM時(shí)可伴有80-90%的無癥狀肝酶異常發(fā)熱、咽痛、淋巴結(jié)腫大伴肝酶異常時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)是否與EBV感染有關(guān)臨床表現(xiàn)肝酶輕度升高，通常正常上限2-

23、3倍），5%的患者肝酶升高正常上限5-10倍肝脾腫大50-60%腹痛、惡心2-15%膽紅素輕度升高占45%，明顯黃疸5%2021/10/23 星期六48EBV肝炎B超：肝臟、脾臟腫大，肝門淋巴結(jié)腫大，肝門周圍水腫組織學(xué)：肝細(xì)胞輕度腫脹、空泡形成肝門周圍淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，B細(xì)胞為主的浸潤(rùn)區(qū)見于致死性的IM，T細(xì)胞浸潤(rùn)多見于非致死性感染膽管輕度腫脹肝細(xì)胞有EBV基因表達(dá)，或者CD8 T細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致間接損害重癥肝炎可見肝細(xì)胞壞死2021/10/23 星期六49EBV肝炎發(fā)病機(jī)制主要機(jī)制可能是強(qiáng)烈的T細(xì)胞增殖和激活及細(xì)胞因子（IFN-，TNF-，F(xiàn)as配體產(chǎn)物）釋放致肝細(xì)胞損傷EBV感染的T細(xì)胞克隆擴(kuò)增與重癥肝炎有關(guān)病毒直接侵犯肝細(xì)胞并非主要機(jī)制2021/10/23 星期六50EBV肝炎診斷臨床癥狀實(shí)驗(yàn)室確診（血清抗體和EBV-DNA）鑒別診斷：CMV、HSV、VZV、HAV、HBV、HCV、HIV感染所致的肝炎自身免疫性疾病Wilsons病藥物性肝炎2021/10/23 星期六51EBV肝炎預(yù)后肝酶異常常見于疾病第