藥劑學(xué)綜合醫(yī)學(xué)醫(yī)藥資料

1、藥劑學(xué)綜合 藥劑學(xué)碩士學(xué)位課主講教師：李津明專 業(yè)：藥劑學(xué)精選ppt 第二章溶液制劑 內(nèi)服溶液制劑外用溶液制劑眼用溶液劑注射劑*溶液劑，酏劑，醑劑，糖漿劑，浸劑煎劑，酊劑，芳香水劑，檸檬水劑，流浸膏溶液劑，酊劑（碘酊，稀碘酊），洗劑*滴眼劑表2.1制劑總則中收載的溶液劑 *也有混懸劑，乳劑 在藥物制劑中，溶液制劑如表2.1所示 圖片1精選ppt 第二章溶液制劑 2.1溶液與溶解2.1.1溶液 通常被溶解的物質(zhì)稱為溶質(zhì)(solute)，溶解溶質(zhì)的液體稱為溶劑(solvent)。液體與液體混溶時(shí)，為了稱呼的方便，一般將量多的一方稱作溶劑，量少的一方稱作溶質(zhì)。 制劑中使用最多的溶劑是水，此外，乙醇、

2、丙二醇、甘油等有機(jī)溶劑與水混合使用的時(shí)候也很多。非水溶劑植物油等也常常使用。圖片2精選ppt 第二章溶液制劑 表示溶劑自身性質(zhì)的指標(biāo)是極性(polarity)。有機(jī)化合物是由異種原子組成，化合物中的原子因核外電子吸引程度（電負(fù)性）的差異而產(chǎn)生電荷分布不均勻。極性一般地以偶極矩(dipole moment)或介電常數(shù)(dielectric constant)為指標(biāo)來(lái)表示。在分子內(nèi)正負(fù)電荷中心分離的情況稱為偶極子，具有偶極子的分子稱為極性分子；相反電荷分布均勻，沒(méi)有偏離的分子稱作非極性分子。(1)溶劑的性質(zhì)圖片3精選ppt 第二章溶液制劑 表2.2溶劑的極性溶 媒介電常數(shù)極 性水甘油甲醇80.44

3、3.033.7極性乙醇丙酮苯甲醇乙酸三氯甲烷25.721.413.1 6.4 4.8準(zhǔn)極性乙醚苯四氯化碳植物油4.32.32.224非極性圖片4精選ppt第二章溶液制劑 偶極子之間發(fā)生相互作用，即使在非極性分子中，在電場(chǎng)中因發(fā)生電子分布不均勻而產(chǎn)生瞬間地偶極子（誘導(dǎo)偶極子）。 下面表示的是由三種偶極子引發(fā)的力，統(tǒng)稱為分子間作用力，即廣義上的范德華力（van der Waals力）。 偶極子偶極子之間 （Keeson力）偶極子誘導(dǎo)偶極子之間 （Debye力）誘導(dǎo)偶極子誘導(dǎo)偶極子之間 （London力）圖片5精選ppt 第二章溶液制劑 極性、非極性分子凝聚而形成液體，形成的原因是由這些偶極子引發(fā)的

4、范德華力。在水、乙醇那樣的極性物質(zhì)中，部分地帶負(fù)電電負(fù)性大的原子（O，N等），與相鄰分子中部分地帶正電荷的氫原子之間形成氫鍵(圖2.1)。這些物質(zhì)液化的內(nèi)聚力氫鍵的貢獻(xiàn)也很大，尤其在水中氫鍵能大，成為溶劑的最大特征。 圖片6精選ppt第二章溶液制劑 圖2.1氫鍵圖片7精選ppt 第二章溶液制劑 (2)溶液的濃度2.3溶液濃度的表示方法名 稱單位定 義摩爾濃度重量摩爾濃度當(dāng)量濃度重量百分比容量百分比重量與容量百分比容量與重量百分比摩爾分率百萬(wàn)分率M，mol/LmN%w/w%v/v%w/v%v/wX等ppm1L溶液中含有溶質(zhì)的摩爾數(shù)1，000g溶劑中溶解的溶質(zhì)摩爾數(shù)1L溶液中溶解的溶質(zhì)克當(dāng)量數(shù)10

5、0g溶液中溶解的溶質(zhì)g數(shù)100mL溶液中溶解的溶質(zhì)mL數(shù)100mL溶液中溶解的溶質(zhì)g數(shù)100g溶液中溶解的溶質(zhì)mL數(shù)溶質(zhì)，溶劑的摩爾數(shù)與溶質(zhì)，溶劑的總摩爾數(shù)之比重量與重量之百萬(wàn)分率(106g溶液中溶解的溶質(zhì)g數(shù))圖片8精選ppt 第二章溶液制劑 2.1.2溶解(1)溶解現(xiàn)象圖2.2表示的溶解過(guò)程可以分為以下三步，由于各自過(guò)程難易程度的不同而存在著易溶或難溶的差異。()分子從溶質(zhì)相中釋放出來(lái)的過(guò)程。()溶劑分子中形成溶質(zhì)分子能夠進(jìn)入的空穴過(guò)程。()溶質(zhì)分子最終進(jìn)入溶劑空穴中的過(guò)程。圖2.2 溶解過(guò)程圖片9精選ppt 第二章溶液制劑 極性相似者相溶轉(zhuǎn)變成為溶質(zhì)分子與溶劑分子之間親和性（范德華力）的

6、問(wèn)題。溶質(zhì)與溶劑的極性差若大，溶質(zhì)分子之間及溶劑分子之間的親和力比溶質(zhì)溶劑間的親和力大就難溶解；相反若極性差小，溶質(zhì)溶劑之間的親和力變大，溶解就變得容易 。圖片10精選ppt (2)溶解度 溶解進(jìn)行中，固體B的化學(xué)電位與溶液中B的化學(xué)電位相等時(shí)體系自由能的變化為零，溶解過(guò)程處于平衡狀態(tài)。即分子型或離子型的溶質(zhì)溶解成溶液的速度與從溶液中析出的速度相等，在此溫度下溶質(zhì)與其溶液處于共存的平衡狀態(tài)，此時(shí)的溶液稱作飽和溶液，此時(shí)溶質(zhì)的濃度稱作溶解度(solubility)。 第二章溶液制劑 圖片11精選ppt 1)溫度的影響 在理想溶液中固體B的溶解度采用摩爾分率表示如下： 第一章緒論第二章溶液制劑 (

7、2.1) 式中：Hf是B的摩爾熔融熱；R是氣體常數(shù)；Tm是固體B的熔點(diǎn)。即理想溶液中，在一定溫度下，固體的溶解度由熔融熱和熔點(diǎn)來(lái)決定，而與溶劑的性質(zhì)無(wú)關(guān)。圖片12精選ppt 實(shí)際的溶液制劑中（非理想溶液），因?yàn)槿苜|(zhì)與溶劑分子間會(huì)發(fā)生相互作用，以溶解熱Hs替代熔融熱，公式變?yōu)?van，tHoff式)：第一章緒論第二章溶液制劑 (2.2)式中：S1、S2分別是在絕對(duì)溫度T1、T2(T1T2)時(shí)固體的溶解度。 圖片13精選ppt 大多數(shù)藥物的溶解度隨著溫度的升高而增加（Hs0，吸熱反應(yīng)）；然而，也有鉻酸鈣、無(wú)水硫酸鈉等鹽Hs0 ，隨著溫度的升高溶解度反而減少（如圖2.3）。 第一章緒論第二章溶液制劑

8、 圖2.3溫度對(duì)各種鹽的溶解度影響圖片14精選ppt 2)難溶性電解質(zhì)的溶解度 水中難溶性電解質(zhì)的溶解度，在某溫度采用該物質(zhì)特有的常數(shù)溶度積Ksp表示。以氯化銀和氫氧化鋁為例，Ksp分別表示為： 第一章緒論第二章溶液制劑 (2.3) (2.4) 添加同離子可以使難溶電解質(zhì)的溶解度降低。 圖片15精選ppt 3)弱電解質(zhì)的溶解度與pH 在弱酸HA的飽和溶液中，分子型與離子型處于下式那樣的平衡。式中Ka是酸解離常數(shù)。 第一章緒論第二章溶液制劑 HA H+ + A- (2.5)Ka溶解度S是分子型和離子型濃度之和，表達(dá)如下式： (2.6) 從式(2.5)可得到：圖片16精選ppt第一章緒論第二章溶液

9、制劑 (2.7) 由(2.6)和(2.7)得到： (2.8) 在飽和溶液中，HA是不受pH影響的分子型溶解度，用S0表示則： (2.9) 圖片17精選ppt第一章緒論第二章溶液制劑 因 、，(2.9)式變換為： (2.10)同理，弱堿中采用共軛酸的解離常數(shù)Ka ，表達(dá)式為： (2.11) 圖片18精選ppt4)結(jié)晶狀態(tài)的影響a)多晶型 在多晶型中熔點(diǎn)高、溶解度小的一方稱作穩(wěn)定型，與之相比熱力學(xué)不穩(wěn)定的一方稱作亞穩(wěn)定型。因亞穩(wěn)定型比穩(wěn)定型的溶解度和溶解速度均大(圖2.4)，經(jīng)口服給藥后在消化道的吸收速度比穩(wěn)定型一般要大。 第一章緒論第二章溶液制劑 圖2.4多晶型的溶解圖片19精選ppt b)無(wú)定

10、型 無(wú)定型與晶體不同，固體中原子和分子的排列不規(guī)則，能量高，屬熱力學(xué)亞穩(wěn)定狀態(tài)，因此比結(jié)晶型容易溶解。 c)無(wú)水物與水合物（溶劑化物） 一般認(rèn)為無(wú)水物比水合物更容易溶解。 灰黃霉素氯仿那樣與有機(jī)溶劑形成的溶劑化物，一般比無(wú)水物更容易在水中溶解。 第一章緒論第二章溶液制劑 圖片20精選ppt d)其他 固體一經(jīng)微粉化，微粒周圍的溶解度比通常的溶解度要稍微增高。粒徑與溶解度之間的關(guān)系存在著如下的Ostwald-Freundlich公式。 第一章緒論第二章溶液制劑 (2.12) 式中：S1、S2分別是半徑為r1、r2粒子的溶解度；M為溶質(zhì)的分子量；為溶質(zhì)的密度；為粒子與液體間的界面張力；R與T分別為

11、氣體常數(shù)和絕對(duì)溫度。 圖片21精選ppt 作為增加苯妥英、灰黃霉素、硝苯吡啶等難溶藥物溶解度的方法，應(yīng)用實(shí)例多采用固體分散體、混合粉碎。圖2.5中表示各種形態(tài)灰黃霉素的溶解速度。 第一章緒論第二章溶液制劑 圖2.5各種形態(tài)的灰黃霉素及灰黃霉素琥珀酸混合物的溶解速度 圖片22精選ppt (3)溶解速度 溶解速度是溶質(zhì)溶入到溶劑中的速度。 溶解是發(fā)生在固體表面的不均勻反應(yīng)，一般藥物的溶解，溶質(zhì)從界面移動(dòng)到溶液內(nèi)部的擴(kuò)散過(guò)程往往成為限速過(guò)程，圖2.6表示擴(kuò)散限速所致的固體溶解模型。第一章緒論第二章溶液制劑 圖2.6擴(kuò)散限速所致的固體溶解模型(Noyes-Whitney公式)圖片23精選ppt1)溶解

12、速度公式 對(duì)于固體藥物的溶解，固體液體界面是溶質(zhì)的飽和層，溶解過(guò)程往往是擴(kuò)散限速過(guò)程。Noyes和Whitney經(jīng)驗(yàn)的溶解速度 表示如下： (2.13) 式(2.13)稱作Noyes-Whitney公式。式中：C是在時(shí)間時(shí)刻t溶質(zhì)的濃度；Cs是溶質(zhì)的飽和濃度（即在該溶劑中固體的溶解度）；S是固體的表面積；k是溶解速度常數(shù)。 第一章緒論第二章溶液制劑 圖片24精選ppt 圖2.7擴(kuò)散限速所致的固體溶解模型（Eernst-Noyes-Whitney公式） Nernst等人假定：圖2.7中飽和層的外邊為擴(kuò)散層，擴(kuò)散層內(nèi)溶質(zhì)的擴(kuò)散適用Fick定律，從而導(dǎo)出如下的Noyes-Whitney公式。 (2.

13、14) 第一章緒論第二章溶液制劑 圖片25式中：D為擴(kuò)散系數(shù)；V為溶液的體積； 為擴(kuò)散層的厚度。精選ppt第一章緒論第二章溶液制劑 圖片26此公式反映出以下二點(diǎn)很重要。 溶解速度與擴(kuò)散層內(nèi)濃度梯度成正比。 溶解速度與固體表面積成正比。因條件的不同，式中各自變量（參數(shù)）的變化對(duì)溶解速度的影響見(jiàn)表2.4。精選ppt第二章溶液制劑 條 件參數(shù)的變化溶解速度(dC/dt)溶解度的增大時(shí)間粉碎（微粉化）溫度升高攪拌速度的增大溶劑黏度的增大 溶劑量的增大CS經(jīng)時(shí)C，SSD，CSD，V增大經(jīng)時(shí)減少增大增大增大減少減少 表2.4影響固體藥物溶解速度的條件 圖片27精選ppt 2)溶解速度常數(shù)的測(cè)定 在通常的實(shí)

14、驗(yàn)中采用公式(2.13)也可以理解，溶解速度因?yàn)橛蠸、C兩個(gè)變量，k的求出很困難。將粉末壓縮成圓板狀使S固定，然后進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)，按照以下的方法進(jìn)行求算。 第一章緒論第二章溶液制劑 圖2.8 固體藥物溶解曲線 圖片28精選ppt 將公式(2.13)中的S固定，初始濃度為零進(jìn)行積分，得到如下數(shù)學(xué)表達(dá)式： (2.15)或 (2.16) 因此，測(cè)定不同時(shí)刻C，得到圖2.9(a或b)那樣的圖形，從直線的斜率算出k。 圖2.9 溶解速度常數(shù)k的求算第二章溶液制劑 圖片29精選ppt 然而，考慮到片劑、膠囊劑等劑型時(shí)，這些劑型的溶解過(guò)程如圖2.10所示，因崩解與溶解表面積發(fā)生變化。因此，在這樣的條件下，溶解

15、速度采用公式(2.13)就不能求得。 圖2.10 固體藥物崩解模型 第二章溶液制劑 圖片30精選ppt Hixson和Crowell從實(shí)際應(yīng)用方面考慮，單分散多粒子系（粒徑一致的微粉或顆粒）在溶劑中沉降條件下的溶解現(xiàn)象由公式(2.14)導(dǎo)出下面立方根定律。 (2.17) 式(2.17)就是著名的Hixson-Crowell立方根定律。M0和M表示在0時(shí)間及t時(shí)間未溶解固體的重量。從數(shù)學(xué)表達(dá)式明顯地反映出 與t為直線關(guān)系。因此，從溶解固體的表觀重量變化就能求算出溶解速度常數(shù)k。第二章溶液制劑 圖片31精選ppt 2.2改變?nèi)芙庑缘姆椒?2.2.1增加藥物的溶解度 (1)溶解輔助劑 增加難溶藥物的

16、溶解度使之成為溶液制劑，經(jīng)常采用添加溶解輔助劑的方法。表2.5列出了難溶性藥物與它的溶解輔助劑。 第二章溶液制劑 圖片32精選ppt藥 物溶 解 輔 助 劑膽影酸*阿司匹林咖啡因苯甲醇氯霉素二巰丙醇*茶堿維生素A，D，E植物甲萘醌（維生素K1）碘葡甲胺枸櫞酸鈉苯甲酸鈉，水楊酸鈉肥皂吐溫-80苯甲酸芐酯，苯甲醇乙二胺四乙酸(EDTA)吐溫-80聚乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)碘化鉀，聚乙烯吡咯烷酮(K30，K90)表2.5難溶性藥物與它的溶解輔助劑*泛影酸鈉、碘他拉酸、碘達(dá)胺也同樣*在植物油中溶解度增高第二章溶液制劑 圖片33精選ppt 1)形成可溶性復(fù)鹽 碘的溶解輔助劑采用碘化鉀，其機(jī)理是形成

17、如下式表示的水溶性復(fù)鹽。 I2+KIKI3 K+ I3 (2.18) 2)形成可溶性復(fù)合物 將苯甲酸鈉添加到咖啡因的水溶液中，可使咖啡因的溶解度增大。這是因?yàn)榭Х纫蚺c苯甲酸鈉在水中形成分子復(fù)合物，該復(fù)合物易溶，因此只是形成復(fù)合物部分的咖啡因表觀溶解度增加。第二章溶液制劑 圖片34精選ppt圖2.11與溶解輔助劑B生成1:1分子復(fù)合物所致藥物A溶解度的增加 在水溶液中藥物A與溶解輔助劑B一旦形成摩爾比11的復(fù)合物AB時(shí)(圖2.11)，下式的平衡關(guān)系式成立。A+B ABK第二章溶液制劑 圖片35(2.19)精選ppt 式中：K稱作復(fù)合物生成常數(shù)或穩(wěn)定度常數(shù)，表示如下： (2.20) 在飽和濃度時(shí)，

18、A的總?cè)芙舛仁茿單獨(dú)溶解度A與復(fù)合物濃度AB之和；B的總濃度是游離濃度B與AB之和。(2.21) (2.22) 第二章溶液制劑 圖片36精選ppt 根據(jù)圖2.11，表示溶解度變化的直線斜率(slope)可用下式表示為： (2.23) 因此，(2.24) 若A=S0，由式(2.20)及式(2.24)K可表示為：(2.25) 第二章溶液制劑 圖片37精選ppt 3)環(huán)糊精的利用 環(huán)糊精是酵母菌作用于淀粉而得到的低聚糖，可將其它分子吸納到分子空穴內(nèi)形成包合物。環(huán)糊精形成的環(huán)，因葡萄糖的數(shù)目不同其孔徑、物性等存在差異，現(xiàn)在使用的主要是68個(gè)葡萄糖組成的同系物。見(jiàn)(表2.6)。 形 狀 -cyclode

19、xtrin - cyclodextrin - cyclodextrin 葡萄糖數(shù)分子量空穴內(nèi)經(jīng)()結(jié)晶水個(gè)數(shù)溶解度(g/100mL)*環(huán)開裂半衰期(h)*6 7 8973 1，135 1，2974.75.2 6.06.4 7.58.36 1112 1714.5 18.5 23.26.2 5.4 3.0表2.6三種環(huán)糊精的物性比較*25，水；*60，1M鹽酸水溶液第二章溶液制劑 圖片38精選ppt 其中，-環(huán)糊精因溶解性小且價(jià)廉是現(xiàn)在最廣泛使用的包合材料。-環(huán)糊精空穴大的一側(cè)排列著14個(gè)仲醇羥基，空穴小的一側(cè)排列著7個(gè)伯醇羥基，空穴外側(cè)具有親水性，內(nèi)側(cè)是疏水環(huán)境，見(jiàn)圖(2.12)。圖2.12 -

20、環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)第二章溶液制劑 圖片39精選ppt 環(huán)糊精包合的特征是不但根據(jù)空穴的大小吸納客分子，而且對(duì)客分子的親和性較大。由于這樣的包合使客分子的物理化學(xué)性質(zhì)改變，在實(shí)際的制劑中利用這種現(xiàn)象來(lái)改善藥物的溶解性、穩(wěn)定性、吸收性等，見(jiàn)表(2.7)。此外，謀求環(huán)糊精在劑型及其它方面的用途見(jiàn)表2.8。 第二章溶液制劑 圖片40精選ppt目 的藥 物改善溶解性非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，甾體激素，毛地黃強(qiáng)心苷，脂溶性維生素，口服降糖藥提高化學(xué)穩(wěn)定性水解氧化熱分解光分解脫水異構(gòu)化前列腺素，卡莫氟，毛地黃強(qiáng)心苷，吲哚美辛苯甲醛，單硝酸異山梨醇酯，硝酸甘油氯丙嗪，維生素ADEK，硝苯地平前列腺素類改善生物利用度經(jīng)口經(jīng)

21、粘膜經(jīng)皮苯妥英鈉，地高辛，地西泮，安體舒通，卡莫氟，氟比洛芬醋磺己脲，氟比洛芬，苯巴比妥，脫氫皮質(zhì)（甾）醇丙酸，倍氯米松，脫氫皮質(zhì)（甾）醇油狀低熔點(diǎn)物的粉體化硝酸甘油，水楊酸甲酯，吉美前列素(ONO-802)，精油，脂溶性維生素減少揮發(fā)性碘，薄荷腦，單硝酸異山梨醇酯，三氯叔丁醇，萘矯味矯臭水合氯醛，氯苯丁酯，苯布芬，氟比洛芬減輕局部刺激消化道粘膜阻止溶血肌腱組織障礙吲哚美辛，氟比洛芬丙米嗪，苯甲醇氯丙嗪，氟比洛芬，抗生素 表2.7環(huán)糊精包合所致制劑特性提高的實(shí)例圖片41精選ppt劑 型目 的固體制劑改善溶解性分解性；提高生物利用度；確保含量均勻性；液狀藥物的粉體化；防止揮發(fā)；改善粉體的流動(dòng)性；

22、防止藥粉致敏液體制劑提高溶解度和穩(wěn)定性；矯味矯嗅乳劑混懸劑防止粒子的凝聚；改善沉淀層的再分散；提高乳劑的穩(wěn)定性；調(diào)節(jié)觸變性軟膏劑控制藥物的釋放；改善吸收；提高主藥基質(zhì)的穩(wěn)定性；調(diào)解黏彈性注射劑滴眼劑提高溶解度和穩(wěn)定性；阻止溶血；減輕局部刺激和肌肉注射時(shí)組織破壞粘膜適用劑控制藥物釋放；改善吸收；抑制基質(zhì)轉(zhuǎn)型；減輕粘膜刺激 表2.8環(huán)糊精在各種劑型中應(yīng)用的可能性第二章溶液制劑 圖片42精選ppt 天然的環(huán)糊精因?yàn)樵谖镄?、機(jī)能、生物適用性等方面，應(yīng)用于醫(yī)療有限制，所以合成各種環(huán)糊精衍生物應(yīng)用于制劑的研究很活躍。作為典型實(shí)例，將-環(huán)糊精中葡萄糖2個(gè)羥基甲基化得到的甲基衍生物，對(duì)脂溶性藥物親和性增強(qiáng)，顯

23、著地促進(jìn)藥物的吸收，見(jiàn)圖(2.13)。 圖2.13維生素K2與環(huán)糊精形成的復(fù)合物經(jīng)口服給藥后維生素K2血藥濃度隨時(shí)間的變化第二章溶液制劑 圖片43精選ppt第二章溶液制劑 圖片44 4)表面活性劑的應(yīng)用 表面活性劑的膠束作用可以提高難溶藥物的溶解度，這方面以后敘述。(2)形成可溶性鹽 在溶液制劑中弱酸或弱堿的藥物使之形成鹽，大多數(shù)情況下其溶解度、溶解速度比原來(lái)的藥物有較大地提高。表2.9列出了因形成鹽藥物溶解度提高的實(shí)例。精選ppt藥 物鹽實(shí) 例酸性藥物堿金屬鹽有機(jī)堿鹽鈉鹽鉀鹽EDTA釓泮替酸葡胺苯甲酸，水楊酸，糖精（鄰磺酰苯甲酰亞胺）青霉素G，華法林茶堿膽影酸，其他參照表2.5堿性藥物無(wú)機(jī)酸

24、鹽有機(jī)酸鹽鹽酸鹽硫酸鹽磷酸鹽硝酸鹽氫溴酸醋酸鹽苯甲酸鹽葡萄糖酸鹽馬來(lái)酸鹽麻黃鹼，氯丙嗪，硫胺，四環(huán)素，普魯卡因阿托品，奎寧可待因硫胺（維生素B1），萘甲唑啉東莨菪堿，右美沙芬羥鈷胺素(V12)毒扁豆素氯已定撲爾敏表2.9藥物形成可溶性鹽第二章溶液制劑 圖片45精選ppt第二章溶液制劑 圖片46(3)分子中引入親水基 偶爾也采用將親水基團(tuán)導(dǎo)入難溶藥物的分子中，作為可溶性衍生物而改善其溶解性。 親水基團(tuán)有：SO3Na;CH2SO3Na;COONa; SO2Na;OH;PO3Na 實(shí)例如下：氨基比林斯?fàn)柋攘郑▽?dǎo)入甲磺酸鈉）核黃素磷酸核黃素鈉（導(dǎo)入磷酸鈉）氫化可的松氫化可的松琥珀酸鈉（導(dǎo)入琥珀酸鈉）精

25、選ppt (4)混合溶劑 利用水溶性鹽困難時(shí)，選用能夠與水溶解的有機(jī)溶劑（乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇）與水混合，由于極性的改變，能夠使溶解度提高。因混合溶劑而使溶解度增大的現(xiàn)象也稱作潛溶液或水溶性有機(jī)溶劑(cosolvency)。地高辛注射劑和去乙酰毛花苷注射劑采用的就是水和乙醇的混合溶劑。 第二章溶液制劑 圖片47精選ppt第二章溶液制劑 圖片482.2.2 降低藥物的溶解度 目 的實(shí) 例減輕苦味提高穩(wěn)定延長(zhǎng)藥效減輕副作用鹽酸苯海拉明單寧酸苯海拉明氯霉素棕櫚酸氯霉素小檗堿單寧酸小檗堿紅霉素硬脂酸紅霉素青霉素G普魯卡因青霉素青霉素G芐星青霉素G鹽酸硫胺（維生素B1）硝酸硫胺（吸濕性降低）胰

26、島素半慢胰島素鋅 中性低精蛋白鋅胰島素（中效） 精蛋白鋅胰島素（長(zhǎng)效）阿司匹林阿司匹林鋁鹽單寧酸鞣酸蛋白表2.10降低藥物溶解度實(shí)例精選ppt第二章溶液制劑 圖片492.3溶液的性質(zhì)2.3.1溶液的依數(shù)性 溶液的依數(shù)性是指與溶質(zhì)的種類、離子或分子的形態(tài)、大小無(wú)關(guān)，只要溶質(zhì)分子或離子的數(shù)量（摩爾濃度）一定，就會(huì)呈現(xiàn)出相同數(shù)值的性質(zhì)。在稀溶液的物性中，蒸汽壓下降、沸點(diǎn)上升、凝固點(diǎn)降低、滲透壓上升等具有依數(shù)性。凝固點(diǎn)降低、滲透壓的測(cè)定除用于未知物質(zhì)分子量的測(cè)定外，在滴眼劑、注射劑的等滲化方面也很重要。精選ppt (1)非電解質(zhì)溶液 1)蒸汽壓的下降在理想溶液中，成份A、B的蒸汽分壓分別為PA、PB，

27、則： 第二章溶液制劑 (2.26) (2.27) 式中：P0A、P0B分別表示單一組分A及B的蒸汽壓；XA、XB分別是溶液中成份A、B的摩爾分率。式(2.26)、(2.27)表示的關(guān)系就是人們熟知的Raoult定律，理想溶液處于平衡時(shí)，蒸汽中各成份的分壓與溶液中各自摩爾分率成正比(圖2.14)。圖片50精選ppt第二章溶液制劑 圖2.14 二組分的蒸汽壓曲線 理想溶液總壓及分壓與混合比的關(guān)系 虛線表示實(shí)際的溶液 放熱向下彎曲，吸熱向上彎曲圖片51精選ppt 將藥物B溶于溶劑A成稀溶液，此稀溶液適用于式(2.26)，溶質(zhì)B如不揮發(fā)，則PB=0,溶液的總蒸汽壓就等于PA，溶液的蒸汽壓下降為P： 第

28、二章溶液制劑 (2.28) 蒸汽壓下降與溶質(zhì)的種類無(wú)關(guān)，與摩爾分率成正比。在稀溶液中，可以認(rèn)為溶劑的摩爾數(shù)溶質(zhì)的摩爾數(shù)，因此，將式(2.28)中溶質(zhì)的重量摩爾濃度用m表示，則： (2.29) 式中：MA是溶劑的分子量。圖片52精選ppt 2)沸點(diǎn)上升 在不揮發(fā)性溶質(zhì)的稀溶液中，沸點(diǎn)上升Tb 為： 第二章溶液制劑 (2.30) 圖片53 式中：Hv是溶劑的摩爾蒸發(fā)熱；R是氣體常數(shù)；Tb是純?nèi)軇┑姆悬c(diǎn)。Kb是摩爾沸點(diǎn)升高常數(shù)，只是與溶劑有關(guān)的常數(shù)，水為0.52，其它溶劑的Kb值見(jiàn)表2.11所示。精選ppt 3)凝固點(diǎn)（冰點(diǎn)）下降 凝固點(diǎn)降低與式(2.30)同樣也成立。Tf為： 第二章溶液制劑 (2

29、.31) 式中：Tf是純?nèi)芤旱哪厅c(diǎn)；Hf是溶劑的摩爾熔融熱。Kf是摩爾凝固點(diǎn)（冰點(diǎn)）降低常數(shù)，它只是與溶劑有關(guān)的常數(shù)，水是1.86，其它溶劑的Kf值見(jiàn)表2.11所示。圖片54精選ppt第二章溶液制劑 溶劑沸點(diǎn)()Kb溶劑凝固點(diǎn)()Kf水甲醇乙醇丙酮乙醚二硫化碳苯吡啶乙酸苯酚氯仿四氯化碳萘樟腦麝香草酚1006578.356.534.646.380.2115118.1181.461.276.82182092330.520.881.201.7252.162.292.573.013.703.603.884.885.806.096.82水乙酸2-丁烯-1，4-二醇苯硫酸萘苯酚菲蒽醌環(huán)己烷樟腦液冰片樟腦

30、溴化冰片溴化物樟腦 016.711.75.510.580.24299.32856.54920.4178901701.863.94.955.126.816.97.271214.82031.135.840.467.480.9表2.11沸點(diǎn)升高常數(shù)(Kb)與凝固點(diǎn)下降常數(shù)(Kf) 圖片55精選ppt 4)滲透壓(osmotic pressure) 稀溶液的滲透壓根據(jù)vant Hoff定律用下式表示： 式中：n是溶質(zhì)的摩爾數(shù)；V是溶液的體積；C是溶質(zhì)的容量摩爾濃度。因此，在溫度一定的條件下，滲透壓與溶質(zhì)的容量摩爾濃度成正比。 第二章溶液制劑 (2.32) 圖片56精選ppt (2)電解質(zhì)溶液 在鹽類等

31、電解質(zhì)溶液中，溶質(zhì)一部分或幾乎全部解離成離子，溶液中的分子及離子的數(shù)量與冰點(diǎn)降低或滲透壓有關(guān)。因此，公式(2.31)(2.32)對(duì)于電解質(zhì)溶液時(shí)分別采用下面的公式。 第二章溶液制劑 (2.33) (2.34) 式中：稱作vant Hoff系數(shù)。最好認(rèn)為是由一個(gè)電解質(zhì)分子產(chǎn)生的分子、離子總數(shù)。圖片57精選ppt 例如強(qiáng)電解質(zhì)完全解離成離子時(shí)， 第二章溶液制劑 以此類推。弱電解質(zhì)解離度為時(shí)，可變?yōu)槿缦滦问剑篈B A+ + B- A2B 2A+ + B2- 按照這樣的規(guī)律，電解質(zhì)的解離度為 生成n個(gè)離子時(shí)則： (2.35) 圖片58精選ppt 2.3.2弱電解質(zhì)的解離平衡 以弱酸醋酸(HA)為例在水

32、中存在如下的平衡。 HA+H2O H3O+A- (2.36)第二章溶液制劑 Ka式中:平衡常數(shù) 稱作酸解離常數(shù)，表示醋酸酸性的強(qiáng)度。用 表示 得下式： 圖片59精選ppt 第二章溶液制劑 (2.37) 取對(duì)數(shù)，(2.38) 因此，弱酸的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下： ； 圖片60精選ppt 第二章溶液制劑 (2.39) 即 (2.40) 弱堿B解離平衡用下式表示： B+H2O OH- + BH+ (2.41)Kb圖片61精選ppt平衡常數(shù) 等于：第二章溶液制劑 (2.42) 式中： 為堿解離常數(shù)。如果把B的堿性強(qiáng)度用其共軛酸BH+的強(qiáng)度表示，可得到下式： BH+H2O H3O+B (2.43)同理由式(2.

33、43)得到下列關(guān)系式：Ka圖片62精選ppt 第二章溶液制劑 (2.44) 因此，弱堿的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下：(2.45) 將式(2.42)與式(2.44)合并得到下列數(shù)學(xué)表達(dá)式：(2.46) 圖片63精選ppt 水的離子積 在溫度一定的條件下是常數(shù)。即，堿性的強(qiáng)度既可用 表示，也可用共軛酸的 表示。表2.12列出了各種藥物的 值。 用式(2.40)、(2.45)表示弱電解質(zhì)溶液的 與分子型、離子型比率關(guān)系的公式稱作Henderson-Hasselbalch公式，是與緩沖溶液、溶解度關(guān)聯(lián)密切的重要公式。 第二章溶液制劑 圖片64精選ppt 圖2.15表示弱酸和弱堿溶液的 值與分子型、離子型存在的比例

34、關(guān)系。第二章溶液制劑 圖2.15 弱電解質(zhì)溶液的與分子型、離子型的比例圖片65精選ppt 從式(2.40)、(2.45)及圖表明， = 時(shí)，分子型與離子型的濃度相等。解離度 第二章溶液制劑 (2.47) 因此，弱酸和弱堿的 分別表示如下： 弱酸： 弱堿： (2.48) (2.49) 各種 值的 就此能夠計(jì)算出來(lái)。為： 圖片66精選ppt藥 物 pKa分子量 酸 堿藥 物 pKa分子量 酸 堿抗壞血酸阿司匹林乙酰苯胺乙酰替苯胺阿樸嗎啡阿托品異煙肼丙咪嗪吲哚美辛腎上腺素麻黃素羥基保泰松咖啡因奎寧氯苯丁酯可卡因可待因乙酸氨茴酸水楊酸地西泮丙吡胺苯海拉明磺胺嘧啶磺胺噻唑磺胺二甲異嘧啶士的寧176.12

35、 4.17,11.57180.15 3.5135.16 0.5151.16 9.5267.31 8.9 7.0289.38 9.25137.15 2.0,3.85296.41 9.5357.81 4.5183.20 9.9 8.5165.23 9.63324.37 4.7194.19 14.0 0.6324.41 4.2,8.8242.71 2.95303.35 8.5299.36 8.260.05 4.76137.13 8.2138.12 2.97,13.40284.76 3.4339.47 8.36255.35 9.1250.23 6.48 2.00255.32 7.12 2.36278.

36、34 7.5 2.36334.40 2.3,8.0血清素流胺（維生素B1）茶堿可可堿四環(huán)素甲苯磺丁脲煙酰胺罌粟堿巴比妥組胺毛果蕓香堿毒扁豆堿苯妥英保泰松普魯卡因普魯卡因胺海索比妥青霉素G青霉素V苯佐卡因戊巴比妥鈉美可洛秦嗎啡利福平維生素B2利血平華法林176.21 9.8 9.1300.81 4.8,9.0180.17 8.6 3.5180.17 10.05 0.12444.43 7.7 3.3,9.5270.34 5.43122.12 0.5,3.35339.33 6.4184.19 7.91111.15 5.94,9.75208.25 1.63,7.05275.34 1.96,8.0825

37、2.26 8.33308.37 4.5236.30 8.8235.32 9.24236.26 8.34334.31 2.76350.38 2.73165.16 2.78226.38 8.11390.38 3.1,6.2285.33 9.85 7.87822.96 1.7 7.9376.36 10.2608.70 6.6308.32 5.05圖片67表 2.12藥物的pKa值精選ppt 2.3.3 緩沖溶液 緩沖溶液是在溶液中添加少許的酸或堿時(shí)，能夠抑制 變化的化合物或混合物，這種作用稱作緩沖作用。弱酸和它的共軛堿或弱堿與它的共軛酸的溶液具有緩沖作用，該溶液稱作緩沖溶液。在緩沖溶液中，將濃度分別

38、為 、 的弱酸及其鹽溶解在水中時(shí)，其 值由Henderson-Hasselbalch公式(式2.39)能夠得到，如果考慮各自的解離度， 成為下式： 第二章溶液制劑 圖片68精選ppt第二章溶液制劑 (2.50) 即：適當(dāng)?shù)卣{(diào)整酸和鹽的濃度比，能夠得到任意值的 。例如在含有醋酸和醋酸鈉的水溶液中，如果添加氫離子H+（正確應(yīng)稱作氫水合離子 ）或氫氧根離子 ，就會(huì)產(chǎn)生如下的反應(yīng)：(2.51) (2.52) 因?yàn)楦髯员恢泻?，所?幾乎不變。圖片69精選ppt 在具有這樣性質(zhì)的緩沖溶液中加入強(qiáng)酸或強(qiáng)堿時(shí)，能夠維持其 不變的能力稱作緩沖容量或緩沖值，表達(dá)式如下： 第二章溶液制劑 (2.53) 式中： 是緩

39、沖容量； 是加入緩沖溶液中強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的量（g當(dāng)量/L）； 表示 的變化。例如加入1g當(dāng)量/L的強(qiáng)堿，如果 只升高1，則 =1。雖然用公式(2.53)也能計(jì)算出的近似值，但是，作為更加嚴(yán)密的公式可以由van Slyke導(dǎo)出公式(2.54)。圖片70精選ppt第二章溶液制劑 (2.54) 式中：C是緩沖劑（弱酸或弱堿與它的鹽）的總摩爾濃度。 最大 時(shí)即 = 時(shí)， (2.55) 從上式可以得出：緩沖容量與緩沖劑總濃度成正比。在日本藥局方一般檢查法中，收載了表2.13所示的緩沖溶液。圖片71精選ppt第二章溶液制劑 緩沖劑成分鹽酸氯化鈉鹽酸醋酸胺鹽酸苯二甲酸氫鉀醋酸醋酸胺醋酸醋酸鈉氫氧化鈉苯二甲酸氫鉀

40、枸櫞酸磷酸一氫鉀枸櫞酸磷酸一氫鈉氫氧化鈉磷酸二氫鉀磷酸二氫鉀磷酸一氫鈉硼酸氫氧化鈉硼酸氫氧化鈉氯化鉀氨氯化鉀氨醋酸胺緩血酸銨鹽酸氫氧化鈉氰化鉀2.03.53.53.0,4.84.05.64.6,5.65.36.06.5, 7.46.88.49.010.08.011.08.0,8.59.512.8表2.13日本藥局方一般檢查法中收載的緩沖溶液圖片72精選ppt 2.3.4毫克當(dāng)量(mEq) 電解質(zhì)作為主藥的輸液，表示電解質(zhì)的量或濃度的單位采用毫克當(dāng)量(mEq)，表示如下： 例如，2%w/v氯化鈣CaCl2的毫克當(dāng)量(mEq)的計(jì)算如下：CaCl2的分子量是110.98，那么各離子的毫克當(dāng)量分別為

41、： Ca2+(mEq)=20100021110.98=360.4； Cl-(mEq)= 20100012110.98=360.4。 第二章溶液制劑 圖片73精選ppt2.4溶液制劑中藥物的穩(wěn)定性 對(duì)于化學(xué)方面比較穩(wěn)定到極不穩(wěn)定各具特性的藥物制劑來(lái)說(shuō)，貯存中維持穩(wěn)定性非常重要。明確影響藥物分解反應(yīng)速度的因素和規(guī)律，據(jù)此預(yù)測(cè)各種條件下的穩(wěn)定性。在設(shè)計(jì)合理的穩(wěn)定性方案時(shí)，一般采用化學(xué)動(dòng)力學(xué)(chemical kinetics)方法。 第二章溶液制劑 圖片74精選ppt2.4.1反應(yīng)速度 一般情況下，物質(zhì)A發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生反應(yīng)生成物P，反應(yīng)速度與各反應(yīng)物的濃度存在依存關(guān)系。反應(yīng)速度 表示如下： 第二

42、章溶液制劑 (2.56) 式中： 是反應(yīng)速度常數(shù)； 稱作反應(yīng)級(jí)數(shù)。即： =0、1、2時(shí)的反應(yīng)分別稱作零級(jí)反應(yīng)、一級(jí)反應(yīng)、二級(jí)反應(yīng)。級(jí)數(shù)越大反應(yīng)中速度變化也就越大。 圖片75精選ppt 初始濃度A0相同，半衰期 相等時(shí)的零、一、二級(jí)反應(yīng)濃度變化與時(shí)間關(guān)系如圖2.16所示。從圖2.16可知： 以前反應(yīng)快慢的順序是二級(jí)一級(jí)零級(jí)； 以后與之正好相反，二級(jí)反應(yīng)最慢，零級(jí)反應(yīng)最快。 第二章溶液制劑 圖2.16零、一、二級(jí)反應(yīng)濃度與時(shí)間的關(guān)系 圖片76精選ppt (1)一級(jí)反應(yīng) 一般藥物的分解大多按一級(jí)反應(yīng)處理，用化學(xué)動(dòng)力學(xué)研究藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)也多采用之，因此，一級(jí)反應(yīng)很重要。 在上式反應(yīng)中，A的分解速度（=

43、P的生成速度）表達(dá)式為： 第二章溶液制劑 (2.57) 若， 則： (2.58) 式中： 是一級(jí)反應(yīng)常數(shù)，單位是（時(shí)間-1）。 圖片77精選ppt 設(shè)初濃度為 ，積分得下式： 第二章溶液制劑 (2.59) 或(2.60) 或式(5.59)的指數(shù)式為：(2.61) 一級(jí)反應(yīng)中 與 的關(guān)系圖形如圖2.17所示，由直線的斜率求得 。圖2.17 一級(jí)反應(yīng)圖片78精選ppt 第二章溶液制劑 (2.62) 即(2.63) 所余濃度正好一半時(shí)的時(shí)間稱作半衰期(half-life； )；將 代入式(2.59)得： 如此看來(lái)在一級(jí)反應(yīng)中半衰期與初始濃度無(wú)關(guān)，在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中為常數(shù)。在比較反應(yīng)性質(zhì)的時(shí)候，因?yàn)?的

44、單位是（時(shí)間-1），所以采用半衰期更容易理解。圖片79精選ppt (2)偽一級(jí)反應(yīng) 考察某藥物與水進(jìn)行分解反應(yīng)時(shí)，其反應(yīng)速度表示為： 第二章溶液制劑 (2.64) 此反應(yīng)為二級(jí)反應(yīng)?？墒?，在水溶液中水分子占有絕對(duì)的數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)，可以視為一個(gè)常數(shù)，即H2O為常數(shù)，此時(shí)公式(2.64)變換為：(2.65) 符合式(2.65)的反應(yīng)稱作偽一級(jí)反應(yīng)或表觀一級(jí)反應(yīng)，可以按一級(jí)反應(yīng)處理。圖片80精選ppt (3)零級(jí)反應(yīng)第二章溶液制劑 在上述反應(yīng)中，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的0次方成正比。即，與濃度無(wú)關(guān)的情況下得到下式：（常數(shù)） (2.66) 式中： 是零級(jí)反應(yīng)速度常數(shù)，單位是（濃度時(shí)間-1）。設(shè)初濃度為 ，積分

45、式(2.66)得下式：圖片81精選ppt第二章溶液制劑 (2.67) 將零級(jí)反應(yīng)的 與 作圖，其圖形如圖2.18所示，從直線斜率可以求出 值。半衰期 為：(2.68) 零級(jí)反應(yīng)的半衰期與初濃度成正比。t圖2.18零級(jí)反應(yīng)圖片82精選ppt(4)偽零級(jí)反應(yīng)在式(2.58)或式(2.65)中，確保溶液中藥物濃度 不變時(shí)則： 第二章溶液制劑 （常數(shù)) (2.69) 從表觀形式上看是零級(jí)反應(yīng)，即偽零級(jí)反應(yīng)。式中： 是一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)常數(shù)； 是偽零級(jí)反應(yīng)常數(shù)。 關(guān)于這個(gè)事實(shí)與現(xiàn)象，以阿司匹林混懸劑為例作以說(shuō)明。在阿司匹林水性混懸劑中，假定固體阿司匹林粒子穩(wěn)定，從混懸粒子溶出的阿司匹林立即發(fā)生分解反應(yīng)。即

46、，混懸劑中阿司匹林的分解反應(yīng)如下式：圖片83精選ppt第二章溶液制劑 溶液中的分解符合偽一級(jí)反應(yīng)，從混懸粒子溶出的速度與分解速度比相差十分懸殊時(shí)，大致可認(rèn)為溶液中藥物的濃度是溶解度 ,為常數(shù)。因此下式可寫成：（常數(shù)） (2.70) 與式(2.69)相同，為偽零級(jí)反應(yīng)。如上的混懸體系中，因分解速度與藥物的溶解度具有函數(shù)關(guān)系，所以適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)溶解度，就能夠抑制分解速度。圖片84精選ppt第二章溶液制劑 圖2.19 藥物溶液與其混懸液的穩(wěn)定性圖片85精選ppt(5)二級(jí)反應(yīng)第二章溶液制劑 (2.71) 在上述反應(yīng)中，反應(yīng)速度與A、B兩藥物的濃度成正比時(shí)表達(dá)式為： (2.72) 式中： 為二級(jí)反應(yīng)速度常

47、數(shù)，單位是（濃度-1時(shí)間-1）。兩藥物濃度C相等時(shí)上式變?yōu)椋?2.73) 圖片86精選ppt 設(shè)初始濃度為 并積分公式(2.73)得到下式： 第二章溶液制劑 (2.74) 半衰期 為：(2.75) 在二級(jí)反應(yīng)中，半衰期與初始濃度成反比。圖片87精選ppt (6)其它復(fù)雜反應(yīng) 平行反應(yīng)是幾個(gè)反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行的情形，當(dāng)各反應(yīng)為一級(jí)時(shí)，表示如下： 第二章溶液制劑 (2.76) 生成物 、 濃度的經(jīng)時(shí)變化如圖2.20a。反應(yīng)速度用A的減少速度表示時(shí)得下式： (2.77) 圖片88精選ppt設(shè)A的初始濃度為 并積分，用指數(shù)式表示為： 第二章溶液制劑 (2.78) 用 、 的生成速度表示時(shí)：(2.79) (2

48、.80) 如 、 的初始濃度為0時(shí)，積分得下式：圖片89精選ppt第二章溶液制劑 (2.81) (2.82) 另， （常數(shù)） (2.83) 即，在各時(shí)間 、 的生成比等于反應(yīng)速度常數(shù)比。圖片90精選ppt 連續(xù)反應(yīng)如下式是幾個(gè)反應(yīng)先后繼起地發(fā)生。 第二章溶液制劑 (2.84) 只考慮各反應(yīng)是一級(jí)反應(yīng)，A、B、C各自濃度變化以下式表示：(2.85) (2.86) (2.87) 圖片91精選ppt 有極大值， 比 越大，其值也越大。A、B、C的濃度經(jīng)時(shí)變化類型如圖2.20b所示。 第二章溶液制劑 在此考慮中間生成物B的話，(2.88) 可逆反應(yīng)是如下式所示的那樣，包含兩個(gè)方向的反應(yīng)，A及B的濃度經(jīng)

49、時(shí)變化如圖2.20c所示。 A B k1k2(2.89) 圖片92精選ppt 設(shè)反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)A、B的濃度為 、 ，如果將反應(yīng)平衡常數(shù) 定義為下式： 第二章溶液制劑 (2.90) 則：(2.91) 圖2.20復(fù)雜反應(yīng)中各成分濃度的經(jīng)時(shí)變化 圖片93精選ppt 2.4.2影響反應(yīng)速度的因素 (1)溫度 一般來(lái)說(shuō)，制劑保存在低溫的地方，藥物反應(yīng)速度會(huì)變慢，能使有效期延長(zhǎng)。一般情況下，藥物的分解隨著溫度的升高，化學(xué)反應(yīng)速度急劇地加快。為了使反應(yīng)進(jìn)行，就要像圖2.21所示的那樣，使反應(yīng)體系必須獲得大于活化能 的能量?；罨茉叫》磻?yīng)速度越大。采用催化劑能使活化能變小，反應(yīng)速度增大， 但反應(yīng)熱 不變。 第

50、二章溶液制劑 圖片94精選ppt第二章溶液制劑 圖2.21 反應(yīng)過(guò)程中能量的狀態(tài)圖片95精選ppt 反應(yīng)速度常數(shù) 與絕對(duì)溫度 之間的關(guān)系，經(jīng)常采用式(2.92)Arrhenius公式表示： 第二章溶液制劑 (2.92) 式中：A是頻率因子，與分子間相互碰撞有關(guān)的常數(shù)，和k一樣為二維；R是氣體常數(shù) ； 是活化能，多數(shù)水解反應(yīng)大約在 的范圍。Arrhenius公式適用范圍與反應(yīng)級(jí)數(shù)無(wú)關(guān)。式(2.92)的對(duì)數(shù)形式如下式 ： (2.93) 圖片96精選ppt 如圖2.22所示，將 的對(duì)數(shù)與絕對(duì)溫度的倒數(shù)作圖得到一條直線，從該直線的斜率可以求得活化能 ，延伸直線與縱軸相交，交點(diǎn)即為頻率因子A的對(duì)數(shù) 。

51、第二章溶液制劑 圖2.22 溫度對(duì)反應(yīng)速度常數(shù)k的影響Arrhenius公式圖形圖片97精選ppt 第二章溶液制劑 設(shè)兩個(gè)溫度 、 的反應(yīng)常數(shù)分別為 、 時(shí)，從式(2.93)得到下式：(2.94) 因此，若知道兩個(gè)溫度條件下的 值來(lái)求 就變得很容易。利用這個(gè)關(guān)系式可以預(yù)測(cè)制劑中藥物的穩(wěn)定性。即，在不同的高溫條件下，短時(shí)間求得不同溫度的反應(yīng)速度常數(shù)，由Arrhenius公式算出 及A，從而推測(cè)出室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)的方法。該穩(wěn)定性試驗(yàn)方法稱作恒溫加速試驗(yàn)。圖片98精選ppt 如果反應(yīng)級(jí)數(shù)相同，分解出的兩種藥物A，B的活化能分別為 、 ，頻率因子為 、 ，此反應(yīng)情況如圖2.23所示。 ， 時(shí)(a)

52、，在全部的溫度范圍內(nèi)大的藥品A穩(wěn)定；但是， 時(shí)(b)，直線相交，高溫和低溫測(cè)定穩(wěn)定性正好相反。只從圖上就能顯而易見(jiàn)地看出活化能大小的關(guān)系，以高溫條件下得到的穩(wěn)定性不能一概而論地推測(cè)室溫條件下穩(wěn)定性的優(yōu)劣。 第二章溶液制劑 圖2.23 分解反應(yīng)活化能不同的藥物A、B穩(wěn)定性比較 (a)EAEB，AAAB (b)EAEB，AAAB圖片99精選ppt (2) 注射劑和滴眼劑等溶液制劑中，溶液的 對(duì)藥物的分解速度有顯著地影響。其中，酸、堿作為催化劑作用時(shí)，特別是酸根、堿基為 、 作用的話，稱作專屬酸堿催化或特殊酸堿催化；除此以外的酸堿作用稱作廣義酸堿催化作用。 第二章溶液制劑 精選ppt 1)專屬酸堿催

53、化 對(duì)于非電解質(zhì)藥物而言，表觀的分解速度常數(shù) 如下式： 第二章溶液制劑 (2.95) 式中： 、 、 分別是水、 及 的催化速度常數(shù)。式(2.95)在酸性體系中 ，則(2.96) 式(2.95)在堿性體系中 ，則因水的離子積(2.97) 精選ppt 以 對(duì) 作圖，可以得到圖2.24所示的 速度圖。 、 共同作用時(shí)，如a所示得到斜率分別為-1和+1的直線，兩線中間或最低點(diǎn)為最穩(wěn)定 或藥物最適合存在的 環(huán)境。另外，只是單純地 或 催化反應(yīng)時(shí)得到如b或c那樣的圖形。 第二章溶液制劑 圖2.24 專屬酸堿催化反應(yīng)的速度類型圖(a)H+，OH-共同作用的情形；(b)單獨(dú)H+催化的情形；(c)單獨(dú)OH-催

54、化的情形精選ppt 對(duì)于電解質(zhì)而言，由于溶液的 不同，分子型、離子型的濃度不同，對(duì)于各自的水、 、 催化常數(shù)也各異，因此，與非電解質(zhì)相比得到比較復(fù)雜的 速度圖形。阿司匹林水解實(shí)例如圖2.25所示。 第二章溶液制劑 圖2.25 對(duì)阿司匹林水解速度常數(shù)k的影響 精選ppt 2)廣義酸堿催化 分解反應(yīng)受 影響時(shí)，伴隨著反應(yīng)進(jìn)行的同時(shí) 、 也被消耗掉，因 變化，所以為了在反應(yīng)過(guò)程中維持 不變，一般地采用緩沖溶液。通常采用醋酸、枸櫞酸、磷酸、硼酸等配制緩沖液（見(jiàn)表2.13）。緩沖液中的酸、堿組分具有廣義酸堿催化反應(yīng)的作用，也能夠促進(jìn)藥物的分解。即，為了維持溶劑中主藥最穩(wěn)定 而采用緩沖溶液時(shí)，有必要考慮因

55、更換有可能帶來(lái)不穩(wěn)定的變化。對(duì)于實(shí)際的制劑，要選擇催化作用小的緩沖液，并采用使總緩沖液濃度變低等方法。 第二章溶液制劑 精選ppt (3)鹽類(離子強(qiáng)度) 離子強(qiáng)度等于溶液中每種離子 的質(zhì)量摩爾濃度( )乘以該離子的價(jià)數(shù)( )的平方所得諸項(xiàng)之和的一半。即： 第二章溶液制劑 (2.98) 例如：計(jì)算含有 、 ，濃度皆為0.01水溶液的離子強(qiáng)度。 =0.04精選ppt 在稀溶液中 ，離子強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)速度的影響體現(xiàn)在式(2.99)表示的關(guān)系。 第二章溶液制劑 (2.99) 式中： 是表觀反應(yīng)速度常數(shù)； 是無(wú)限稀釋 后的速度常數(shù)； 、 是反應(yīng)物質(zhì)A、B的離子價(jià)數(shù)。 、 是同種電荷時(shí)， 增大促進(jìn)反應(yīng)；異種

56、電荷時(shí)與同種相反抑制反應(yīng)。另外藥物分子為中性時(shí) 。此時(shí)，速度常數(shù)不受離子強(qiáng)度的影響。精選ppt (4)溶劑（介電常數(shù)） 溶液制劑以水應(yīng)用最多，但考慮藥物的溶解等問(wèn)題，有時(shí)常常用乙醇、1，2丙二醇、聚乙二醇 、甘油等有機(jī)溶劑，這些有機(jī)溶劑不是單獨(dú)而是與水混合使用。這樣的溶劑由于組成不同其介電常數(shù) 也不同，對(duì)離子、極性物質(zhì)的表觀反應(yīng)速度常數(shù)產(chǎn)生影響。在離子與離子之間的反應(yīng)中下列公式成立。 第二章溶液制劑 (2.100) 式中： 是假定 時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)； 為正數(shù)的常數(shù)； 、 是反應(yīng)物質(zhì)A、B的離子價(jià)數(shù)。因此，水溶液中添加有機(jī)溶劑使介電常數(shù)降低，同種電荷離子間反應(yīng)速度減少，異種離子間反應(yīng)速度增大。精

57、選ppt 2.4.3藥物的分解反應(yīng) (1)水解(hydrolysis) 水解多見(jiàn)于分子內(nèi)有酯類及酰胺類結(jié)構(gòu)的藥物反應(yīng)，該反應(yīng)常常是由酸及堿催化作用的結(jié)果，因此， 的影響很大。 第二章溶液制劑 精選ppt 第二章溶液制劑 精選ppt(2)氧化(oxidation) 氧化反應(yīng)與水解反應(yīng)一樣，是藥品分解中多見(jiàn)的重要反應(yīng)，只是因大氣中的氧而進(jìn)行的氧化反應(yīng)稱作自動(dòng)氧化(auto-oxidation)。自動(dòng)氧化常常引起藥品顏色的變化，該反應(yīng)由于光、具有催化作用的重金屬、過(guò)氧化物的存在而起到促進(jìn)作用。 氧化反應(yīng)從機(jī)制上可分為均裂反應(yīng)(homolytic reaction)和異裂反應(yīng)(heterolytic

58、reaction)。一般如下面表示的那樣，共價(jià)鍵斷裂時(shí)，一對(duì)電子平均分給兩個(gè)原子或原子團(tuán)，這種斷裂方式稱為均裂；共用的電子對(duì)僅屬于其中一個(gè)原子或原子團(tuán)，這種斷裂方式稱為異裂。 第二章溶液制劑 精選ppt 均裂 異裂 在均裂反應(yīng)的自動(dòng)氧化中，生成的孤對(duì)電子與氧電子發(fā)生結(jié)合，多見(jiàn)于醚類、維生素 等的氧化；在異裂反應(yīng)的自動(dòng)氧化中，氧電子只與有電子對(duì)的原子結(jié)合，多見(jiàn)于腎上腺素、維生素C的氧化。 第二章溶液制劑 精選ppt 2.4.4制劑的穩(wěn)定化 至此討論了溶液中藥物的穩(wěn)定性，或者說(shuō)闡述了影響藥物穩(wěn)定性的因素。在明確了藥物的穩(wěn)定性概念、分解機(jī)理等基礎(chǔ)上，目的就是在制劑化過(guò)程中研究和考察如何使制劑穩(wěn)定化。

59、 (1)藥物的化學(xué)修飾 提高穩(wěn)定性的主要手段(表2.10)有：采用化學(xué)方法分子中引入穩(wěn)定的基團(tuán)；制成混懸劑；也可采用降低溶解度的方法使藥物在溶液中的濃度變小等。 第二章溶液制劑 精選ppt (2)用時(shí)溶解 在溶液中不穩(wěn)定的藥物制成注射劑使用時(shí)，可將藥物制成穩(wěn)定的干燥粉末貯存，用時(shí)溶解后使用。這種方法比較容易，但必須是能夠完全溶解的制劑。 用時(shí)溶解后使用的局方制劑有： a注射用異戊巴比妥鈉 b注射用氯化乙酰膽堿 c注射用氯化琥珀膽堿 d注射用鹽酸肼屈嗪 e注射用琥珀酸強(qiáng)的松鈉 f 注射用丙烯硫噴妥鈉 g注射用硫噴妥鈉 h注射用苯妥英鈉 i注射用血清性腺刺激激素 j注射用胎盤性腺刺激激素 其他還有

60、疫苗類、抗毒素類。 第二章溶液制劑 精選ppt (3)穩(wěn)定的溶液條件與保存條件的選擇 以上研討了影響藥物分解速度的 、緩沖液成分、離子強(qiáng)度、介電常數(shù)等因素，結(jié)合對(duì)生物體的毒性、刺激性，在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)選擇最穩(wěn)定的溶液條件很有必要。此外，保存溫度也很重要，有些藥品的保存條件有特別地規(guī)定（見(jiàn)表2.14）。對(duì)光不穩(wěn)定的藥品有必要考慮避光保存，如使用避光容器、在避光條件下貯存等（見(jiàn)表2.15）。對(duì)光特別不穩(wěn)定的藥品與輸液混合使用時(shí)，因給藥時(shí)間比較長(zhǎng)，在病房使用時(shí)可以用有色的袋將輸液瓶罩上以遮光等方法。也可以采用氮?dú)庵脫Q容器內(nèi)的空氣以確保穩(wěn)定性（見(jiàn)表2.16）。 第二章溶液制劑 精選ppt 第二章溶液制劑