藥劑學(xué)-02(液體制劑)

1、第二章 液體制劑(Liquid Pharmaceutical Preparations)藥劑學(xué)（Pharmaceutics）1講 授 內(nèi) 容 及 要 求概述（掌握）液體制劑的溶劑和附加劑（掌握）低分子溶液劑（掌握）高分子溶液劑（熟悉）溶膠劑（了解）混懸劑（掌握）乳劑（掌握）不同給藥途徑用液體制劑（了解）液體制劑的包裝與貯存（熟悉）2第一節(jié) 概述3一、液體制劑的概念是指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑，供內(nèi)服或外用。其理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、藥效甚至毒性均與藥物粒子分散程度的大小密切相關(guān)。藥物以分子狀態(tài)分散在介質(zhì)中形成均相液體制劑，以微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中形成非均相液體制劑。4二、液體制劑

2、的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（一）液體制劑的優(yōu)點(diǎn)1、藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分 散度大，吸收快，發(fā)揮藥效快。2、給藥途徑多，可內(nèi)服或外用。3、易于分劑量，服用方便，適合小孩和老年人。4、能減少某些藥物的刺激性。5、有利于提高固體藥物的生物利用度。5（二）液體制劑的缺點(diǎn)1、藥物分散度大，受分散介質(zhì)的影響易引 起化學(xué)降解，降低藥效甚至失效。2、體積較大，攜帶、運(yùn)輸、貯存不方便。3、水溶性制劑易變霉，需加防腐劑。4、非均相液體制劑的分散粒子比表面積較 大，易產(chǎn)生一系列物理穩(wěn)定性問題。6（三）液體制劑的質(zhì)量要求1、均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；2、非均相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散均勻，濃 度準(zhǔn)確；3、口服液體

3、制劑外觀良好，口感適宜；4、外用液體制劑應(yīng)無刺激性；5、液體制劑應(yīng)有一定的防腐能力，保存和使用 過程不應(yīng)發(fā)生霉變；6、包裝容器適宜，方便患者攜帶和使用。7三、液體制劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類 均相液體制劑（熱力學(xué)穩(wěn)定體系） 低分子溶液劑、高分子溶液劑 非均相液體制劑（不穩(wěn)定的多相分散體系） 溶膠劑、乳劑、混懸劑8分散體系中微粒大小與特征 液體 微粒 特征與制備方法 類型 （nm ）溶液劑 1 分子或離子分散澄明，體系穩(wěn)定，溶解法制備高分子 100 分子或離子分散澄明，體系穩(wěn)定，膠溶法制備溶膠劑 1-100 膠體分散，聚結(jié)不穩(wěn)定，溶膠法制備乳 劑 100 微粒分散，聚結(jié)和重力不穩(wěn)定，分散法制備

4、混懸劑 500 固體微粒分散，聚結(jié)和重力不穩(wěn)定，分散法和 凝聚法制備9（二）按給藥途徑分類1、內(nèi)服液體制劑 合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑等2、外用液體制劑（1）皮膚用：洗劑、搽劑等（2）五官科用：洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑（3）直腸、陰道、尿道用：灌腸劑10第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑11一、概述溶劑對(duì)溶液劑來說是溶劑，對(duì)溶膠劑、混懸劑、乳劑則是分散介質(zhì)。溶劑對(duì)液體制劑的性質(zhì)和質(zhì)量影響很大。12二、液體制劑的常用溶劑液體制劑的制備方法、穩(wěn)定性及藥效等與溶劑密切相關(guān)。選擇溶劑的條件：1、對(duì)藥物具有較好的溶解性和分散性；2、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑反應(yīng)；3、不影響藥效的發(fā)揮和含量測定；4、毒

5、性小、無刺激性、無不適的臭味。13二、液體制劑的常用溶劑按介電常數(shù)大小分：（1）極性溶劑（2）半極性溶劑（3）非極性溶劑14（一）極性溶劑1、水（water）最常用，能與乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，能溶解大多數(shù)無機(jī)鹽和極性大的有機(jī)物，能溶解植物藥中生物堿鹽、苷類、糖類、樹膠、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、酸類、色素。有些藥物在水中不穩(wěn)定，易霉變或水解，不宜長期貯存。使用蒸餾水或精制水，不用常水。152、甘油（glycerin）無色粘稠澄明液體，甜味，毒性小。與水、乙醇、丙二醇易混合，對(duì)硼酸、苯酚、鞣質(zhì)比水溶解度大。30%甘油能防腐，可內(nèi)服，外用制劑多用。163、二甲基亞砜(dimethyl s

6、ulfoxide，DMSO)無色澄明液體，大蒜臭味；吸濕性較強(qiáng)，與水、乙醇、甘油、丙二醇易混合；溶解范圍廣（萬能溶劑）；促進(jìn)藥物透過皮膚、粘膜吸收；對(duì)皮膚有輕度刺激。17（二）半極性溶劑1、乙醇（alcohol）通常指95%（V/V），與水、甘油、丙二醇易混合；能溶解大部分有機(jī)物和中藥材有效成分；20%以上乙醇有防腐作用；有一定生理活性；易揮發(fā)、易燃燒。182、丙二醇（propylene glycol）藥用1,2-丙二醇，性質(zhì)似甘油，粘度小；內(nèi)服或肌肉注射液溶劑；毒性小，無刺激性；能溶解許多有機(jī)物；與水混合能延緩藥物水解，增加穩(wěn)定性；促進(jìn)藥物經(jīng)皮膚和粘膜吸收。193、聚二乙醇（polyethy

7、lene goycol, PEG）分子量小于1000為液體，PGE200、300、400、600等，常用300-600；無色澄明，理化性質(zhì)穩(wěn)定，與水、乙醇、丙二醇、甘油易混合；能溶解水溶性無機(jī)鹽和水不溶性有機(jī)物；對(duì)易水解藥物有穩(wěn)定作用；在洗劑中能增加皮膚柔韌性和保濕作用。20（三）非極性溶劑1、脂肪油（fatty oils）常用，如麻油、豆油、花生油、橄欖油；不與極性溶劑混合，能與非極性溶劑混合；能溶解油溶性藥物、游離生物堿、芳香族藥物；易酸敗，與堿發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑質(zhì)量；多外用，如洗劑、搽劑、滴劑等。212、液體石蠟（liquid paraffin）無色無臭澄明液體，從石油中分離出，分輕

8、質(zhì)（0.828-0.860）和重質(zhì)（0.860-0.890）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有臭味，遇空氣氧化，可加油性抗氧化劑；與非極性溶劑混合，能溶解生物堿、揮發(fā)油及非極性藥物；在腸道不分解、不吸收，潤腸通便；口服制劑和外用搽劑。223、乙酸乙酯（ethyl acetate）無色油狀，微臭；相對(duì)密度（200C）0.897-0.906；揮發(fā)、可燃；空氣中氧化變色，需加抗氧化劑；能溶解揮發(fā)油、甾體及油溶性藥物；常用于搽劑。23三、液體制劑常用附加劑（一）增溶劑（solubilizer）增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑。被增溶的物質(zhì)稱

9、增溶質(zhì)。24以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適 HLB 值（hydrophile-lipophile balance，親水親油平衡值）為15-18。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。常用增溶劑為聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類。25（二）助溶劑（hydrotropy agent）指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱助溶劑。26助溶劑多為低分子化合物，但不是表面活性劑，與藥物形成絡(luò)合物。如加入適量KI，可增加I2在水中的溶解度，KI稱為助溶劑。27（三）潛溶劑（cosolvent）為了提高難溶性藥物的

10、溶解度，常使用兩種或多種混合溶劑，在混合溶劑中各溶劑達(dá)到某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱潛溶，這種溶劑稱潛溶劑。28與水形成潛溶劑：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。潛溶劑提高藥物溶解度一般認(rèn)為是：兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合或潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。29（四）防腐劑（preservative）防止藥物制劑因細(xì)菌、酶、霉等微生物的污染而產(chǎn)生變質(zhì)的添加劑。1、防腐的重要性液體制劑（特別是以水為溶劑）易被微生物污染而霉變，尤其是含糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的制劑?？咕幬镏苿┮矔?huì)被污染。污染微生物的液體制劑引起理化性質(zhì)變化，影響制劑質(zhì)量，細(xì)菌內(nèi)毒素有害于人體。30中國藥典關(guān)于藥品微生物限

11、度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：口服藥品1g或1ml不得檢出大腸桿菌與或螨；化學(xué)藥品1g含細(xì)菌數(shù)不超過1000個(gè)，真菌不超過100個(gè)；液體制劑1ml含細(xì)菌數(shù)不超過100個(gè)，霉菌、酵母菌不超過100個(gè)；外用藥品1g或1ml不得檢出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。312、防腐措施防止污染：加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境管理，清除周圍環(huán)境的污染，加強(qiáng)操作人員個(gè)人衛(wèi)生管理等。添加防腐劑：抑制細(xì)菌生長，達(dá)到有效防腐的目的。32優(yōu)良防腐劑1）在抑菌濃度范圍內(nèi)對(duì)人體無害、無刺激 性、內(nèi)服無特殊臭味；2）在水中溶解度較大，能達(dá)到防腐所需的 濃度；3）不影響制劑的理化性質(zhì)和藥理作用；4）防腐劑不受制劑中藥物的影響；5）對(duì)大多數(shù)微生物有較強(qiáng)的抑制作用；

12、6）防腐劑的理化性質(zhì)及抗微生物性質(zhì)穩(wěn) 定，不易受熱或pH值影響；7）長期貯存應(yīng)穩(wěn)定，不與包裝材料起作用。33常用防腐劑1）對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯；抑菌作用隨烷基數(shù)增加而增加，溶解度則減??；本類混合使用有協(xié)同作用，乙/丙=1/1，乙/丁= 4/1，濃度均為0.03%-0.1%；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在酸、中性溶液中有效，酸性較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌最強(qiáng)，堿性作用減弱（酚羥基解離）。342）苯甲酸（鹽）水中溶解度0.29%，乙醇中為43%（200C）;常配成20%醇溶液備用，用量0.03%-0.1%；未解離時(shí)抑菌作用強(qiáng)，最適pH=4；防霉作用較尼泊金弱，0.25%與尼泊金0

13、.05-0.1% 合用防霉和發(fā)酵最理想，特別適宜中藥液體制劑。353）山梨酸（鹽）溶解度： 水 0.125%（300C） 丙二醇 5.5%（200C） 無水乙醇、甲醇 12.9% 甘油 0.13%36抑菌（MIC） 細(xì)菌 0.02%0.04%（pH6） 真菌、酵母 0.8%1.2%分子型有作用，pH4時(shí)效果較好與其他抗菌劑聯(lián)用有協(xié)同作用374）苯扎溴銨（新潔爾滅）陽離子表面活性劑；淡黃色粘稠液體，低溫時(shí)為蠟狀固體；易潮解，有特臭，味極苦，無刺激性；溶于水、乙醇，微溶于丙酮、乙醚；酸、堿中穩(wěn)定，耐熱壓；防腐濃度：0.02%0.2%。385）醋酸氯己定（醋酸洗必泰）微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇

14、；廣譜殺菌劑，濃度0.02%0.05%。6）其它防腐劑鄰苯基苯酚 0.005%0.2%桉油 0.01%0.05%桂皮油 0.01%薄荷油 0.05%39（五）矯味劑1、甜味劑天然、合成；蔗糖、單糖漿應(yīng)用廣，具芳香味果汁糖漿能矯味、矯臭；甘油、山梨醇、甘露醇等也可作甜味劑；40甜菊苷：白色粉末，無臭，清涼甜味（蔗糖300倍），溶解度1：10（200C），pH=4-10時(shí)加熱不水解，用量0.025%-0.05%。不被吸收，甜味持久帶苦，常與蔗糖和糖精鈉合用。糖精鈉：合成，蔗糖200-700倍，易溶于水但不穩(wěn)定，長期放置甜度降低，用量0.03%，常與單糖漿、蔗糖、甜菊苷合用于矯咸味。41阿司帕坦（蛋

15、白糖、天冬糖精）：二肽類，蔗糖150-200倍，不致齲齒，有效降低熱量，適于糖尿病、肥胖癥患者。2、芳香劑天然芳香性揮發(fā)油（檸檬、薄荷等）；人工（調(diào)和香料）：人工香料加一定量溶劑調(diào)和而成混合香料，蘋果香精、香蕉香精、草莓香精等。423、膠漿劑具粘稠緩和性質(zhì)，干擾味蕾的味覺而矯味，加適量糖精鈉或甜菊苷可增強(qiáng)其矯味作用，如阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、明膠、甲基纖維素等。4、泡騰劑有機(jī)酸與碳酸氫鈉混合，遇水產(chǎn)生CO2麻痹味蕾，改善鹽類苦、澀、咸味。43（六）著色劑有些藥物本身無色，為了達(dá)到心理治療或某些目的加入到制劑中進(jìn)行調(diào)色的物質(zhì)稱著色劑。改善制劑外觀顏色、識(shí)別制劑品種、區(qū)分應(yīng)用方法、減少病人

16、對(duì)藥物的厭惡感。顏色與矯味劑協(xié)調(diào)更易被病人接受。441、天然色素：植物性、礦物性，用于食品和 內(nèi)服制劑紅色：蘇木、甜菜紅、胭脂蟲紅等黃色：姜黃、胡蘿卜素等藍(lán)色：松葉蘭、烏飯樹葉等綠色：葉綠酸銅鈉鹽棕色：焦糖礦物：氧化鐵（棕紅色）植物性色素452、合成色素色澤鮮艷、價(jià)格低廉、大多數(shù)毒性較大，用量不宜過多。批準(zhǔn)內(nèi)服：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)、日落黃。配成1%儲(chǔ)備液，用量不超過1/10,000。外用：伊紅、品紅、美藍(lán)、蘇丹黃G等。（七）其它附加劑抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑等。46第三節(jié) 低分子溶液劑47低分子溶液劑系指小分子藥物分散在溶劑中制成均勻分散的液體制劑。包括溶液劑、芳香水劑、

17、糖漿劑、酊劑、醑劑、甘油劑、涂劑。48一、溶液劑（solutions）藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。根據(jù)需要可加入助溶劑、抗氧化劑、矯味劑、著色劑等。49（一）溶液劑的制備方法1、溶解法：藥物稱量溶解過濾質(zhì)檢包裝。取1/23/4溶劑量藥物過濾定容。質(zhì)檢合格后，及時(shí)分裝、密封、貼標(biāo)簽、外包裝。502、稀釋法：制成高濃度藥物溶液稀釋至所需濃度。注意濃度換算揮發(fā)性藥物注意揮發(fā)損失51（二）制備溶液劑的注意事項(xiàng)對(duì)易溶但緩慢的藥物，采取粉碎、攪拌、加熱等措施；對(duì)易氧化的藥物，溶劑加熱冷卻后再溶解藥物，并加適量抗氧化劑；對(duì)易揮發(fā)性藥物宜最后加入；處方中有溶解度較小的藥物宜先溶解；難溶性藥物加適宜的

18、助溶劑或增溶劑。52二、芳香水劑（aromatic waters）芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和水溶液。乙醇+水+大量揮發(fā)油濃芳香水劑；澄明，與原藥氣味相同，無異臭、沉淀和雜質(zhì)；濃度一般較低，作矯味、矯臭、分散劑用；制備：溶解法、稀釋法、水蒸氣蒸餾法；易分解、變質(zhì)、霉變，不宜大量配制和貯久。53三、糖漿劑（syrups）含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水。純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿（糖漿），濃度85%（g/ml）或64.7%（g/g）。糖漿中藥物為化學(xué)藥物或藥材提取物。蔗糖和芳香劑能掩蓋某些藥物的苦、咸及其它不適臭味，兒童易接受。54易被真菌、酵母菌及其它微生物污染，變渾濁或變質(zhì)。含蔗糖濃度高時(shí)滲透壓

19、高，可抑制微生物的生長繁殖。低濃度糖漿劑應(yīng)加防腐劑。質(zhì)量要求：1、含糖量65%（g/ml）；2、澄清，貯存期間不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生 氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象；553、含藥材提取物的糖漿劑，允許有少量輕搖 即散的沉淀；4、必要時(shí)可添加適量乙醇、甘油和其它多元 醇做穩(wěn)定劑；5、防腐劑尼泊金0.05%，苯甲酸0.3%；6、必要時(shí)可添加色素。56（一）糖漿劑的制備方法1、溶解法1）熱溶法： 蔗糖+沸蒸餾水加熱溶解藥物溶解過濾蒸餾水定量分裝。優(yōu)點(diǎn)：蔗糖溶解快、趁熱易過濾、殺死微生物。加熱不宜過熱、過久；適合對(duì)熱穩(wěn)定的藥物及有色糖漿的制備。572）冷溶法：蔗糖+冷蒸餾水（或含藥物的溶液）；適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或揮

20、發(fā)性藥物；顏色較淺；時(shí)間長，易污染微生物。582、混合法含藥溶液+單糖漿；適合制備含藥糖漿劑；方法簡便、靈活，可大量或小量配制；含藥糖漿含糖較低，注意防腐。59（二）制備糖漿劑注意事項(xiàng)1、藥物加入方法水溶性固體藥物，用少許蒸餾水先溶解再與單糖漿混合；水中溶解度小的藥物，先用少量適宜溶劑溶解再混合；藥物的液體制劑直接加單糖漿混合；含乙醇的藥物液體混合時(shí)發(fā)生混濁，加適量甘油助溶；水性浸出制劑含雜質(zhì)多，需先純化。602、制備時(shí)注意事項(xiàng)在避菌環(huán)境下制備；用具、容器進(jìn)行清潔或滅菌處理；及時(shí)分裝；選擇藥用白砂糖；生產(chǎn)中用蒸氣夾層鍋加熱，嚴(yán)格控制溫度和時(shí)間；糖漿劑應(yīng)在300C以下密閉儲(chǔ)存。61四、醑劑（sp

21、irits）揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液。內(nèi)服、外用；制備芳香水劑的藥物均可制成醑劑；藥物濃度5%-10%，乙醇濃度60%-90%；揮發(fā)油易氧化、揮發(fā)，長期貯存會(huì)變色，密閉貯存，時(shí)間不宜過長；溶解法、蒸餾法制備。62五、甘油劑（glycerins）藥物溶于甘油中制成專供外用的溶液劑。用于口腔、耳鼻喉科疾病；吸濕性大，密閉保存；溶解法：碘甘油；化學(xué)反應(yīng)法：硼酸甘油。63六、涂劑（paint）用紗布、棉花蘸取后涂搽皮膚或口腔、喉部粘膜的液體制劑。多為消毒、消炎藥的甘油溶液，也可用乙醇、植物油等作溶劑；甘油有滋潤作用，并能使藥物滯留于口腔、喉部粘膜。64七、酊劑（tincture）藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或

22、溶解而制成的澄清液體制劑，也可用流浸膏稀釋制成。內(nèi)服、外用；濃度除特殊規(guī)定外，含有劇毒藥品（藥材）的酊劑，每100ml相當(dāng)原藥10g；其它酊劑每100ml相當(dāng)原藥20g。65酊劑制備方法1、溶解法或稀釋法 藥材粉末（流浸膏）+乙醇溶解（稀釋）2、浸漬法 藥材粉末置有蓋容器中+乙醇上清液靜置3、滲漉法 藥材粉末置滲漉容器中+乙醇流出液靜置66酊劑制備的注意事項(xiàng)1、根據(jù)有效成分的溶解性選擇適宜的乙醇 濃度，減少雜質(zhì)含量，乙醇最低濃度為 30%（ml/ml）；2、久貯發(fā)生沉淀，可過濾去除，然后測定 乙醇含量、有效成分含量，調(diào)整至規(guī)定 標(biāo)準(zhǔn)仍可使用。67第四節(jié) 高分子溶液劑68高分子溶液劑是高分子化合

23、物溶解于溶劑中制成均勻分散的液體制劑。以水為溶劑稱親水性高分子溶液劑（膠漿劑），非水為溶劑稱非水性高分子溶液劑屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。69一、高分子溶液的性質(zhì)1、高分子的荷電性2、高分子的滲透壓3、高分子溶液的粘度與分子量4、高分子溶液的聚結(jié)特性5、高分子溶液的膠凝性70二、高分子溶液的制備溶脹：有限溶脹無限溶脹（膠溶）自然吸水加熱攪拌71第五節(jié) 溶膠劑72 溶膠劑固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)的液體分散體系（疏水膠體溶液）。粒子在1100nm間；膠粒是多分子聚集體；屬熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)；藥效變化大，使用少。73一、溶膠的雙電層構(gòu)造微粒解離或吸附離子而帶電荷，帶電微粒吸引反離子；帶電離子和

24、反離子構(gòu)成吸附層；部分反離子擴(kuò)散至溶液中形成擴(kuò)散層。吸附層和擴(kuò)散層形成雙電層及電位差。電位高，膠粒間斥力大，溶膠穩(wěn)定。 25mV時(shí)產(chǎn)生聚結(jié)。74二、溶膠的性質(zhì)1、光學(xué)性質(zhì)：丁鐸爾效應(yīng)2、電學(xué)性質(zhì)：在電場作用下移動(dòng)產(chǎn)生電位3、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：布朗運(yùn)動(dòng)4、穩(wěn)定性：聚結(jié)不穩(wěn)定、動(dòng)力不穩(wěn)定向溶膠劑中加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱保護(hù)膠體。75三、溶膠劑的制備1、分散法機(jī)械分散法：膠體磨10000r/min膠溶法（膠解法）：聚集重新分散超聲分散法：20000Hz2、凝聚法物理凝聚法：改變分散介質(zhì)性質(zhì)化學(xué)凝聚法：氧化、還原、水解等反應(yīng)76第六節(jié) 混懸劑（suspens

25、ions）77混懸劑難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。藥物微粒0.5-10m之間，可更小或更大；屬熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系；分散介質(zhì)多為水，也用植物油。78一、制備混懸劑的條件凡難溶性藥物需制成液體制劑供臨床使用；藥物的劑量超過溶解度而不能以溶液劑使用；兩種溶液混合藥物的溶解度降低而析出固體；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用可考慮制成混懸劑，劇毒藥或劑量小的藥物不制成混懸劑。79二、混懸劑的質(zhì)量要求藥物化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在使用和貯存期間含量符合要求；微粒大小根據(jù)用途不同而要求不同；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不結(jié)塊，輕搖迅速均勻分散；應(yīng)有一定的粘度要求；外用混懸劑應(yīng)易涂布。80

26、（一）混懸劑的物理穩(wěn)定性疏水性藥物比親水性藥物的混懸劑存在更大的穩(wěn)定性問題。1、混懸粒子的沉降速度：慢減小微粒半徑，減小沉降速度：微粉化增加分散介質(zhì)粘度：加高分子助懸劑812、微粒的荷電與水化雙電層構(gòu)造和水化膜的形成使混懸劑穩(wěn)定；疏水性藥物的混懸劑對(duì)電解質(zhì)敏感，親水性藥物則受電解質(zhì)影響小。823、絮凝與反絮凝向混懸劑中加入電解質(zhì)使微粒電位降低到一定程度時(shí)，微?？尚纬墒杷傻男鯛罹奂w，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，這一過程稱絮凝（flocculation）。加入的電解質(zhì)稱絮凝劑?？刂齐娢辉?0-25mV范圍內(nèi)；陰離子絮凝作用大于陽離子；離子價(jià)數(shù)增加1，絮凝效果增加10倍。83絮凝劑：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、

27、磷酸鹽、氰化物等。絮凝狀態(tài)的特點(diǎn)：沉降速度快、有明顯的沉降面、沉降體積大、振搖可迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)。向絮凝狀態(tài)的的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程稱反絮凝。加入的電解質(zhì)稱反絮凝劑。84+位能粒子間距0SM斥力引力P854、結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型混懸劑在放置過程中，微粒的大小和數(shù)量在不斷變化，即小微粒數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快而影響混選劑的穩(wěn)定性。865、分散相的濃度和溫度同一介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低；溫度的變化影響更大，可改變藥物的溶解度、溶解速度、微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積等而改變混懸劑的穩(wěn)定性；冷凍破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使穩(wěn)定性降

28、低。87（二）混懸劑的穩(wěn)定劑為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性在制備時(shí)需加入的附加劑稱穩(wěn)定劑，包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑、反絮凝劑等。（一）助懸劑（suspending agents）能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。有低、高分子化合物，表面活性劑。88常用的助懸劑：1、低分子助懸劑甘油、糖漿劑等，外用常加甘油。2、高分子助懸劑1）天然：樹膠類（阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等）；植物多糖類（海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等）。892）合成、半合成：多數(shù)性質(zhì)穩(wěn)定，受pH影響小，但某些與藥物或附加劑有配變化。纖維素類（甲基、羥甲基、羥丙基）其它（卡波普、聚維酮、葡聚糖等）903）硅皂土

29、天然含水硅酸鋁，不溶于水或酸，但能膨脹10倍，形成高粘度具有觸變性和假塑性凝膠。pH7時(shí)膨脹性更大，助懸效果更好。4）觸變膠單硬脂酸鋁利用凝膠與溶膠恒溫轉(zhuǎn)變的性質(zhì)，靜置形成凝膠，振搖時(shí)變?yōu)槿苣z。91（二）潤濕劑能增加疏水性藥物微粒被水潤濕的附加劑。吸附于微粒表面而增加其親水性；HLB值在712間的表面活性劑最常用，如聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。（三）絮凝劑與反絮凝劑（前已述）92三、混懸劑的制備粒度均勻，使混懸微粒有適當(dāng)?shù)姆稚⒍?，以減小微粒沉降速度，維持穩(wěn)定狀態(tài)。制備方法有分散法和凝聚法。（一）分散法將粗顆粒藥物粉碎成符合要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。93采

30、用加液研磨法粉碎可達(dá)0.1-0.5m，對(duì)重量、硬度大的藥物采用“水飛法”。1）親水性藥物先粉碎到一定程度加適量液 體研磨到適宜分散度加剩余液體量。2）疏水性藥物先加適量潤濕劑與藥物一起研 勻加液體研磨混勻。3）小劑量用乳缽，大劑量用乳勻機(jī)、膠體磨 等。94（二）凝聚法1、物理凝聚法將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加到另一種分散介質(zhì)中凝聚成混懸劑的方法。藥物熱飽和溶液另一種不同性質(zhì)液體分散于適宜介質(zhì)中。（醋酸可的松滴眼劑）952、化學(xué)凝聚法應(yīng)用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。為使微粒細(xì)小均勻，反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行并急速攪拌。（BaSO4鋇餐）96四、評(píng)定

31、混懸劑質(zhì)量的方法1、微粒大小的測定：顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù) 法、濁度法、光散射法、漫發(fā)射法；2、沉降容積比的測定：沉降容積/沉降前容積3、絮凝度的測定：絮凝度大，絮凝效果好4、重新分散試驗(yàn)：100ml，20轉(zhuǎn)/分5、電位測定：25mV（絮凝）,50-60mV（反絮凝）6、流變學(xué)測定：旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測定流動(dòng)曲線97第七節(jié) 乳劑（emulsions）98一、概述互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相分散體系稱乳劑。形成液滴的液體稱分散相（dispersed phase）或內(nèi)相（internal phase）或非連續(xù)相，另一液體則稱分散介質(zhì)或外相（external

32、phase）或連續(xù)相。99（一）乳劑的基本組成水相（W）+ 油相（O）+ 乳化劑。水包油型（O/W）、油包水型（W/O）。復(fù)乳：W/O/W、O/W/O100 O/W W/O外觀 乳白色 接近油的顏色稀釋 用水 用油導(dǎo)電性 導(dǎo)電 不導(dǎo)電水溶性染料 外相染色 內(nèi)相染色油溶性染料 內(nèi)相染色 外相染色 101（二）乳劑的類型1）普通乳（emulsion）液滴1-100m，乳白色不透明液體。2）亞微乳液滴0.1-0.5m，作胃腸外給藥載體，靜脈注射控制在0.25-0.4m。1023）納米乳（nanoemulsion）液滴0.1m時(shí)，小于可見光波長的1/4，即120nm，乳劑處于膠團(tuán)分散范圍，肉眼觀為透明

33、液體，也稱微乳（microemulsion）或膠團(tuán)乳（micellar emulsion），粒徑范圍在0.01-0.1m。103（三）乳劑的特點(diǎn)液滴分散度大，吸收起效快，生物利用度高；油性藥物乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，使用方便；O/W型可掩蓋藥物不良臭味，可加矯味劑；外用乳改善對(duì)皮膚、粘膜滲透性，減少刺激性；靜脈注射分布快、藥效高、有靶向性；靜注營養(yǎng)乳劑是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分。104二、乳化劑在乳劑形成、穩(wěn)定性及藥效發(fā)揮等起重要作用。應(yīng)具備：1、有較強(qiáng)的乳化能力，在乳滴周圍形成牢固 的乳化膜；2、有一定的生理適應(yīng)能力，不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生近 期或遠(yuǎn)期毒副作用；3、受各種因素影響小；4、穩(wěn)定性好。105

34、（一）乳化劑的種類1、表面活性劑類有較強(qiáng)的親水、親油基，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)比較穩(wěn)定，易形成單分子乳化膜，混合使用效果更高。1）陰離子型：硬脂酸鈉（鉀、鈣）、油酸 鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖 麻油等。1062）非離子型：甘油脂肪酸酯（單/三/聚）、蔗糖單月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、賣澤、芐澤、泊洛沙姆等。2、天然乳化劑阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵黃等。1073、固體微粒乳化劑溶解度小、顆粒細(xì)微的固體粉末被吸附于油水界面形成乳劑。乳劑類型取決于接觸角，900易被水潤濕，形成O/W型，乳化劑有氫氧化鎂（鋁）、二氧化硅、皂土等； 900易被油潤濕，形成W/O型，乳化劑有氫氧化鈣（

35、鋅）等。1084、輔助乳化劑與乳化劑合用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。乳化能力很弱或無，能提高乳劑粘度、增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度、防止乳滴合并。增加水性粘度：甲基纖維素（羧甲基/羥丙基）、海藻酸鈉、瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、皂土等。增加油性粘度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。109（二）乳化劑的選擇根據(jù)乳劑的使用目的、藥物性質(zhì)、處方組成、乳劑類型、乳化方法等綜合考慮。1、根據(jù)乳劑類型：O/W、W/O（HLB值）2、根據(jù)給藥途徑：口服選無毒的天然乳化劑 或親水性高分子乳化劑；外用選對(duì)局部無 刺激、長期使用無毒性的乳化劑；注射用 選磷脂、泊洛沙姆等。1103、根據(jù)乳化劑性能：乳

36、化性強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定、 受外界因素影響小、無毒無刺激。4、混合乳化劑的選擇：改變?nèi)榛瘎┑腍LB值 使其有更大的適應(yīng)性。111（二）乳化劑的選擇 乳化油相所需HLB值 名稱 W/O型 O/W型 液體石蠟（輕） 4 10.5 液體石蠟（重） 4 10-12 棉籽油 5 10 植物油 7-12 揮發(fā)油 9-16 鯨蠟醇 15 硬脂醇 14 硬脂酸 15 精制羊毛脂 8 15 蜂蠟 5 10-16112（三）乳化劑的形成理論（一）降低表面張力加入乳劑的意義：1、乳化劑被吸附于乳滴的界面，有效地降低 表面自由能或表面張力，有利于形成和擴(kuò) 大新的界面；2、耗能小，簡單振搖或攪拌即可。113（二）形成牢固的乳化

37、膜乳化劑在乳滴上排列越整齊，乳化膜越牢固，乳劑越穩(wěn)定。1、單分子乳化膜：表面活性劑類（離子）2、多分子乳化膜：親水性高分子化合物類3、固體微粒乳化膜：114（三）乳化劑對(duì)乳劑類型的影響1、乳化劑的性質(zhì)和HLB值；2、乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備 方法等。親水基親油基：O/W型親油基親水基：W/O型115（四）相比對(duì)乳劑的影響油、水二相的容積比簡稱相比（phase volume ratio）。分散相濃度50%時(shí)，乳滴間距離很近，易地發(fā)生碰撞而合并或引起轉(zhuǎn)相，穩(wěn)定性降低。通常分散相濃度在10%-50%間。116四、乳劑的穩(wěn)定性1、分層：乳劑放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉現(xiàn)象（又稱乳析），主

38、要因分散相和分散介質(zhì)間密度差引起。O/W型多出現(xiàn)上??；乳滴愈小，上浮或下沉速度愈快；減小密度差、增加分散介質(zhì)粘度、合適的相容比。1172、絮凝：分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象。電解質(zhì)或離子型乳化劑使乳滴荷電減少，電位降低，是絮凝的主要原因；與乳劑的粘度、相容比及流動(dòng)性有關(guān)。1183、轉(zhuǎn)相：由于某些條件的變化而改變?nèi)閯┑念愋头Q轉(zhuǎn)相，主要由乳化劑的性質(zhì)改變而引起。如油酸鈉是O/W型乳化劑，遇氯化鈣后生成的油酸鈣則是W/O型乳化劑；加入相反類型乳化劑（特別是兩種乳化劑的量接近相等時(shí)）更易轉(zhuǎn)相。轉(zhuǎn)相時(shí)兩種乳化劑的量比稱轉(zhuǎn)相臨界點(diǎn)（phase inversion critical point），此時(shí)乳劑

39、不屬任何類型，處于不穩(wěn)定狀態(tài)，隨時(shí)可發(fā)生轉(zhuǎn)變。1194、合并與破裂：乳化膜破裂導(dǎo)致乳滴變大稱合并；合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱破裂。保持乳滴均一性、增加分散介質(zhì)粘度；形成乳化膜的乳化劑的理化性質(zhì)更為重要。5、酸?。菏芡饨缫蛩丶拔⑸锏挠绊?，使油相或乳化劑發(fā)生變化而引起變質(zhì)的現(xiàn)象，需加抗氧劑和防腐劑。120五、乳劑的制備（一）乳劑的制備方法1、油中乳化劑法（emulsifier in oil method）干膠法：乳化劑（膠）分散于油相研勻+水制成初乳，再稀釋至全量；初乳中油/水/膠：植物油4/2/1；揮發(fā)油2/2/1；液體石蠟3/2/1；適合阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。121

40、2、水中乳化法（emulsifier in water method）濕膠法：乳化劑分散于水中研勻+油，攪拌制成初乳，加水稀釋至全量。3、新生皂法（nascent soap method）油、水兩相混合時(shí)，兩相界面上生成的新生皂類（作乳化劑）產(chǎn)生乳化的方法。1224、兩相交替加入法（alternate addition method）向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌而制成乳劑的方法。5、機(jī)械法將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機(jī)械制備乳劑的方法。1236、納米乳的制備油相、水相、乳化劑、輔助成分；乳化劑主要是表面活性劑，HLB值應(yīng)在15-18范圍內(nèi)；乳化劑和輔助成分分別占乳劑的12%-25%；常用聚山梨酯60和80；1份油+5份乳化劑混合均勻后加入水中，不澄明則增加乳化劑用量。1247、復(fù)合乳的制備采用二步乳化法；第一步：將水、油、乳化劑制成一級(jí)乳；第二步：以一級(jí)乳為分散相與含有乳化劑的水（或油）再乳化制成二級(jí)乳。如制備O/W/