個體化醫(yī)學在腫瘤治療領域的應用

1、個體化醫(yī)學(yxu)在腫瘤治療領域的應用 王鶴堯 教授、主任藥師中國健康(jinkng)促進基金會 個體化醫(yī)學委員會 臨床用藥安全專家委員會共一百二十頁一、個體化醫(yī)學的國際進展二、中國的相關政策(zhngc)變化三、個體化醫(yī)學在腫瘤治療領域的應用共一百二十頁療效(lioxio)好療效(lioxio)不好或無療效(lioxio)毒副反應藥物反應的個體差異相同藥物治療的一組人群基因? 環(huán)境?藥物不良反應藥物效應共一百二十頁We wouldnt think of buying shoes in a single size我們不會愿意買只有一個(y )尺碼的皮鞋So why should we be

2、satisfied with one-size-fits-all medicine?那為什么我們(w men)就滿足于千人一方呢？共一百二十頁 2008年，美國FDA發(fā)布調查數(shù)據(jù)：1、調查了從1945-2005年FDA批準的1200個藥品說明書。有121個藥品說明書包含藥物基因組學信息(xnx)，其中69個涉及人基因組生物標記，52個涉及微生物基因組標記。 Frueh FW,et al. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug adminis

3、tration: prevalence of related drug use. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):992-8. Office of Clinical Pharmacology, Office of Translational Science, Center for Drug Evaluation and Research, FDA 共一百二十頁Number of drugs that were approved with pharmacogenomic information in their drug labels during each 10

4、-year period from 19452005. 121 drugs were approved that have genomic biomarker information in current product labeling.共一百二十頁2、調查了2006年全美國3600萬份患者的用藥記錄，其中880萬份(24.3%) 患者使用了說明書中有人基因組生物標記信息(xnx)的藥物。 共一百二十頁Prevalence of Use of Required or Recommended Pharmacogenomic Tests in Drug Labels (2006)共一百二十頁在F

5、DA審批的藥品說明書中, 可將基因組生物標志分為(fn wi)以下幾類：與藥物療效相關與風險評估相關 指導給藥劑量 與藥物的敏感性和耐受性相關 與藥物靶點的多態(tài)性相關 _ _ _ 共一百二十頁 至2011年12月， 美國FDA已批準了有約140個需要基因信息指導才能準確治療(zhlio)的藥物 治療領域基因藥物感染科HLA-B*5701阿巴卡韋G6PD氯喹CCR5馬拉維若CYP2C19那非那韋、伏立康唑IL28B聚乙二醇干擾素-2b、TelaprevirCYP2D6特比萘芬NAT1; NAT2利福平、異煙肼、吡嗪酰胺精神病學CYP2D6阿立哌唑、阿托西汀、氯氮卓、西酞普蘭、氯米帕明、氯氮平、地

6、昔帕明、多塞平、氟西汀、奧氮平、氟伏沙明、伊潘立酮、丙米嗪、莫達非尼、萘法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、奮乃靜、普羅替林、利培酮、硫利達嗪、曲米帕明、文拉法辛CYP2C19地西泮、莫達非尼、西酞普蘭、氟伏沙明CYP2C9卡立普多、氟伏沙明UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG)丙戊酸共一百二十頁神經病學HLA-B*1502卡馬西平CYP2D6右美沙芬、奎尼丁、加蘭他敏、丁苯那嗪腫瘤PML/RAR三氧化二砷CD30Brentuximab VedotinPh Chromosome白消安、撲瑞賽、伊馬替尼、尼羅替尼, 達沙替尼UGT1A1尼羅替尼、依立替康DPD卡培他濱、氟

7、尿嘧啶、KRAS西妥昔單抗、帕尼單抗EGFR厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗G6PD拉布立酶ER receptor氟維司群、他莫昔芬CYP2D6 吉非替尼C-Kit、PDGFR伊馬替尼Her2/neu拉帕替尼、曲妥珠單抗,TMPT巰嘌呤、硫鳥嘌呤CD20 antigen托西莫單抗BRAFVemurafenib風濕免疫TMPT硫唑嘌呤CYP2C9塞來考昔、氟比洛芬CYP2D6地氯雷他定、偽麻黃堿共一百二十頁消化內科IL28BBoceprevirCYP1A2蘭索拉唑CYP2C19艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG)苯甲

8、酸鈉、苯乙酸鈉、丁酸苯酯心血管CYP2D6卡維地洛、美托洛爾、普羅帕酮、普萘洛爾、奎尼丁CYP2C19氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷Fredrickson Type III dysbetalipoproteinemia普伐他汀NAT1; NAT2異山梨醇、肼屈嗪LDLR阿托伐他汀CYP2C9、VKORC1華法林口腔科CYP2D6西維美林G6PD氨苯砜PML/RAR維甲酸共一百二十頁疼痛科CYP2D6可待因、曲馬多、撲熱息痛生殖CYP2C19屈螺酮、炔雌醇CYP2D6托特羅定泌尿外科Rh genotype氯米芬UGT1A8，UGT1A9，UGT2B7霉酚酸酯血液科5q Chromosome來那度胺

9、麻醉科Cholinesterase gene美維庫銨眼科CYP2D6噻嗎洛爾呼吸科CYP2D6噻托溴銨各科GR, PAI-1, CBP, 糖皮質激素：地塞米松、倍他米松、曲安西龍、西安奈德、倍氯米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基強的松、氫化可的松、醋酸可的松共一百二十頁臨床藥物基因組學和個體化醫(yī)學時代(shdi)已經來臨WWW.PHARMGKB.ORG共一百二十頁A significant leap forward in understanding the molecular basis of cancer.共一百二十頁共一百二十頁ASCO（美國(mi u)臨床腫瘤協(xié)會）第50屆年會,2014.5.

10、30-6.3，芝加哥發(fā)布了最新的腫瘤治療領域的進展。共一百二十頁三十年來，美國消化系統(tǒng)癌癥患者(hunzh)5年生存率的變化共一百二十頁一、胃癌(wi i)共一百二十頁共一百二十頁胃癌仍然是全世界癌癥的第二(d r)大死亡原因。三十年來，美國胃癌患者，5年生存率從15%提高到29%。社會經濟地位低的患者人群胃癌的風險更高。環(huán)境暴露（很可能年輕時就已開始）與胃癌的發(fā)病率有關主要致癌因素：1、飲食中的致癌物質2、幽門螺桿菌（有效根除H.pylori的治療，基于CYP2C19基因型）1、胃癌(wi i)的預防共一百二十頁胃腺癌可進一步分為兩種類型：1、腸型，以胃竇部、小彎的潰瘍型損傷（重于淺表性胃竇

11、炎）為主要(zhyo)特點，經常由幽門螺桿菌感染引起； 根除H.pylori是重要的預防措施。2、彌漫型，累及整個胃，多無粘膜潰瘍，使胃失去膨脹能力（皮革胃），與E-鈣粘蛋白表達的減少有關，并且通常預后較差。 E-鈣粘蛋白(CDH1)的基因突變是一種常染色體顯性遺傳病，與家族性和年輕無癥狀攜帶者的彌漫型胃癌發(fā)病率升高有關?？蓹z測基因預判風險。2、胃腺癌(xin i)的分型共一百二十頁3、晚期(wnq)胃癌的治療（1）以氟尿嘧啶為基礎的聯(lián)合化療方案用于治療晚期胃癌：FOLFOX方案：氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑ECF方案：表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶TCF方案：多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶一系列結果顯示：

12、1、盡管緩解率不同，中位生存時間一般少于12個月2、是各方案的主要差異在于不良反應的嚴重程度和花費。 這些(zhxi)不良反應的差異，主要由患者基因差異引起，在上，有詳細的證據(jù)描述。共一百二十頁 BiomarkerRepresentative LabelDrugDPD DeficiencyDeficiency of Dihydropyrimidine Dehydrogenase: 1、“與5FU有關的罕見、意外和嚴重的毒性（如口腔炎、腹瀉、中性粒細胞減少和神經毒性），與DPD活性缺失有關。不能排除DPD活性降低與5FU潛在致命毒性作用增加的關聯(lián)。” 禁用：DPD缺失者2、（1）同1。 （2）若

13、DPD活性持續(xù)降低，終止5FU治療1、Capecitabine卡培他濱(希羅達 )2、Fluorouracil 氟尿嘧啶共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）（胃癌等）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型

14、、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶15421GSTP1(G)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21AA基因型，出現(xiàn)毒副作用的風險最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用風險最低，生存率較高。30XRCC1(1083-59GA)X射線修復缺陷基因1的1083-59位點，藥效相關基因30與rs25487高度連鎖不平衡，可替代rs25487的檢測。rs25486（GA）= rs25487(TC)。 29XRCC1(1196TC)X射

15、線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29rs25487位點。rs25487的CC基因型，鉑類治療，生存率高，同時嚴重的中性粒細胞減少的風險也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒細胞減少的風險也低。胃癌(wi i)的FOLFOX個體化治療共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義ECF（表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶）（胃癌）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD

16、活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶15429XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29CC基因型，鉑類治療，生存率高，同時嚴重的中性粒細胞減少的風險也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒細胞減少的風險也低。21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S轉移酶基因1

17、，代謝酶21AA基因型，毒性風險最高，鉑類治療，應答最差（應答差、總體生存時間短、死亡風險高），其次是AG型，GG型毒性風險最低、療效最好68MTHFR(677CT)亞甲基四氫葉酸還原酶677位點，代謝酶68鉑類治療，TT基因型，治療應答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型應答和毒副作用較低；CC型，治療應答和副作用風險均低。胃癌(wi i)的ECF個體化治療共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義TCF （紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶） DCF （多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶）（胃食管癌等）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因

18、型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶15414CYP1B1*3(CG)細胞色素氧化酶1B1的*3型，代謝酶14用于評估紫杉醇治療后存活期。野生型(Leu

19、)CC型無進展生存率比CG和GG型高，突變純和型（Val）GG型的預后較差。29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29CC基因型，鉑類治療，生存率高，同時嚴重的中性粒細胞減少的風險也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒細胞減少的風險也低。21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21AA基因型，毒性風險最高，鉑類治療，應答最差（應答差、總體生存時間短、死亡風險高），其次是AG型，GG型毒性風險最低、療效最好68MTHFR(677CT)亞甲基四氫葉酸還原酶677位點，代謝酶68鉑類治療，TT基因型，治療應答和粘膜毒性等ADR比

20、CT和CC型高；CT型應答和毒副作用較低；CC型，治療應答和副作用風險均低。胃癌(wi i)的TCF和DCF個體化治療共一百二十頁1、在亞洲和歐洲進行的試驗發(fā)現(xiàn)，輔助化療或圍手術(shush)期化療可以提高手術(shush)治愈率。2、與氟尿嘧啶加亞葉酸方案相比（作為輔助放化療方案的一部分），強度更大的ECF（表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶）化療方案的療效并未得到改善。3、晚期(wnq)胃癌的治療（2）共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（胃癌等）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、28

21、46的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶154胃癌(wi i)的5-FU和葉酸個體化治療共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義Cis+pem(順鉑+培美曲塞)（胃癌）93

22、MTHFR(1298AC)亞甲基四氫葉酸還原酶1298位點，代謝酶93胃癌患者，CC基因型總體生存率和無進展生存率高于AA基因型。胃癌(wi i)的Cis+pem個體化治療共一百二十頁1、HER2過度表達的1522%的胃癌患者(hunzh)，在化療方案中增加曲妥珠單抗（赫賽汀）治療可以使中位生存期延長2.7個月。2、在化療方案中增加貝伐單抗則不會延長胃癌患者中位生存期。3、晚期(wnq)胃癌的治療（3）共一百二十頁二、胰腺癌共一百二十頁胰腺癌的標志性特征是致密纖維組織包裹腫瘤 這一特征阻礙了腫瘤組織的獲得，并成為胰腺癌分子基礎研究進展緩慢的原因之一。2. 90%以上的胰腺癌中可見RAS突變，尚

23、未甄別(zhnbi)出其他主要的分子驅動基因。3.CA19-9是公認的胰腺癌血清標志物，發(fā)揮重要的臨床作用。4.過去三十年，美國胰腺癌患者的5年生存率從2%小幅增漲至6%。中位生存期為2024個月。胰腺癌共一百二十頁胰腺癌19851997年間，氟尿嘧啶放化療為標準輔助化療方案。在1997年到2011年間，研究顯示吉西他濱輔助治療(zhlio)有效。雖然做出許多嘗試將吉西他濱與其他藥物聯(lián)合應用，但是晚期胰腺癌的治療(zhlio)還是沒有取得明顯進展。 2011年FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑）和吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇方案引入后才改變了這一趨勢。共一百二十頁胰

24、腺癌與吉西他濱相比，F(xiàn)OLFIRINOX方案的應用使緩解率提高了3倍多，并將患者的中位生存期從5個月延長至超過11個月，而且患者的生活質量也得到了提高。吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇方案的應用使患者的中位總生存期從5個月延長至8.5個月。尚不清楚是否其中一種化療方案優(yōu)于另一種，是否這兩種輔助治療方案都有效。但是這兩種方案都有希望(xwng)在未來5年內出現(xiàn)遠遠超過之前50年的進展速度。共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑）（胰腺癌等）16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*28型，代謝酶16TA

25、7 （*28）突變者，伊立替康毒副作用（粒細胞減少和腹瀉）增加，建議降低用藥量；劑量250mg/m2 時，起始劑量減少30%，然后根據(jù)白細胞計數(shù)調整劑量。低于125mg/m2劑量時，致粒細胞減少的作用不明顯。判斷較高劑量時的風險。15UGT1A1*6(211GA)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*6型，代謝酶15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代謝產物)的代謝降低，毒副作用增加，也應降低劑量。伊立替康低劑量時（60 mg/m2）也會出現(xiàn)。判斷較低劑量時的風險。18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因

26、型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶15421GSTP1(313AG)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21AA基因型，毒性風險最高，奧沙利鉑或鉑類治療，應答最差（應答差、總體生存時間短、死亡風險高

27、），其次是AG型，GG型毒性風險最低、療效最好29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29rs25487位點，CC基因型，鉑類治療，生存率高；CT型居中；TT型，生存率低。胰腺癌的FOLFIRINOX個體化治療(zhlio)共一百二十頁三、結直腸癌共一百二十頁1、結直腸癌美國結直腸癌患者，5年生存率從50%提高到66%。結腸癌與攝食紅肉、肥胖、缺乏體力鍛煉等有關。常規(guī)服用阿司匹林似乎可以降低(jingd)發(fā)病率。確診為結腸癌的患者使用阿司匹林和增加體育活動或可降低復發(fā)和死亡的風險。家族性結腸息肉：西樂葆（塞來昔布），預防癌變。 非甾體類抗炎藥，對

28、結腸癌有益共一百二十頁 BiomarkerRepresentative LabelDrugCYP2C9 VariantsCYP2C9 Variants PM and EM genotypes and drug exposure; “已知或懷疑是P450 2C9弱代謝型的患者，使用塞來昔布要謹慎，因為血藥濃度會異常升高”Celecoxib塞來昔布（西樂葆）塞來昔布（西樂葆）是選擇性的COX-2抑制劑，也是唯一一個被批準用于家族型結腸息肉（可能導致結腸癌的遺傳?。┑姆晴摅w抗炎藥。塞來昔布的抗癌機制，一般涉及誘導細胞凋亡，細胞周期阻滯和血管生成的調控。它主要(zhyo)在肝臟通過CYP2C9代謝，C

29、YP2C9的多態(tài)性直接影響其PK和PD，弱代謝者血藥濃度明顯升高。共一百二十頁結腸癌的主要治療措施是外科手術切除腫瘤組織始于上世紀80、90年代的一系列臨床隨機試驗(shyn)明確了III期結腸癌患者術后輔助化療6個月的療效，之后主要進展就是明確FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)有效。近年的研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康）無益。然而令人不解的是，原發(fā)性結腸癌，在化療方案中添加貝伐單抗或西妥昔單抗也都無益，盡管這兩種藥物在治療轉移性結腸癌時都是有效的。2、原發(fā)性結腸癌共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧

30、沙利鉑）（結直腸癌等）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶1

31、5493MTHFR(1298AC)亞甲基四氫葉酸還原酶1298位點，代謝酶93結腸癌患者用FOLFOX方案治療，CC基因型的治療應答比AA基因型好。CA基因型也比AA基因型好。AA基因型治療應答較差。21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21結直腸癌，F(xiàn)OLFOX治療，AA基因型，毒性風險最高，治療應答最差（應答差、總體生存時間短、死亡風險高），其次是AG型，GG型毒性風險最低、療效最好29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29結直腸癌，CC基因型，F(xiàn)OLFOX治療，生存率高；CT型居中；TT型，生存率較低。62ABCB1(

32、3435TC)多耐藥基因1的3435位點，藥物轉運體62在結直腸癌用奧沙利鉑治療中，CT基因型，具有較高的無復發(fā)生存率。CC和TT都較低，兩者無差別。結直腸癌的FOLFOX個體化治療(zhlio)共一百二十頁在過去的30年間(ninjin)，直腸癌的主要治療手段日漸成熟。降低和控制圍手術期和遠期并發(fā)癥的最佳方法是全直腸系膜切除術隨后進行氟尿嘧啶或卡培他濱靜注化療和骨盆放療，最后進行輔助系統(tǒng)治療。 5-FU和卡培他濱的禁忌癥（PDP基因缺失）、初始劑量調整原則、持續(xù)治療中根據(jù)活性代謝物SN-38來判斷不良反應的風險等，涉及一系列個體化治療監(jiān)測措施。3、直腸癌共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功

33、能位點編號意義氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU、卡培他濱、替加氟使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟嘧啶藥物中毒，5-FU、卡培他濱、替加氟起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU類藥物，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154D

34、PYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶154氟尿嘧啶與卡培他濱的替換93MTHFR(1298AC)亞甲基四氫葉酸還原酶1298位點，代謝酶93CC基因型與AA型比，卡培他濱治療毒性風險更高。CA基因型毒性風險也比AA型的高。AA基因型毒性風險最低。CC基因型改用氟尿嘧啶會更好。5-FU與卡培他濱的起始劑量調整及藥物(yow)選擇共一百二十頁4、轉移性結直腸癌（1）在過去的30年間，雖然大多數(shù)的轉移性結直腸癌的患者仍然無法治愈，但是中位生存期從6到9個月延長至2年上世紀90年代，研究發(fā)現(xiàn)， FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)和FOLFIRI方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣

35、，伊立替康），均可延長轉移性結直腸癌患者的生存期。這些(zhxi)方案(FOLFIRI和FOLFOX方案)在臨床試驗中的療效相似，而毒性反應有差異。 這些藥物的毒性反應差異，與患者基因型有關，根據(jù)患者基因型，可以指定更為精致的個體化治療方案。共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）（結直腸癌等）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD

36、活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶15493MTHFR(1298AC)亞甲基四氫葉酸還原酶1298位點，代謝酶93結腸癌患者用FOLFOX方案治療，CC基因型的治療應答比AA基因型好。CA基因型也比AA基因型好。AA基因型治療應答較差。21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21結直腸癌

37、，F(xiàn)OLFOX治療，AA基因型，毒性風險最高，治療應答最差（應答差、總體生存時間短、死亡風險高），其次是AG型，GG型毒性風險最低、療效最好29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29結直腸癌，CC基因型，F(xiàn)OLFOX治療，生存率高；CT型居中；TT型，生存率較低。62ABCB1(3435TC)多耐藥基因1的3435位點，藥物轉運體62在結直腸癌用奧沙利鉑治療中，CT基因型，具有較高的無復發(fā)生存率。CC和TT都較低，兩者無差別。結直腸癌的FOLFOX個體化治療(zhlio)共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義FOLFIRI、IFL

38、（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康）（結直腸癌等）16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*28型，代謝酶16TA7 （*28）突變者，伊立替康毒副作用（粒細胞減少和腹瀉）增加，建議降低用藥量；劑量250mg/m2 時，起始劑量減少30%，然后根據(jù)白細胞計數(shù)調整劑量。低于125mg/m2劑量時，致粒細胞減少的作用不明顯。判斷較高劑量時的風險。15UGT1A1*6(211GA)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*6型，代謝酶15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代謝產物)的代謝降低，毒副作用增加，也應降低劑量。伊立替康低劑量時（60 mg/m2）也會出現(xiàn)。判斷較低劑量時的風險。

39、17SLCO1B1(388AG)溶質載體有機陰離子轉運體家族1B1的388位點，藥物轉運體17結直腸癌，A基因型可對伊立替康快速應答，AA基因型的應答率為70%，而其余的基因型應答率為19.7%。AA/AG基因型也是長無進展生存期的獨立預測因子。18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型

40、、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶154結直腸癌的FOLFIRI個體化治療(zhlio)共一百二十頁4、轉移性結直腸癌（2）一線化療方案：IFL加貝伐單抗方案 （IFL：氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康）。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，應用IFL加貝伐單抗方案的患者(hunzh)的中位總生存期從15.6個月延長至20.3個月。其后的試驗也都支持貝伐單抗與奧沙利鉑等聯(lián)合使用（二氫嘧啶脫氫酶DPYD2846AT，15

41、4位點，AA和AT型，嚴重腹瀉風險增加)，目前貝伐單抗廣泛用于轉移性結直腸癌患者的一線化療。共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義FOLFIRI、IFL（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康）（結直腸癌等）16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*28型，代謝酶16TA7 （*28）突變者，伊立替康毒副作用（粒細胞減少和腹瀉）增加，建議降低用藥量；劑量250mg/m2 時，起始劑量減少30%，然后根據(jù)白細胞計數(shù)調整劑量。低于125mg/m2劑量時，致粒細胞減少的作用不明顯。判斷較高劑量時的風險。15UGT1A1*6(211GA)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*6型，

42、代謝酶15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代謝產物)的代謝降低，毒副作用增加，也應降低劑量。伊立替康低劑量時（60 mg/m2）也會出現(xiàn)。判斷較低劑量時的風險。17SLCO1B1(388AG)溶質載體有機陰離子轉運體家族1B1的388位點，藥物轉運體17結直腸癌，A基因型可對伊立替康快速應答，AA基因型的應答率為70%，而其余的基因型應答率為19.7%。AA/AG基因型也是長無進展生存期的獨立預測因子。18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用標準劑量2、*2A的

43、GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟尿嘧啶藥物中毒，5-FU起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835位點，代謝酶154結直腸癌的IFL個體化治療(zhlio)共一百二十頁 2013年數(shù)據(jù)(shj)顯示：XELOX plus BEV was feasible as a first line treatment with me

44、tastatic colorectal cancer （mCRC）. The most cases achieved disease control during capecitabine plus BEV maintenance therapy. Journal of Clinical Oncology, 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium Vol 31, No 4_suppl (February 1 Supplement), 2013: 564 多數(shù)能得到有效控制。共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義XELOX（CapeOX）（奧

45、沙利鉑、卡培他濱）（結直腸癌等）18DPYD*2A(476002GA)二氫嘧啶脫氫酶*2A型，代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，卡培他濱使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30% - 70% ，易出現(xiàn)氟嘧啶藥物中毒，卡培他濱起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU類藥物，換用其他藥物153DPYD*13(1679TG)二氫嘧啶脫氫酶*13型，代謝酶153154DPYD(2846AT)二氫嘧啶脫氫酶2835

46、位點，代謝酶15493MTHFR(1298AC)亞甲基四氫葉酸還原酶1298位點，代謝酶93CC基因型與AA型比，卡培他濱治療毒性風險更高。CA基因型毒性風險也比AA型的高。AA基因型毒性風險最低。21GSTP1(G)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21AA基因型，出現(xiàn)毒副作用的風險最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用風險最低，生存率較高。30XRCC1(1083-59GA)X射線修復缺陷基因1的1083-59位點，藥效相關基因30與rs25487高度連鎖不平衡，可替代rs25487的檢測。rs25486（GA）= rs25487(TC)。 29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷

47、基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29rs25487位點。rs25487的CC基因型，鉑類治療，生存率高，同時嚴重的中性粒細胞減少的風險也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒細胞減少的風險也低。09ABCB1(1236TC)多耐藥基因1的1236位點，藥物轉運體9基于奧沙利鉑的結直腸癌治療，TT基因型、CT基因型的總生存期，比CC長。結直腸癌的XELOX的個體化治療(zhlio)共一百二十頁4、轉移性結直腸癌的靶向治療(zhlio)（3）EGFR單克隆抗體，在治療結直腸癌中表現(xiàn)出一定的效果。用于經標準治療后進展的EGFR表達陽性的轉移性結直腸癌。西妥昔單抗和帕尼單抗的應用主要局限

48、于KRAS野生型腫瘤患者（大約占結直腸癌的60%）。多個(du )臨床試驗數(shù)據(jù)分析顯示，這些藥物治療KRAS和NRAS基因（與BRAF類似的基因）突變的結直腸癌無效。因此，不論是單藥治療還是聯(lián)合化療，在決策是否需要應用EGFR抗體治療轉移性結直腸癌之前，檢測KRAS基因突變和其他RAS基因家族的突變均已經成為標準治療程序。共一百二十頁 BiomarkerRepresentative LabelDrugEGFR expression with alternate ContextKRAS mutation Epidermal Growth Factor Receptor presence or a

49、bsence- 1、（1）頭頸癌, free;(2)EGFR+,轉移性結直腸癌2、（1）EGFR+,轉移性結直腸癌 （2）在腫瘤的KRAS12或13位密碼子突變的轉移性結直腸癌患者，未見治療有益。對此類直腸癌患者，不推薦使用1、Cetuximab西妥昔單抗(愛必妥 )2、Panitumumab帕尼單抗共一百二十頁轉移性結直腸癌，panitumumab 單藥治療(zhlio)，KRAS野生型應答率為17%，突變型為0共一百二十頁轉移性結直腸癌KRAS mutations were were associated with resistance to cetuximab or panitumuma

50、b KRAS突變(tbin)者， 對西妥昔單抗和帕尼單抗 顯示抗藥性None of the BRAF-mutated patients responded to treatment. 共一百二十頁 對于化療難治的轉移性結直腸癌，使用(shyng)抗EGFR單抗治療的應答，與KRAS 等基因的突變有關。JCO 2010,28:1-3共一百二十頁 2011年，美國(mi u)國立綜合癌癥網絡（NCCN）發(fā)布了最新版結直腸癌（CRC）指南，即結腸癌V.3.2011版與直腸癌V.4.2011版 。 對于生物標志物的檢測及其對治療選擇的影響作出了相應的新建議。KRAS基因突變預示著西妥昔單抗及帕尼單抗治

51、療無效。目前，不建議對KRAS第12或13密碼子突變的轉移性CRC應用表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑 。KRAS與BRAF均為野生型患者的療效最好 。在一線治療中，具有BRAF V600E突變者的預后似乎更差；對于此類患者，抗EGFR單抗治療無效。 共一百二十頁 BiomarkerRepresentative LabelDrugC-KIT expressionGastrointestinal stromal tumor c-Kit expression “格列衛(wèi)適用于KIT（CD117）陽性的、不能切除和/或轉移性惡性胃腸道間質瘤患者”Imatinib mesylate甲磺酸伊馬替尼（格列

52、衛(wèi)）共一百二十頁病例：某患者，65歲5月初發(fā)現(xiàn)直腸癌（距肛門510cm），當時未做全身petCT，做了胸 腹增強CT和MR顯示其它臟器無轉移，也做了全身骨掃瞄，顯示左后8肋處有結節(jié)，當時報告寫的是：“不排除轉移”，但醫(yī)生說先不考慮這個。 行直腸部分局部放療同時口服西羅達，共計22天。結束后停了6周，準備第8周手術。病人當時感覺良好。第七周做術前常規(guī)檢查后發(fā)現(xiàn)肋骨的結節(jié)增大，做了全省petCT，顯示 、肝雙肺轉移，骨多發(fā)轉移，左鎖骨、腹膜后、腹股溝等多株淋巴結轉移。然后馬上于15日開始了全身化療 ，化療方案是:BEV+Xelox（XELOX(卡培他濱加奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐單抗(XELOX-BEV)

53、 ） 一個療程21天，口服卡倍他濱（希羅達）早3粒晚4粒共14天；第一和二天(r tin)住院注射奧沙利鉑（樂沙定）236mg；貝伐單抗Avastin0.5g ;擇泰4毫克）患者的基因kras檢測結果是： 1、KRas突變13號密碼子 2、UGT1A1*28位點野生型 6位點GA雜合突變。共一百二十頁1、口服希羅達感覺還行，起碼此人能初步耐受5-FU一類的藥物。但持續(xù)用希羅達，須檢測DPD酶活性，或5-FU血藥濃度。因為(yn wi)患者在長期用藥后，DPD活性下降或喪失，會導致嚴重的、可能危及生命的副作用。2、用樂沙定是標準配伍藥物，其不良反應、療效和預后，與患者個體的基因型相關。3、KRa

54、s13號密碼子突變，則此病人不使用治療轉移性直結腸癌的EGFR抗體愛必妥和帕尼單抗。4、以及貝伐單抗都是針對的，所以，用其中之一就可以了。5、UGT1A1*28位點野生型 6位點GA雜合突變。提示此患者使用標準劑量伊立替康的話，可能會有較嚴重的骨髓抑制，應減劑量。共一百二十頁四、肺癌(fi i)共一百二十頁2004年EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼、吉非替尼治療敏感的患者中發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變。2006年貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑可改善NSCLC非鱗癌患者總生存。紫杉醇和卡鉑的療效，受個體基因差異(chy)影響。2007年非小細胞肺癌（NSCLC）患者中發(fā)現(xiàn)ALK染色體重排

55、。 肺癌(fi i)進展共一百二十頁4. 2009-2013年EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼獲準用于未經治療的NSCLC患者(hunzh)和EGFR突變陽性患者。5. 2010年對于手術切除的Ib期以及II、III期NSCLC患者，標準治療采用以順鉑為基礎的輔助化療方案。 順鉑的療效，受個體基因差異影響。6. 2011年克唑替尼獲準用于治療ALK陽性的NSCLC患者。7. 2014年Ceritinib（色瑞替尼）獲批用于ALK陽性的肺癌患者。肺癌(fi i)進展共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義鉑類，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑21GSTP1(G)谷胱甘肽S轉移酶基因

56、1，代謝酶21AA基因型，出現(xiàn)毒副作用的風險最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用風險最低，生存率較高。30XRCC1(1083-59GA)X射線修復缺陷基因1的1083-59位點，藥效相關基因30與rs25487高度連鎖不平衡，可替代rs25487的檢測。rs25486（GA）= rs25487(TC)。 29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29rs25487位點。rs25487的CC基因型，鉑類治療，生存率高，同時嚴重的中性粒細胞減少的風險也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒細胞減少的風險也低。順鉑的個體化治療(zhlio)

57、共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義卡鉑（非小細胞肺癌）68MTHFR(T)亞甲基四氫葉酸還原酶，代謝酶68非小細胞肺癌，TT基因型增加治療應答，延長無進展生存期；CT型療效較TT型差；CC型，應答不好。非小細胞(xbo)肺癌卡鉑的個體化治療共一百二十頁藥物基因名稱基因中文名和功能位點編號意義IP（順鉑+伊立替康）（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）15UGT1A1*6(211GA)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*6之211位點15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代謝產物)的代謝降低，毒副作用增加，也應降低劑量。伊立替康低劑量時（60 mg/m2）也會出現(xiàn)。判斷較低劑量時的風險。

58、非小細胞肺癌，順鉑+伊立替康治療，AA基因型，與AG和GG基因型比，血小板減少癥和腹瀉風險高，對治療的應答、無進展生存率和總生存率都低。16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸轉移酶1家族*28型，代謝酶16TA7 （*28）突變者，伊立替康毒副作用（粒細胞減少和腹瀉）增加，建議降低用藥量；劑量250mg/m2 時，起始劑量減少30%，然后根據(jù)白細胞計數(shù)調整劑量。低于125mg/m2劑量時，致粒細胞減少的作用不明顯。判斷較高劑量時的風險。29XRCC1(1196TC)X射線修復缺陷基因1的Arg399Gln位點，藥效相關基因29CC基因型，鉑類治療，生存率高，同時嚴重的中性粒細胞減

59、少的風險也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒細胞減少的風險也低。21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S轉移酶基因1，代謝酶21AA基因型，毒性風險最高，鉑類治療，應答最差（應答差、總體生存時間短、死亡風險高），其次是AG型，GG型毒性風險最低、療效最好68MTHFR(677CT)亞甲基四氫葉酸還原酶677位點，代謝酶68鉑類治療，TT基因型，治療應答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型應答和毒副作用較低；CC型，治療應答和副作用風險均低。肺癌(fi i)的IP方案個體化治療共一百二十頁共一百二十頁 BiomarkerRepresentative LabelDrugEGFR expr

60、essionEpidermal Growth Factor Receptor presence or absence- 1、 EGFR陽性者更有效2、吉非替尼藥效與EGFR表達無關1、Erlotinib埃羅替尼（特羅凱）2、Gefitinib吉非替尼(易瑞沙)共一百二十頁五、乳腺癌共一百二十頁1、乳腺癌的預防(yfng)家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突變，其患乳腺癌和卵巢癌的風險大大增加。針對不同患者進行危險分層，不一定每一位患者都要接受雙側預防性乳房切除術（BPM）。BPM對患者心理和生理產生巨大影響。針對高危人群的篩查，有研究結果表明：MRI較鉬靶或B超更好。對于高?；颊?，手術(s