【醫(yī)學教學課件】癲癇持續(xù)狀態(tài)新進展

1、 癲癇持續(xù)狀態(tài) 第1頁，共46頁。一 癲癇持續(xù)狀態(tài)新進展概況 癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的研究： SE是神經(jīng)內(nèi)科疾病中的危重癥，其發(fā)病機制、輔助檢查的價值和時機、治療方法和效果都存在著許多沒有解決的問題，因而一直是癲癇病學研究的重點內(nèi)容。第2頁，共46頁。發(fā)病率：10-20/100.000;兩個高峰：60year,14.6-86/100.000;第3頁，共46頁。SE定義 傳統(tǒng)的癲癇持續(xù)狀態(tài)意指“反復(fù)的癲癇發(fā)作所形成的一種固定而持久的狀態(tài)”（國際抗癲癇聯(lián)盟，1964）; 國內(nèi)廣泛使用的癲癇狀態(tài)定義是“在短時間內(nèi)頻繁發(fā)作，全身性發(fā)作在兩次之間意識不恢復(fù)，部分性發(fā)作一次持續(xù)時間超過30分鐘”； 2001

2、年，國際抗癲癇聯(lián)盟提出了新的SE定義：“持續(xù)超過這種發(fā)作類型大多數(shù)患者持續(xù)時間后，發(fā)作仍然沒有停止的臨床征象或反復(fù)的癲癇發(fā)作在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能沒有恢復(fù)到正常基線”。 第4頁，共46頁。SE時間多數(shù)患者的癇性發(fā)作常常在數(shù)分鐘內(nèi)自行停止。 Theodore（1994）等人在對一組難治性癲癇成年患者通過視頻腦電圖監(jiān)測進行術(shù)前定位的研究中發(fā)現(xiàn)90%的難治性部分或部分繼發(fā)全面強直-陣攣發(fā)作患者單次發(fā)作的持續(xù)時間不到2分鐘，單次強直-陣攣性發(fā)作的平均持續(xù)時間是62秒（約1分鐘），一般很少持續(xù)5分鐘. 因而，F(xiàn)een （2008）等人明確提出“連續(xù)發(fā)作超過5分鐘就是癲癇持續(xù)狀態(tài)”第5頁，共46頁。

3、Shinnar（2001）等人在對癲癇發(fā)作持續(xù)時間的研究中發(fā)現(xiàn)一旦癇性發(fā)作持續(xù)7分鐘以上，那么95%的發(fā)作將會持續(xù)更長的時間。一旦癇性發(fā)作時間超過5-10分鐘，發(fā)作就很難在以后數(shù)分鐘內(nèi)自發(fā)停止，應(yīng)該盡力終止發(fā)作。 兒童睡眠期的持續(xù)性電驚厥(electrical status epilepticus in sleep ESES)是一種特殊的癲癇持續(xù)狀態(tài)，Kramer等人調(diào)查了30名ESES的患兒，發(fā)現(xiàn)ESES的持續(xù)時間為2-60個月。第6頁，共46頁。分類傳統(tǒng)的分類是根據(jù)臨床表現(xiàn)中有無明顯的運動癥狀分為二大類：驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（convulsive status epilepticus）非驚厥

4、性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus）。第7頁，共46頁。SE分類第8頁，共46頁。2001年國際抗癲癇聯(lián)盟提出了SE的國際分類全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)全身性強直陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)強直性癲癇持續(xù)狀態(tài)肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)Kojevnikov部分性持續(xù)性癲癇持續(xù)性先兆邊緣性癲癇持續(xù)狀態(tài)（精神運動性癲癇持續(xù)狀態(tài)）偏側(cè)抽搐狀態(tài)伴偏側(cè)輕癱第9頁，共46頁。病 因 成人SE常見的病因是:缺氧性腦損害，急性腦卒中（出血梗塞），陳舊腦卒中，腦瘤，CNS感染，抗癲癇藥物停藥/濃度低,代謝因素,; 老年患者SE常見的病因:

5、腦血管疾病(新舊)、腦外傷、多因素病因、代謝紊亂、腦腫瘤、 CNS感染; 兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)最常見的病因:感染發(fā)熱,陳.第10頁，共46頁。癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)病機制： 患者腦內(nèi)形成興奮性增高、抑制性降低狀態(tài)，此時癇性發(fā)作很難自行停止。 第11頁，共46頁。癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)病機制新說：遞質(zhì)釋放 受體內(nèi)陷奮性受體突出 神 經(jīng)肽減少興奮性增加癲癇持續(xù)狀態(tài) 第12頁，共46頁。 歷史注釋和命名： 持續(xù)性先兆是此次國際抗癲癇聯(lián)盟新規(guī)定的一種發(fā)作類型。先兆來自希臘語，本意是微風。在新的癲癇詞匯表中把持續(xù)性先兆作為癲癇狀態(tài)的一種亞型和部分性癲癇狀態(tài)的同義詞，持續(xù)性先兆就是感覺性癲癇持續(xù)狀態(tài)。第13頁，共46頁。 持

6、續(xù)先兆可分為4種亞型： 軀體感覺 特殊感覺 有明顯自主癥狀的持續(xù)性先兆 表現(xiàn)為精神癥狀的持續(xù)先兆第14頁，共46頁。 (1) 持續(xù)性先兆可表現(xiàn)為音樂幻覺，病人聽見有人在反復(fù)唱一首他很熟悉的歌； 癇樣放電波及到邊緣系統(tǒng)時，病人可能出現(xiàn)意識改變。 (2) 伴有嗅覺癥狀的邊緣狀態(tài)已被注意到。味覺持續(xù)性先兆來自 Wieser 等人的4例報道，發(fā)作時用深部電極在左側(cè)海馬記錄到持續(xù)性癇樣活動。 (3) 植物神經(jīng)性發(fā)作的主要臨床特征是胃部感覺異常、呼吸暫停、心律失常或心動過緩、頭痛、發(fā)紺、紅斑、皮疹、生殖道異常感、性欲亢進、過度換氣、流淚、瞳孔縮小、瞳孔擴大、虹膜震顫、心悸、出汗、豎毛運動、排尿緊迫、荒淫和

7、嘔吐。第15頁，共46頁。 (4)精神發(fā)作被Jackson 稱為夢幻狀態(tài)，包括似曾相識感和發(fā)作性回憶。 Lennox 將這種精神性發(fā)作分為3類 夢幻狀態(tài),即非現(xiàn)實的感覺或錯覺; 幻覺； 輕度混亂或迷向,表現(xiàn)為一種沒有記憶和意識喪失的陌生感。 第16頁，共46頁。 88%的持續(xù)性先兆能被安定、咪噠唑侖及勞拉西泮所控制，因而這些藥物可作為治療的首選。勞拉西泮作用時間短，如果必要的話可以長時間滴注。對安定或勞拉西泮的茅盾反應(yīng)很少見，在伴有皮質(zhì)發(fā)育不全的重癥持續(xù)性部分性發(fā)作的病人，維生素B6治療可能有效第17頁，共46頁。連續(xù)部分性SE（Epilepsia partialis continua EPC

8、) ： 是局灶運動性SE的一種少見形式。EPC 典型的表現(xiàn)部位在面部和遠端肢體，少有軀干和腹部肌肉受累，也罕見與皮質(zhì)發(fā)育不良相關(guān)的表現(xiàn)。Tezer 報道一例皮質(zhì)發(fā)育不良引起的EPC患者，表現(xiàn)為腹部肌肉陣攣，認為這是第一例皮質(zhì)發(fā)育不良SE導致腹部肌陣攣的報道。第18頁，共46頁。非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài) NCSE主要表現(xiàn)為精神行為異常，極易誤診。其很高的發(fā)病率和早期診斷困難正逐漸引起臨床醫(yī)師的注意。 1 Yoshimura等人調(diào)查了1723例急診中被診斷為SE的94例（5.5%），發(fā)現(xiàn)其中24例（占25.5%）在入院時就被診斷為NCSE，另有8例入院時表現(xiàn)為驚厥性SE的病人在住院期間出現(xiàn)過NCSE的

9、發(fā)作，用Glasgow評分分析SE預(yù)后，發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后與NCSE明顯相關(guān)(p = 0.003).第19頁，共46頁。 NCES不是罕見的急診情況，預(yù)后不良。在意識不受干擾的情況仔細給病人做腦電圖檢查有助于提高NCSE診斷的準確性，所有SE患者在臨床發(fā)作停止后20-30分鐘仍有意識障礙時，應(yīng)該接受腦電圖檢查，因為20%的病人在早期治療后轉(zhuǎn)變成NCSE。 2.有意識,行為,精神異常的患者中進行的調(diào)查. 17-24%.第20頁，共46頁。 Yilmaz Y等人調(diào)查了8例患NCSE的兒童，這些患兒被送入醫(yī)院時均有嚴重的精神混亂，從言語不協(xié)調(diào)、無意義行為到單純的意識混亂。腦電圖檢查顯示部分或廣泛的持續(xù)性癇

10、性活動持續(xù)至少30分鐘，而無任何臨床癲癇發(fā)作表現(xiàn)。在靜脈注射抗癲癇藥后，精神混亂狀態(tài)消失，且腦電圖也恢復(fù)正常。因此，對于送入醫(yī)院有不能解釋精神行為異常的患者應(yīng)考慮NCSE的存在，急診腦電圖應(yīng)作為兒童非驚厥性SE診治的常規(guī)方法. 第21頁，共46頁。二 病因 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病: (缺血缺氧性損傷、缺血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)出血、硬腦膜竇-靜脈竇血栓形成、腦腫瘤、外傷性腦損傷) 2 癲癇綜合征和癲癇發(fā)作的加劇; 3 代謝性疾病;第22頁，共46頁。 (1) 血糖過低、血糖過高、非酮癥高滲性昏迷等均伴隨有局灶或全身性NCSE，這些病人在早期僅表現(xiàn)為不連續(xù)發(fā)作。 (2) 電解質(zhì)紊亂中，低鈉血

11、癥、低鈣血癥均有癇性發(fā)作和NCSE出現(xiàn)。 (3 )腦病: 第23頁，共46頁。 4.某些系統(tǒng)疾病，SLE等。 5. 抗生素藥物 (頭孢菌類抗生素、氟喹諾酮類、青霉素類和異煙肼）,抗精神病藥物治療中也亦誘導NCSE發(fā)生，如鋰、奧氮平、氯氮平、三環(huán)類抗憂郁劑 .第24頁，共46頁。四 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn):意識改變,精神異常,行為異常 3種不同的方式:原發(fā),繼發(fā),合并 第25頁，共46頁。 Bonaventura 等人用彌散加權(quán)MRI 檢查了10名病因不同的癲癇患者，發(fā)現(xiàn)10名患者的彌散加權(quán)成像改變基本一致，表現(xiàn)為彌散加權(quán)成像為高信號。在控制癲癇發(fā)作及臨床癥狀改善后，彌散加權(quán)成像顯示的高信號逐漸消失

12、，證明這種改變與癇性活動密切相關(guān)，認為彌散加權(quán)成像用于臨床，能夠在癲癇，尤其是SE時，更精確地檢測血液動力學或代謝的改變。第26頁，共46頁。治 療癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療需要解決幾個主要問題：保持穩(wěn)定的生命體征和進行心肺功能支持；終止呈持續(xù)狀態(tài)的癲癇發(fā)作，減少發(fā)作對腦部神經(jīng)元的損害；尋找并盡可能根除病因及誘因；處理并發(fā)癥。1 癲癇持續(xù)狀態(tài)的院內(nèi)治療 2 癲癇持續(xù)狀態(tài)的院前治療第27頁，共46頁。院外急救 美國一個為期5年的隨機、雙盲多中心研究發(fā)現(xiàn)，全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的成年患者從開始發(fā)病到在醫(yī)院開始靜脈注射抗癲癇藥物的平均時間是2.8小時。 在2002年-2004年一項針對英國北部182名年齡

13、在0.16-15.98歲間的癲癇兒童進行的調(diào)查顯示，在患兒發(fā)生的240次驚厥性癇性發(fā)作中，頻繁發(fā)作型的驚厥性癇性發(fā)作患兒開始發(fā)病后到達急診科就診的時間為11-514分鐘，平均為45分鐘 如果患者發(fā)病后，一定要等到進醫(yī)院后才開始用藥，無疑將延誤患者的治療。有研究顯示，癇性發(fā)作持續(xù)60分鐘以上者與癇性發(fā)作后未及時進行院前治療有關(guān)。 第28頁，共46頁。 非注射藥物治療主要指經(jīng)粘膜給藥，這種方法有很多好處，如非侵襲性、方便、起效迅速和沒有肝臟的首劑效應(yīng)。人類可以給藥的黏膜有鼻腔、口腔、陰道和直腸黏膜。其中，鼻腔和口腔最有效。產(chǎn)生的生物利用度主要由黏膜的病理生理狀態(tài)和藥物及傳遞系統(tǒng)的性質(zhì)。環(huán)糊精、膽鹽

14、、表面活化劑、脂質(zhì)體等多種添加劑可以增加跨膜傳遞的效率。第29頁，共46頁。 1 經(jīng)直腸使用抗癲癇藥物 文獻報道最早是在歐洲經(jīng)直腸給地西泮來終止嬰幼兒驚厥發(fā)作獲得成功。1997年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準使用地西泮凝膠，即Diastat治療頻繁發(fā)作的癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)后，歐洲、北美和美國的臨床醫(yī)生都已經(jīng)廣泛開始通過直腸給地西泮來控制癲癇發(fā)作，至2004年5月直腸用地西泮凝膠在美國已作為處方藥開出200萬支。第30頁，共46頁。 在發(fā)達國家，經(jīng)直腸給予地西泮已經(jīng)成為兒童癲癇院前治療的一線藥物。歐洲專家認為兒童終止持續(xù)性熱性驚厥和叢集性癲癇發(fā)作首選地西泮直腸給藥，治療全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)

15、也可經(jīng)直腸給地西泮。2007年在美國對64例癲癇患兒的父母進行過調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有43（68%）例癲癇患兒的父母要求過學?；蛴變簣@給患兒經(jīng)直腸給地西泮凝膠，81%（35/43）的學校接受申請，表明經(jīng)直腸給地西泮已被美國社會廣泛接受。第31頁，共46頁。 2 用量用法： 1991年國外推薦的用量是按0.3-0.5mg/kg計算地西泮劑量，最大劑量不超過10mg； LANCET雜志2005年推薦的治療方案是：6-12月嬰兒：2.5mg；1-4歲兒童：5mg;5-9歲：7.5mg;10歲以上：10mg。 2008年英國APLS推薦用于兒童急性強直-陣攣發(fā)作時的直腸給藥劑量為0.5mg/kg。 用法：用表面

16、涂有潤滑油的2ml玻璃或一次性小注射器插入直腸3-5cm，然后注入藥物，可推入1ml的空氣以保證注射器內(nèi)全部藥物注入，推藥后注意捏緊肛門處5分鐘以上。癇性發(fā)作仍未控制時可以在5分鐘后重復(fù)給藥。第32頁，共46頁。如果癇性發(fā)作開始15分鐘內(nèi)就給藥治療，近80%的癇性發(fā)作可以被終止，如果發(fā)病時間超過15分鐘，則有效率為60%。另外，早期用藥還可能減少癇性發(fā)作的復(fù)發(fā)。第33頁，共46頁。 注意： 由于涉及患者的隱私，最好不在公共場所使用： 直腸有兩個靜脈叢：直腸上靜脈叢，經(jīng)門靜脈注入肝臟。直腸下靜脈叢經(jīng)直腸下靜脈和髂內(nèi)靜脈回流到下腔靜脈，與體循環(huán)連接。所以經(jīng)直腸給藥時藥物不能注入太深以便藥物從直腸下

17、靜脈迅速吸收進入全身循環(huán)，同時避開肝臟的首過效應(yīng)所導致的藥物減效，以達快速起效的目的； 直腸給藥只能是臨時、短期使用，以終止癇性發(fā)作，不能使用過于頻繁，而且對于長期服地西泮的患者，為安全起見，最好不要再從直腸給藥。第34頁，共46頁。2 經(jīng)口使用咪達唑侖 健康成人的藥代動力學研究顯示口含咪達唑侖注射液后5-10分鐘內(nèi)腦電圖是就可見到30赫茲的快波，提示已迅速吸收和并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（參見經(jīng)直腸使用咪達唑倫章節(jié)）；臨床研究顯示80%的急性頻繁發(fā)作的患者的癇性發(fā)作可在用藥后10分鐘內(nèi)停止；第35頁，共46頁。用法用量: 咪達唑倫經(jīng)口腔用藥的推薦劑量是小嬰兒0.5mg/kg， 6-12月嬰兒：2.

18、5mg；1-4歲兒童：5mg;5-9歲：7.5mg;10歲以上：10mg。使用時可將咪達唑侖注射液2ml(10mg)吸入2ml的塑料注射器內(nèi)噴入患者口腔粘膜周圍(牙齦與頰部間) ,輕揉頰部。給藥后平均6分鐘能終止癲癇發(fā)作，75.8%患者在10分鐘內(nèi)終止發(fā)作，8%在1小時后作復(fù)發(fā)。39.1%在24小時后復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)：給藥后主要不良反應(yīng)是呼吸抑制和皮膚瘙癢。第36頁，共46頁。 3經(jīng)口腔使用勞拉西泮 成人口含100ug/kg的勞拉西泮，給藥后平均7.5分鐘能終止癇性發(fā)作，75%患者的發(fā)作在10分鐘內(nèi)終止，10%患者的發(fā)作在24小時復(fù)發(fā)。第37頁，共46頁。常用藥物1.安定 首選，兒童：0.2-0.5mg/kg,最大10mg，以1-2mg/min,iv； 成人，10-20mg，以2-5mg/min,iv,15分可重復(fù)，50-100加到5%GS250ml，靜滴6小時。 第38頁，共46頁。咪達唑侖先0.15-0.2mg/kg,iv, 再0.05-0.6mg/kg.h靜脈泵入；兒童：0.1-0.4 mg/kg.h靜脈泵入。如發(fā)作未控制，每15分増1ug/kg.min,最大量25ug/kg.min.作用時間短（T1/2,1-2小時），注意呼吸抑制。第39頁，共46頁。二線藥：利多卡因： 50-100mg,以10mg/min速度iv給藥；然后以250mg加到