齊拉西酮的藥理機(jī)制和臨床實(shí)踐培訓(xùn)教學(xué)課件

1、第二代第一代50s 60s 70s 80s 90s 00 05齊拉西酮：精神分裂癥治療的新型藥物氯丙嗪硫利達(dá)嗪三氟拉嗪氟奮乃靜奮乃靜氟哌啶醇洛沙平阿立哌唑喹硫平奧氮平利培酮氯氮平EPS和TD發(fā)生率高對核心陰性癥狀作用微小不能改善認(rèn)知功能患者依從性不好奚巍.中國全科醫(yī)學(xué),2003 Aug;6(8):669-670.2003年中國精神分裂癥防治指南.第一代第二代EPS和TD發(fā)生率較低對核心陰性癥狀作用較好改善認(rèn)知功能患者依從性好但導(dǎo)致體重增加和代謝異常成為一個(gè)新的問題齊拉西酮TD: 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙非典型抗精神病藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮D215-

2、HT2A5-HT2CH1奧氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21卓樂定D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201. 藥效動(dòng)力學(xué)-機(jī)制 對M1-膽堿受體親和力可忽略 對5-HT和NE再攝取有中度親和力色塊大小反應(yīng)的是藥物自身對不同受體親和

3、力的相對大小，不能相互間比較Stahl SM, et al. The Psychopharmacology of Ziprasidone: Receptor-Binding Properties and Real-World Psychiatric Practice. J Clin Psychiatry; 2003: 64suppl 19:612非典型抗精神病藥物的受體親和力特點(diǎn)利培酮奧氮平奎硫平卓樂定阿立哌唑d: Data shown in black bars are from reference 5 (methods not stated), and data shown in gray

4、 bars are from Shapiro et al.6 (cloned human cDNA).卓樂定對5-HT2A和5-HT2C受體有較高親和性對5-HT1A和5-HT1D受體親和性和對D2受體親和性相似是唯一對NE和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體同時(shí)具有中度親和性的藥物與齊拉西酮(卓樂定)療效相關(guān)的受體作用-1藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-療效Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacol

5、ogy. 425(2001):197-2015-HT2A受體5-HT2C受體5-HT1A受體5-HT1D受體縱坐標(biāo)為1代表與D2受體親和力大小一樣齊 利 奧 奎 氯 氟哌D2受體拮抗5-HT2A受體拮抗5-HT2C受體拮抗5-HT1A受體激動(dòng)5-HT1D受體拮抗高5-HT2A/ D2受體阻斷比值:有效控制陽性/陰性癥狀,減少運(yùn)動(dòng)障礙高5-HT1A/ D2受體親和比值：改善認(rèn)知與情緒，抗焦慮獨(dú)特的5-HT1D拮抗作用：抗抑郁作用齊拉西酮與齊拉西酮(卓樂定)療效相關(guān)的受體作用-25-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取抑制NE轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取抑制藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-療效Schmidt AW,et al. Ziprasi

6、done: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-2015-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取NE轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取阿 丙 齊 利 奧 奎 氯 氟哌AMI=阿米替林，IMI=丙咪嗪是唯一同時(shí)對NE和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取抑制都具有作用的二代抗精分藥，強(qiáng)度與阿米替林、丙咪嗪相當(dāng)：抗抑郁作用齊拉西酮與齊拉西酮(卓樂定)不良反應(yīng)相關(guān)的受體作用1腎上腺素受體拮抗組胺H1受體拮抗M1膽堿能受體拮抗藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-不良反應(yīng)

7、Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-2011腎上腺素受體組胺H1受體M1膽堿能受體齊 利 奧 奎 氯 氟哌對1拮抗作用小，無H1及M1受體作用：較少產(chǎn)生體位性低血壓和鎮(zhèn)靜，較少引起胃腸道功能失調(diào)，更少影響體重等齊拉西酮內(nèi) 容藥效動(dòng)力學(xué)齊拉西酮: 獨(dú)特的受體作用機(jī)制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A

8、強(qiáng)效拮抗D2 強(qiáng)效拮抗5-HT2C 強(qiáng)效拮抗5-HT1D 強(qiáng)效拮抗a1 中等程度拮抗5-HT1A 強(qiáng)效激動(dòng)H1 中等程度拮抗In vitro findings may not correlate with clinical results.Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.對M1- 膽堿能受體的親和力可以忽略，對認(rèn)知功能影響小對5- HT 和 NE 再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關(guān)藥理學(xué)研究可能與抗抑郁作用有關(guān)可能與抗精神病作用和改善認(rèn)知功能有關(guān)可能與抗抑郁、抗焦慮和改善認(rèn)知功

9、能有關(guān)與控制陽性癥狀有關(guān)可能與抗精神病作用, 減少EPS有關(guān)(與單純D2 受體拮抗相比)精神分裂癥的多巴胺假說文獻(xiàn)： Kandel et al., eds. Principles of Neural Science. Norwalk, CT: Appleton & Lange; 1991:854.缺乏活性:陰性癥狀和認(rèn)知損傷過度活性:陽性癥狀結(jié)節(jié)漏斗通路中腦皮層通路中腦邊緣體通路黑質(zhì)紋狀體通路腦內(nèi)的多巴胺能通路藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-療效藥物對D2受體占有率決定療效和EPS1. Farde J Clin Psychopharmacol 1995, 15:195-235 2.Norstrome B

10、io Psychiatry 1993, 33: 227-235 傳統(tǒng)抗精神病藥物治療窗：D2受體占有率 6080 藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-療效給藥12小時(shí)后卓樂定血漿濃度與D2受體結(jié)合百分比非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，D2 受體結(jié)合率大約為60%-80%D2 受體結(jié)合率為60% 時(shí)，口服卓樂定的劑量是 120 mg/天抗精神病效用D2 受體結(jié)合率百分比%卓樂定血漿濃度(ng/mL)5-HT2 受體D2 受體60% D2 受體結(jié)合率=120 mg/天Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.藥效動(dòng)力學(xué)-療效12E

11、ffect size (效應(yīng)大小, Cohens d 統(tǒng)計(jì)) =（卓樂定療效-安慰劑療效）/ 合并樣本標(biāo)準(zhǔn)差。 效應(yīng)大小用來評估和樣本大小無關(guān)的治療效果的程度BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale.*P0.01, *P0.001Nemeroff CB et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.卓樂定對急性期精神分裂癥患者120-160mg/d有更好的療效Effect size (效應(yīng)大小)*P=0.036N=335N=220BPRS總分, 與基線相比的平均變化4項(xiàng)短期固定劑量安慰劑對照研究的合并分析卓樂定一周內(nèi)達(dá)到的

12、目標(biāo)劑量越高，具有越好的療效和依從性所有短期、固定劑量安慰劑對照研究的合并分析*P0.05 vs placebo. AEs=Adverse events. Data on file. Pfizer Inc.第1周因不良反應(yīng)事件而中斷治療的患者比例%1周達(dá)到160mg/d的治療中斷率更低第1周BPRS總分平均變化1周達(dá)到160mg/d 能更好改善精神癥狀N=151 N=117N=123N=286N=154N=125N=124N=273N=261卓樂定80 mg/d卓樂定80 mg/d卓樂定120 mg/d卓樂定160 mg/d安慰劑 N=281卓樂定80 mg/d卓樂定80 mg/d卓樂定 12

13、0 mg/d卓樂定160 mg/d安慰劑 對5-HT2A受體參與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制卓樂定在40mg就可以達(dá)到需要的拮抗作用所有的5-HT2A受體部分激動(dòng)劑都有致幻作用所有新型抗精神病藥有5-HT2A受體拮抗作用5-HT2A受體拮抗劑MDL 100097目前正在開發(fā)其抗精神病作用減少發(fā)生EPS的可能性改善陰性癥狀改善認(rèn)知功能5-HT2A受體拮抗作用藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-療效對5-HT 1A受體激動(dòng)劑作用改善陰性癥狀降低EPS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)抗精神病作用(Arnt and Hyttel, 1989; Schreiber et al, 1995) 氯氮平(Sharma and Shapiro, 1996)

14、 齊拉西酮（Sprouse J, 1999）猴子試驗(yàn)中，降低了動(dòng)物的肌張力 障礙（Casey, 1994），減少了大鼠的木僵行為（Neal-Beliveau et al. 1993）并且有抗抑郁作用（deVry 1995） 抑制5-HT1A受體激動(dòng)作用藥效動(dòng)力學(xué)-療效中縫核5-HT1A受體介導(dǎo)的放電活動(dòng)前額皮質(zhì)多巴胺的放電活動(dòng) 增強(qiáng)齊拉西酮、奧氮平和氯氮平雖均有5-HT1A受體激動(dòng)作用，但是中樞給予5-HT1A受體拮抗劑只是阻斷了齊拉西酮的作用，提示只有卓樂定具有中樞性5-HT1A受體激動(dòng)作用Sprouse JS, et al. 1999. Comparison of the Novel An

15、tipsychotic Ziprasidone with Clozapine and Olanzapine: Inhibition of Dorsal Raphe Cell Firing and the Role of 5-HT1A Receptor Activation.中縫核5-HT1A受體介導(dǎo)的放電活動(dòng)5-HT1D受體是一個(gè)位于神經(jīng)末端的自體受體；調(diào)節(jié)著5-羥色胺的合成和釋放；與藥物對5-HT1A受體的激動(dòng)作用協(xié)調(diào)：增強(qiáng)前額葉DA神經(jīng)傳遞，改善陰性癥狀減少EPS的發(fā)生改善抑郁和焦慮；增強(qiáng)SSRIs的效果5-HT1B1D受體拮抗作用藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)-療效阻斷5-HT2c受體,可以使皮質(zhì)

16、的多巴胺和去甲腎上腺素釋放脫抑制背側(cè)皮質(zhì)，可以改善陰性癥狀和認(rèn)知功能中腦前額皮質(zhì)，則有助于改善情感癥狀卓樂定劑量低于120mg/d的時(shí)，5-HT2c受體拮抗作用可以達(dá)到60%以上，而此時(shí)D2受體沒有發(fā)揮足夠作用，可能表現(xiàn)出行為激活癥狀（如失眠/興奮/焦慮等，并非精神癥狀，抗抑郁藥氟西汀也有類似作用）提示卓樂定小劑量時(shí)反而有激活的表現(xiàn)。啟示陽性癥狀為主時(shí)卓樂定一定要盡快滴定到大劑量，而陰性癥狀為主時(shí)，可以小劑量開始5-HT2C受體拮抗作用藥效動(dòng)力學(xué)-療效抗精神病效用D2 受體結(jié)合率百分比%卓樂定血漿濃度(ng/mL)5-HT2 受體D2 受體60% D2 受體結(jié)合率=120 mg/天抗抑郁、抗焦

17、慮療效卓樂定對5-HT、NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性與抗抑郁藥阿米替林和米帕明相似卓樂定是唯一對5-HT、NE轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取都有抑制作用的二代抗精神病藥5-HT/NE轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取抑制作用藥效動(dòng)力學(xué)-療效主要與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)中樞抗膽堿能不良反應(yīng)：惡化認(rèn)知功能譫妄外周抗膽堿能不良反應(yīng)：口干、便秘、視物模糊體重增加停藥后的戒斷癥狀：抗膽堿能作用/組胺受體作用越強(qiáng)的(如氯氮平、奧氮平、奎硫平)，撤藥反應(yīng)越明顯，如興奮、焦慮、失眠、激越等。換藥時(shí)就容易出現(xiàn)戒斷癥狀，但主要是行為上的，不是陽性癥狀的惡化。換卓樂定初期可合用短效的苯二氮桌類藥物以減少可能出現(xiàn)的戒斷癥狀膽堿能受體拮抗作用藥效動(dòng)力學(xué)卓樂定幾乎無M1-

18、膽堿受體拮抗作用M3膽堿能受體與體重、糖尿病M3受體多態(tài)性影響到食物攝入量；進(jìn)而影響體重，主要表現(xiàn)在外周脂肪沉積的改變；M3mAChRs的改變會引起血清瘦素和胰島素水平明顯改變(5-10倍)；M3參與葡萄糖依賴的副交感神經(jīng)乙酰膽堿對beta-細(xì)胞胰島素釋放的調(diào)節(jié)；多元線性回歸和判斷分析結(jié)果顯示，M3受體親和性是抗精神病藥誘發(fā)2型糖尿病最強(qiáng)的預(yù)測因素(dOR作為標(biāo)準(zhǔn),R=0.90, p0.0001)。Silvestre JS, et al. Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor binding affinity could

19、predict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005 Jun; 27(5): 289. 藥效動(dòng)力學(xué)主要與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)：鎮(zhèn)靜或困倦體重增加停藥后的焦慮、失眠發(fā)生組胺受體拮抗作用藥效動(dòng)力學(xué)抗組胺作用和體重增加下丘腦組胺系統(tǒng)功能興奮有抗肥胖效應(yīng)；組胺受體群介導(dǎo)大鼠的飲水行為；抗精神病藥物與組胺受體親和性高低和誘導(dǎo)體重增加危險(xiǎn)呈正相關(guān)；研究使用西米替啶治療抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加，治療有效；Kraly FS, et al. H2 histaminer

20、gic control of inhinbition of eating induced by intragastric NaCl in rats. Physiol Behav, 1998, 65: 105-113.Sussman N, et al. Atypical neuroleptics and glucose regulation. Primary Psychiatry. 1999, 6: 38-40.Wirshing DA, et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psych

21、iatry. 1999, 60: 358-363.藥效動(dòng)力學(xué)不同抗精神病藥與H1受體親和力及增進(jìn)食欲的作用二代抗精神病藥物與H1受體親和力及體重增加Sangwon F. Kim, Alex S. Huang, Adele M. Snowman, Cory Teuscher, and Solomon H. Snyder. Antipsychotic drug-induced weight gain mediated by histamine H1 receptor-linked activation of hypothalamic AMP-kinase. PNAS February 27, 20

22、07 vol. 104 no. 9 3456-3459.藥物IC50, nM增進(jìn)食欲效應(yīng)氯氮平9+奧氮平13+奎硫平40+利培酮80+/-齊拉西酮150-氟哌啶醇2000+-體重改變 (kg/10周)H1受體親和力 (Ki nM)氯氮平1.2奧氮平2.0奎硫平11.0利培酮15.0阿立哌唑29.7齊拉西酮43.0氟哌啶醇1800.0Spearman 0.72; P 99%35卓樂定的代謝途徑：2/3經(jīng)過醛氧化酶途徑代謝Adapted from Beedham C et al. J Clin Psychopharmacol 2003:23:229-232.與其它藥物合用時(shí)無明顯的具有臨床意義的藥

23、物相互作用，如:抗酸劑苯托品甲腈米胍(抗?jié)?美沙芬(鎮(zhèn)咳藥)鋰鹽羅拉口服避孕藥心得安(阻滯劑)卓樂定具有線性代謝動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)組別(例數(shù))Cmax(g/L)AUC12h(g.h/L)口服劑20mg bid (6)44.6259.240mg bid (6)118.6658.060mg bid (6)139.41027.9肌注劑10mg (6)15646320mg (6)244846Gunasekara NS, et al. Ziprasidone: A Review of its Use in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Dru

24、g 2002; 62(8): 1217-1251卓樂定與食物同服可使生物利用度增加1倍劑量 (mg)AUC (ng-h/mL)空腹藥代動(dòng)力學(xué)及食物的影響: Study 006*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat).Data on file. Pfizer Inc.藥代動(dòng)力學(xué)使用方法用法要點(diǎn)Taking Ziprasidone with food doubles its bioavailability.（餐時(shí)口服提高生物利用度一倍）For maxima

25、l efficacy, titrate Ziprasidone rapidly to 120-160mg/ day with food as early as day 3 of treatment.（為最大化療效，視個(gè)體情況盡快滴定劑量到120-160mg/天、餐時(shí)口服，最快可以3天）Always ensure that your patients take Ziprasidone with food twice a day.（確?；颊呤遣蜁r(shí)口服，一天2次） Kutcher S et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2005 Jun;1(2):89-108. 餐時(shí)口服 = 就餐時(shí)及餐后半小時(shí)內(nèi)換藥方法換