ANCA相關(guān)性血管炎18101課件

1、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎第1頁，共63頁。定義血管炎是一組根據(jù)病理和臨床特點而分類的疾病綜合征，它們的共同病理基礎(chǔ)是大小不等的動脈、靜脈、微血管管壁或其周圍有炎癥性改變，使管腔變窄、循環(huán)受阻、受累器官出現(xiàn)功能障礙。按血管受損范圍可分為局限性和系統(tǒng)性。按有否繼發(fā)因素分為原發(fā)性和繼發(fā)性第2頁，共63頁。大動脈：大動脈炎、顳動脈炎(巨細(xì)胞動脈炎)中動脈：顳動脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎、 結(jié)節(jié)性多動脈炎、孤立性中樞性血管炎小動脈：結(jié)節(jié)性多動脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎 Wegener肉芽腫、顯微鏡下多動脈炎毛細(xì)動脈、靜脈： Wegener肉芽腫、過敏性紫癜 顯微鏡下多動脈炎、超敏性血管炎微靜、動脈：

2、白塞病原發(fā)性血管炎的分類第3頁，共63頁。小血管炎（壞死性多血管炎）壞死性靜脈炎 壞死性動脈炎 腎小球毛細(xì)血管炎 肺毛細(xì)血管炎第4頁，共63頁。大血管炎（慢性肉芽腫性大動脈炎）第5頁，共63頁。繼發(fā)性血管炎彌漫性結(jié)締組織?。?SLE、SS、RA感染過敏性紫癜腫瘤第6頁，共63頁。病因和發(fā)病機(jī)制抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA） 活性氧和細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞間粘附分子表達(dá)增加 誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡 環(huán)境（丙基硫氧嘧啶、米諾四環(huán)素、青霉胺等 ）藥物因素（二氧化硅粉塵 ） 感染第7頁，共63頁。ANCA 自1982年Davies首先發(fā)現(xiàn)，至今已證實ANCA是原發(fā)性小血管炎診斷的特異指標(biāo)，在MPA中ANCA的陽

3、性率一般為75%，多為p-ANCA，MPO陽性，其滴度變化與疾病活動性相關(guān)，但與其病理損害程度不相關(guān)，在WG中多為C-ANCA，PR3陽性，ANCA檢測使WG檢出率提高54%。第8頁，共63頁。ANCA-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體c-ANCAclassic,胞漿中呈顆粒樣的或小團(tuán)塊狀的p-ANCAperinuclear,核周的第9頁，共63頁。ANCAC-ANCA：胞質(zhì)型抗蛋白水解酶3PR3-ANCAP-ANCA：核周型抗髓過氧化物酶MPO-ANCA第10頁，共63頁。ANCA 絕大多數(shù)新月體性腎炎及成人寡免疫復(fù)合物性系統(tǒng)性小血管炎均與ANCA相關(guān)。 ANCA 是針對中性粒細(xì)胞和含過氧物酶溶酶體的單

4、核細(xì)胞胞漿中初級顆粒內(nèi)的蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的特異性抗體。免疫復(fù)合物Anti-GBM寡免疫復(fù)合物第11頁，共63頁。相應(yīng)的抗原PR3蛋白酶3WGcANCAMPO髓過氧化物酶MPA-pANCACG組蛋白酶LF乳鐵蛋白BIP殺菌/通透性增加蛋白HLE人白細(xì)胞彈力蛋白酶第12頁，共63頁。ANCA檢測的指征1、腎小球腎炎，尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎2、肺出血，尤其是肺腎綜合征3、具有系統(tǒng)性特征的皮膚血管炎4、多發(fā)肺結(jié)節(jié)5、上呼吸道慢性破壞性疾病6、長期鼻竇炎和中耳炎7、聲門下氣管狹窄8、多發(fā)性神經(jīng)炎和外周神經(jīng)病變9、眼眶后腫物（1999年 ANCA和血管炎的澳大利亞國際會議）第13頁，共63頁。ANCA試驗的臨

5、床使用ANCA血清陽性在提示診斷中非常有用。未經(jīng)酶免疫測定法對抗PR3或抗髓過氧化物酶抗體進(jìn)行確定，陽性的免疫熒光試驗很少有用。在大部分病例中，組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。ANCA測定陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎，因為50ANCA相關(guān)性血管炎患者中10（依賴于特殊的疾?。┮苍S會ANCA陰性。臨床上未提示疾病活躍時，ANCA存在不能暗示需要持續(xù)治療。在疾病活躍ANCA陽性的患者中，ANCA持續(xù)陰性可提供安心但不能保證疾病是不活躍的。如果疾病活躍在某些患者中出現(xiàn)，他們通常是有限的。在合并有ANCA試驗陰性的臨床靜止期之后ANCA再次變成陽性的患者，有疾病活躍的危險。第14頁，共63頁。血管炎的臨

6、床表現(xiàn)發(fā)熱和體重下降:最常見,并是最初表現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎皮損 肌肉胃腸道 呼吸道：惟妙惟肖地模擬肺部感染和肺結(jié)核周圍神經(jīng)病變 腎臟：毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎 第15頁，共63頁。血管炎皮膚損害 明顯的紫癜，水皰大皰疹損害，丘疹，潰瘍，指栓塞和甲下線狀出血。 第16頁，共63頁。血管炎鼻部病變 鼻中隔侵蝕，鼻中隔穿孔，或者在多數(shù)患者中，鼻梁塌陷即“鞍鼻畸形” 第17頁，共63頁。肺部表現(xiàn)空洞結(jié)節(jié)肺泡出血第18頁，共63頁。血管炎的基本病理改變血管纖維素樣壞死炎性細(xì)胞浸潤微動脈瘤個別有肉芽腫病變第19頁，共63頁。 第20頁，共63頁。血管炎病理第21頁，共63頁。血管炎病理局灶或彌漫毛細(xì)血管外

7、壞死性腎小球腎炎 中動脈炎伴肉芽腫性炎性反應(yīng) 第22頁，共63頁。易累及腎臟的血管炎顯微鏡下多動脈炎（MPA）Wegener肉芽腫 (WG)結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）大動脈炎主腎動脈型變應(yīng)性肉芽腫血管炎輕超敏性血管炎少見過敏性紫癜、SLE第23頁，共63頁。顯微鏡下多動脈炎MPA 顯微鏡下多動脈炎（MPA）是累及微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈，伴有或不伴有中、小動脈受累的寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎，此類病人大多以血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽性為主要特點，隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)化治療，已成為少數(shù)經(jīng)治療可大大改善其預(yù)后的腎臟病之一。第24頁，共63頁。MPA的臨床表現(xiàn)腎臟損害：1、MP

8、A約80%累及腎臟2、臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎3、病理類型為腎小球壞死性新月體病變4、蛋白尿（ 分類計數(shù)的10 %;單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)炎非固定性肺內(nèi)浸潤副鼻竇炎血管外嗜酸性細(xì)胞浸潤以上 6 條中 4 條即可診斷第41頁，共63頁。藥物誘發(fā)的ANCA 陽性小血管炎 國外資料顯示服用丙基硫氧嘧啶( PTU) 的患者可有37. 5 %產(chǎn)生ANCA , 且可同時識別多種不同的ANCA 靶抗原,既可以識別MPO 和PR3 ,還可同時識別乳鐵蛋白、HL E、組織蛋白酶G 和天青殺素 報道誘發(fā)ANCA 陽性小血管炎的藥物還有丙基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶 第42頁，共63頁。藥物誘發(fā)

9、的ANCA 陽性小血管炎與原發(fā)性血管炎不同,在PTU引起的ANCA 陽性小血管炎中以女性多見,年齡882 歲( 44. 3 歲) ,服PTU 至小血管炎發(fā)病時間9d9 年,半數(shù)超過24 個月目前有學(xué)者認(rèn)為藥物性狼瘡實際上很可能就是藥物誘發(fā)的ANCA第43頁，共63頁。第44頁，共63頁。鑒別診斷Coodpastute綜合征當(dāng)原發(fā)性小血管炎同時侵犯腎及肺，且肺部有廣泛肺泡出血時，應(yīng)與該病鑒別Goodpasture綜合征病人血清抗腎小球基底膜抗體陽性，而ANCA陰性，是鑒別要點。第45頁，共63頁。鑒別診斷急進(jìn)性腎炎(RPGN)I型及II型現(xiàn)已知原發(fā)性小血管炎導(dǎo)致的新月體腎炎 即為RPGN III

10、型(80 %RPGN IIl型為原發(fā)性小血管炎)與I、II型的鑒別關(guān)鍵在腎切片免疫熒光檢查 I型病人IgG及C3呈線條樣沉積于腎小球毛細(xì)血管壁，II型IgG及C3，呈顆粒樣沉積于腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁，而III型免疫沉積物基本陰性第46頁，共63頁。鑒別診斷 繼發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的腎損害SLE、SHP等疾病也常侵犯腎臟，但它們各自都有自身特異的臨床癥狀、實驗室檢查、病理及免疫病理表現(xiàn)，不難以此與原投性小血管炎腎損害鑒別第47頁，共63頁。治療現(xiàn)狀MPA可累及多個血管，在應(yīng)用免疫抑制劑前，預(yù)后較差目前國際上尚無統(tǒng)一治療方案糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療可明顯提高生存率治療分為初期誘導(dǎo)治療、鞏固維

11、持治療和復(fù)發(fā)治療第48頁，共63頁。誘導(dǎo)治療激素聯(lián)合CTX1983年Fauci首次報道以來，目前成為首選的治療方法；緩解率8590%，其中75%為完全緩解；誘導(dǎo)緩解的平均時間為12個月，少數(shù)需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮腫瘤等第49頁，共63頁。誘導(dǎo)治療激素聯(lián)合CTX MPA一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)橹鳎?采用MP+CTX“雙沖擊治療”MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù) CTX 1g/次，每月一次，累計6-8g間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d病情不太重的，可用強(qiáng)的松 1mg/kg/d， 4-8周后減量當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時,口服C

12、TX 2mg/kg/d共12周第50頁，共63頁。維持階段的治療 MPA易于復(fù)發(fā)，因此其治療不宜過早停藥可用硫唑嘌呤長期維持1-2年小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤（目前推薦）第51頁，共63頁。免疫抑制劑選擇CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強(qiáng)的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等第52頁，共63頁。其他治療血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d連續(xù)7天;同時給予強(qiáng)的松和CTX 血漿吸附特異性單克隆抗體(campath-1 H,CD4+細(xì)胞單抗)選擇性的免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）或驍悉靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽性不影響移植腎存活

13、第53頁，共63頁?？鼓[瘤壞死因子治療 新的發(fā)展方向 依那西普(etanercept) ,這是一種可溶性的TNF 阻滯劑含有兩個類似人IgG1FC 段TNF 受體結(jié)構(gòu)域,通過競爭性結(jié)合,實現(xiàn)對TNF 的封閉但是WGET實驗顯示,依那西普對于緩解期ANCA 相關(guān)性血管炎的治療并沒有更多益處 仍需要更多證據(jù)支持 第54頁，共63頁。脫氧精胍菌素應(yīng)用 新型的免疫抑制劑 成功用于治療腎移植急性排斥反應(yīng)和多種自身免疫性疾病的動物模型其作用機(jī)制并不完全清楚,目前認(rèn)為是干擾核因子的激活近年來用于治療難治性ANCA 相關(guān)性血管炎已取得一定效果 第55頁，共63頁。復(fù)發(fā)治療目前缺乏這方面循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。建議：病

14、情出現(xiàn)小的波動（minor relapse）時，可以適當(dāng)增加激素和免疫抑制劑的劑量；病情出現(xiàn)大的反復(fù)（major relapse）時，重新開始誘導(dǎo)緩解治療。第56頁，共63頁。治療中的注意事項治療中，動態(tài)觀察ANCA、MPO-ANCA滴度變化動態(tài)觀察腎組織的病理變化，分析腎組織中炎細(xì)胞浸潤的種類、數(shù)量、增殖狀態(tài)治療中不宜過早停藥，以免病情復(fù)發(fā)(有人治療5年后, 腎功穩(wěn)定, 尿檢正常，ANCA陰轉(zhuǎn)才逐漸停藥) 已進(jìn)行透析者，仍應(yīng)積極創(chuàng)造條件做腎活檢 腎活檢病變屬急性活動期，主張積極治療 腎活檢組織示腎小球硬化間質(zhì)纖維化，業(yè)已形成瘢 痕狹窄等慢性病變，“積極治療”則弊多利少。第57頁，共63頁。血

15、管炎的預(yù)后皮膚血管炎預(yù)后良好累及腎、心、肺的血管炎往往病情嚴(yán)重引起急性腎功能衰竭者治療應(yīng)爭分奪秒主要的治療藥物為糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用第58頁，共63頁。影響預(yù)后的因素少尿、無尿，腎小球毛細(xì)血管襻嚴(yán)重壞死，新月體多且體積大，廣泛間質(zhì)纖維化和小管萎縮年齡大于50歲，血白細(xì)胞大于1610E9/L,血肌酐高于350umol/L,血壓高有神經(jīng)系統(tǒng)受累者 早診斷、早治療是關(guān)鍵第59頁，共63頁。在實踐中我們共同進(jìn)步謝謝大家Thank for your attention第60頁，共63頁。第61頁，共63頁。第62頁，共63頁。愛是什么？一個精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無。一只鳥兒飛過

16、來，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問道：“你愛這稻谷嗎？”“愛?！薄盀槭裁矗俊薄八?qū)趕我的饑餓?！兵B兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤的羽毛?！艾F(xiàn)在你愛這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠(yuǎn)處的一灣泉水回答：“現(xiàn)在我愛那一灣泉水，我有點渴了?！本`摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準(zhǔn)備振翅飛去。“請再回答我一個問題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上面。“你要去做什么更重要的事嗎？我這里又稻谷也有泉水?！薄拔乙ツ瞧_著風(fēng)信子的山谷，去看那朵風(fēng)信子?！薄盀槭裁?？它能驅(qū)趕你的饑餓？”“不能。”“它能滋潤你的干渴？”“不能。”愛是什么？一個精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無。一只鳥兒飛過來，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問道：“你愛這稻