【教學(xué)課件】藥品安全性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)管理

1、內(nèi)容提要引言安全性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)管理概述國(guó)外風(fēng)險(xiǎn)管理發(fā)展現(xiàn)狀我國(guó)發(fā)展現(xiàn)狀挑戰(zhàn)第1頁(yè)，共39頁(yè)。引言 第2頁(yè)，共39頁(yè)。安全性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)藥品風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)涵 危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的結(jié)合（ICH） 客觀性可變性不確定性普遍性風(fēng)險(xiǎn)效益第3頁(yè)，共39頁(yè)。藥品的不良反應(yīng)已知的藥品質(zhì)量問(wèn)題不合理用藥未知的社會(huì)管理因素認(rèn)知局限用藥差錯(cuò)藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源天然風(fēng)險(xiǎn)人為風(fēng)險(xiǎn)研發(fā)生產(chǎn)流通使用第4頁(yè)，共39頁(yè)。上市前研究局限性BECDA病例少（Too few）研究時(shí)間短（Too short）試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄（Too medium-aged）目的單純（Too restricted）用藥條件控制較嚴(yán)（Too homoge

2、neous）5 TOO天然風(fēng)險(xiǎn)的起因藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導(dǎo)致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認(rèn)識(shí)和把握藥品的屬性第5頁(yè)，共39頁(yè)。上市前藥品研究和開(kāi)發(fā)的水平上市前藥品技術(shù)評(píng)價(jià)的水平和注冊(cè)管理的水平上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的水平上市后藥品研究與評(píng)價(jià)的水平和管理水平科學(xué)發(fā)展的局限性各方的責(zé)任感、公眾的認(rèn)知WHAT?WHAT?第6頁(yè)，共39頁(yè)。我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記2006-5 齊二藥事件亮菌甲素注射劑2006-6 魚(yú)腥草事件魚(yú)腥草有關(guān)的注射劑2008-6 博雅事件免疫球蛋白注射劑2006-7 欣弗事件克林霉素磷酸酯注射劑2007-3 佰易事

3、件血液制品（白蛋白）注射劑2007-7 華聯(lián)事件甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）2008-10 完達(dá)山事件刺五加注射液第7頁(yè)，共39頁(yè)。藥品質(zhì)量問(wèn)題1.藥品生產(chǎn)管理漏洞齊二藥、安徽華源、上海華聯(lián)2.基于成本考慮的系統(tǒng)誤差低限投料、以次充好、停用關(guān)鍵設(shè)備3.藥品監(jiān)督管理政策、制度及其執(zhí)行4.藥品價(jià)格政策及其影響5.市場(chǎng)混亂第8頁(yè)，共39頁(yè)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)常見(jiàn)藥品安全性問(wèn)題儲(chǔ)存處方操作不遵守操作規(guī)程靜脈給藥速度過(guò)快臨床用藥監(jiān)護(hù)意識(shí)不夠超適應(yīng)癥用藥超劑量用藥不合理給藥間隔過(guò)多的聯(lián)合用藥禁忌用藥儲(chǔ)存條件（低溫、避光）第9頁(yè)，共39頁(yè)。FDA將藥品風(fēng)險(xiǎn)管理解釋為在藥品生命周期內(nèi), 用于優(yōu)化藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的一個(gè)反

4、復(fù)持續(xù)的管理過(guò)程。歐盟在歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度指南中提到藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一系列的預(yù)警活動(dòng)和干預(yù),被設(shè)計(jì)用于確認(rèn)、描述和阻止或最小化藥品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn), 包括風(fēng)險(xiǎn)交流和風(fēng)險(xiǎn)最小化干預(yù)活動(dòng)的有效性評(píng)估。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理第10頁(yè)，共39頁(yè)。FDA歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理Q9藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)效益風(fēng)險(xiǎn)最優(yōu)化。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是最經(jīng)濟(jì)的藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理手段。 藥物警戒（藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)）第11頁(yè)，共39頁(yè)。藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品不良事件(Adverse Dru

5、g event, ADE) 是指用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè) 是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。第12頁(yè)，共39頁(yè)。藥物警戒（Pharmacovigilance） 藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)和活動(dòng)。它不僅與藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會(huì)學(xué)相關(guān)。 -藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測(cè) WHO（2002） 藥物警戒貫穿于藥物發(fā)展的始終，即從藥物的研究設(shè)計(jì)就開(kāi)始著手直到上市使用的整個(gè)過(guò)程。第13頁(yè)，共39頁(yè)。 上市后安全性監(jiān)測(cè)（四期臨床）開(kāi)發(fā)

6、研究研發(fā)前研發(fā)產(chǎn)品線(0 期)早期臨床試驗(yàn)( I/II 期)產(chǎn)品注冊(cè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn) (II/III 期)批準(zhǔn)上市藥品的安全性評(píng)價(jià)貫穿于始終藥學(xué)結(jié)構(gòu)篩選；毒理學(xué)研究；臨床前研究；制劑的穩(wěn)定性研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定；上市后監(jiān)測(cè)第14頁(yè)，共39頁(yè)。藥品停市區(qū)間R/BT(時(shí)間)1.0E（評(píng)價(jià)曲線）0.0上市前上市后藥品上市區(qū)間第15頁(yè)，共39頁(yè)。核心原則：基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/效益的綜合評(píng)價(jià)。理想：預(yù)先評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)、程度、發(fā)生條件、發(fā)展趨勢(shì)，從而預(yù)置管理的機(jī)制、制度?；緱l件：足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。必然要求：真實(shí)世界產(chǎn)品使用的風(fēng)險(xiǎn)/效益可接受度第16頁(yè)，共39頁(yè)。國(guó)外藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理發(fā)展組織機(jī)構(gòu)

7、新藥辦公室（OND）藥品監(jiān)測(cè)流行病學(xué)辦公室（OSE）溝通、協(xié)作美國(guó)國(guó)會(huì)將在5 年之內(nèi)批準(zhǔn)向FDA 撥款2.25 億美元，專門(mén)用于藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)管理工作，在08年發(fā)布的藥品安全5年規(guī)劃中明確指出2008年費(fèi)用為2500萬(wàn)美元。 （FDAAA）美國(guó)藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀第17頁(yè)，共39頁(yè)。第18頁(yè)，共39頁(yè)。法律法規(guī)、指導(dǎo)性文件近年發(fā)展進(jìn)程1999年5月，F(xiàn)DA提出：醫(yī)藥產(chǎn)品使用中的風(fēng)險(xiǎn)管理，應(yīng)創(chuàng)建一種風(fēng)險(xiǎn)管理的框架。 2002年，F(xiàn)DA提出“21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)踐:一項(xiàng)基于風(fēng)險(xiǎn)考慮的舉措”。2002年6月12日，國(guó)會(huì)批準(zhǔn)處方藥使用者付費(fèi)法案 (The Prescription Drug U

8、ser Fee Act，PDUFA III)。第19頁(yè)，共39頁(yè)。2005年3月24日，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的3個(gè)最終指南。2007 年9 月30 日，布什總統(tǒng)簽署了編號(hào)為H.R.3580 的食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正法案（FDAAA），在該法案中，處方藥使用者付費(fèi)法案（PDUFA）獲得批準(zhǔn)，在其第九部分中首次明確提出“加強(qiáng)對(duì)藥物上市后的安全監(jiān)管” 。 2008年12月依據(jù)FDAAA，發(fā)布了藥品安全5年規(guī)劃（Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。第20頁(yè)，共

9、39頁(yè)。主要法規(guī)和指導(dǎo)性文件食品、藥品和化妝品法 （FDCA）在法律層面上為藥品安全監(jiān)管和藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的奠定了基礎(chǔ)處方藥申報(bào)者費(fèi)用法案 （PDUFA）PDFUFA納入風(fēng)險(xiǎn)管理；PDUFA推進(jìn)了FDA藥品安全體系的現(xiàn)代化進(jìn)程 食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案（FDAAA）限制高風(fēng)險(xiǎn)品種上市；要求企業(yè)限時(shí)修改說(shuō)明書(shū) 聯(lián)邦行政法規(guī)（CFR) 第21頁(yè)，共39頁(yè)。藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指南描述了藥物警戒在藥品風(fēng)險(xiǎn)管理中的應(yīng)用，從識(shí)別和描述藥品不良反應(yīng)安全性信號(hào)、信號(hào)的調(diào)查、解釋安全信號(hào)。藥物警戒以將藥品不良反應(yīng)降低到最低目標(biāo)。 風(fēng)險(xiǎn)最小化執(zhí)行方案的制定與應(yīng)用指南 RiskMAP是在保證藥品療

10、效的前提下, 以降低藥品已知風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo), 運(yùn)用安全管理策略來(lái)達(dá)到一定具體要求的項(xiàng)目。RiskMAP主要手段：目標(biāo)教育及推廣；提醒系統(tǒng)；動(dòng)態(tài)鏈接系統(tǒng)。第22頁(yè)，共39頁(yè)。案例分析異維A酸 PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） 患者 簽署知情同意書(shū)、注冊(cè)登記、妊娠試驗(yàn)、用藥期間和停藥后一個(gè)月內(nèi)有效避孕同時(shí)不能獻(xiàn)血醫(yī)生 注冊(cè)登記并同意遵守規(guī)定批發(fā)商、藥房 注冊(cè)登記并同意遵守規(guī)定強(qiáng)制培訓(xùn)、強(qiáng)制監(jiān)測(cè)、上市后評(píng)價(jià)沙利度胺和來(lái)那度胺 那他珠單抗 第23頁(yè)，共39頁(yè)。歐盟組織機(jī)構(gòu) 歐洲藥品局人用藥委員會(huì) 藥物警戒工作組負(fù)責(zé)藥品整個(gè)生命周期的各個(gè)階段藥

11、品風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估和管理第24頁(yè)，共39頁(yè)。法律法規(guī)Directive 65/65/EEC 質(zhì)量 安全 有效EC726/2004法規(guī) Eudra Vigilance數(shù)據(jù)系統(tǒng)對(duì)公眾發(fā)布藥物安全信息對(duì)企業(yè)開(kāi)展藥物警戒工作檢查、違規(guī)者處罰要求企業(yè)在產(chǎn)品上市時(shí)提供藥物警戒、風(fēng)險(xiǎn)管理文件；增加“定期安全更新報(bào)告頻率”；上市變更要經(jīng)過(guò)審批；要對(duì)公眾發(fā)布藥品風(fēng)險(xiǎn)信息等第25頁(yè)，共39頁(yè)。歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理指南整個(gè)生命周期均可要求提供 下述情況提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、確認(rèn)有安全風(fēng)險(xiǎn)的仿制藥申請(qǐng)上市許可時(shí)；（2）對(duì)于有顯著改變并申請(qǐng)上市許可時(shí), 也需提供,除非管理當(dāng)局同意；（3）管理當(dāng)局要求時(shí),

12、 包括上市前和上市后；（4）發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注的與安全有關(guān)的問(wèn)題 。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃內(nèi)容：（1）安全性特征描述及藥物警戒計(jì)劃 ；（2）風(fēng)險(xiǎn)最小化措施需求的評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃 法律法規(guī)第26頁(yè)，共39頁(yè)。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH)Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)是藥品總體風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)組成部分。只有在整個(gè)產(chǎn)品的生命周期中保持質(zhì)量的穩(wěn)定，才能確保產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標(biāo)在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段均保持與其在臨床研究階段一致。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)貫穿產(chǎn)品生命周期的對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過(guò)程 第27頁(yè)，共39頁(yè)。E2E藥物警戒計(jì)劃 E2E的基本原則：（1）貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期的藥

13、物警戒計(jì)劃；（2）以科學(xué)的方法對(duì)待風(fēng)險(xiǎn)文件；（3）管理部門(mén)和企業(yè)之間有效合作；（4）在美國(guó)、歐盟、日本的適用性。E2E包括安全性規(guī)范、藥物警戒計(jì)劃和附錄-藥物警戒方法三個(gè)部分。藥物警戒方法被動(dòng)監(jiān)測(cè)激勵(lì)報(bào)告主動(dòng)監(jiān)測(cè)自發(fā)報(bào)告比較觀察研究目標(biāo)臨床研究病例系列守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)登記處方事件監(jiān)測(cè)截面研究描述性研究病例-對(duì)照研究隊(duì)列研究疾病的自然史藥物應(yīng)用研究第28頁(yè)，共39頁(yè)。糖尿病藥物國(guó)際風(fēng)波吡格列酮 羅格列酮骨折心血管事件第29頁(yè)，共39頁(yè)。我國(guó)發(fā)展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作發(fā)展歷程及現(xiàn)狀 法律法規(guī) 中華人民共和國(guó)藥品管理法 第71條 國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法 報(bào)告主體

14、、報(bào)告要求第30頁(yè)，共39頁(yè)。 1989-1999 10個(gè)省目前 31個(gè)省 +解放軍中心 +新疆建設(shè)兵團(tuán) +計(jì)生委中心監(jiān)測(cè)技術(shù)體系的完善專業(yè)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)一直延伸到市、縣: 多數(shù)建立了市級(jí)以上相應(yīng)的專業(yè)機(jī)構(gòu)第31頁(yè)，共39頁(yè)。病例報(bào)告數(shù)量 第32頁(yè)，共39頁(yè)。近年因安全性問(wèn)題采取的措施溝通發(fā)布信息通報(bào)（22期50；66期）修改說(shuō)明書(shū)暫停使用撤市召回第33頁(yè)，共39頁(yè)。信息通報(bào) 第一期（5個(gè)品種，3個(gè)中藥，其中2個(gè)為中藥注射劑） 壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害 清開(kāi)靈注射液與過(guò)敏反應(yīng) 雙黃連注射劑與過(guò)敏反應(yīng) 第二期（9個(gè)品種，1個(gè)中藥） 龍膽瀉肝丸與腎損害 第三期（5個(gè)品種，2個(gè)中藥，1個(gè)植物藥，均為注射劑） 葛

15、根素注射液的不良反應(yīng) 穿琥寧注射劑的不良反應(yīng) 參麥注射劑的不良反應(yīng)共22期第34頁(yè)，共39頁(yè)。第四期（5個(gè)品種，1個(gè)中藥注射劑）2003年 警惕魚(yú)腥草注射液引起的不良反應(yīng)第五期（4個(gè)品種）2003年第六期（4個(gè)化學(xué)藥，1類(lèi)中藥）2004年 警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問(wèn)題第七期（2個(gè)品種，1個(gè)植物藥）2004年 莪術(shù)油注射液的不良反應(yīng)第八期（3個(gè)品種，2個(gè)中藥，其中一個(gè)注射劑）2005年 蓮必治注射液與急性腎功能損害 警惕克銀丸引起的肝損害和剝脫性皮炎第九期（2個(gè)品種，1個(gè)中藥）2005年 警惕白蝕丸引起的肝損害第十期（1個(gè)品種，以往通報(bào)過(guò)，植物藥）2006年 警惕葛根素注射劑引起急性血管內(nèi)溶血

16、第35頁(yè)，共39頁(yè)。第十一期（3個(gè)品種）2006年 加替沙星、阿昔洛韋、利巴韋林第十二期（2個(gè)品種）2007年 硫普羅寧、胸腺肽第十三期（1個(gè)品種，國(guó)外信息版）2007年 警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化 第十四期（1個(gè)品種）2008年 警惕頭孢曲松鈉的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 第十五期（4個(gè)品種，國(guó)外信息版）2008年 重組人紅細(xì)胞生成素、嗎替麥考酚酯、抗癲癇藥、抗抑郁藥第十六期（1個(gè)品種，中藥）2008年 警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害第十七期（1個(gè)品種，中藥）2008年 關(guān)注痔血膠囊引起的肝損害 第36頁(yè)，共39頁(yè)。第十八期（1個(gè)品種）2008年 警惕頭孢拉定導(dǎo)致血尿第十九期（1個(gè)品種）2009年