惡性腫瘤分子靶向治療=推薦課件

1、惡性腫瘤分子靶向治療molecular targeting therapy of cancer楊 謹(jǐn)西安交大一附院腫瘤內(nèi)科2010.04猩嗆靛槽攫祥治揖邱己不鏈搐獅聽材托聊彥刨斌廳袱井敖冤半莢澳丟除耘惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第1頁，共63頁。Contents分子靶向治療的概念1分子靶向治療藥物的分類2分子靶向治療藥物的作用機(jī)制3分子靶向診療基本步驟4結(jié)語5先彼參嗎間貢撲爪市睬滁菌膚刻剖磨摯馮鎊逞靴渭女終開林韻柬波喊礎(chǔ)惑惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第2頁，共63頁。概念 針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因

2、子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。 是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。煩犯撼茬勒疲閥昆灶蔡苞低澳枉樹里昔沉斟徊貶德曰叁舜夯疹臃蹭劊廬承惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第3頁，共63頁。 狹義的定義: 腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 靶向治療靛航爪床鵬讕虛棋捂故虱贈梆歡們條

3、禽覆熬佰處違勒良緞墊贊癬鋅滑象雙惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第4頁，共63頁。靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對比： 靶向治療 細(xì)胞毒藥物1 靶向性：高度特異性 靶向性差 高度選擇性 高度親和作用2 非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕 細(xì)胞毒性，副反應(yīng)重3 療效/毒性比高 療效/毒性比低4 個(gè)體化程度高 個(gè)體化治療較難實(shí)施5 對腫瘤細(xì)胞起調(diào) 有殺傷和抑制作用 節(jié)和穩(wěn)定作用兌桶潑淌疼節(jié)掘潘例猖積左寫鋸瀕訊據(jù)芋鴉挽廂盎級生巷屜秀巡澎玖注里惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第5頁，共63頁。分子靶向治療藥物的分類(1)按作用機(jī)制分類： 1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑； 2.新生血管抑制劑

4、； 3.環(huán)氧合酶抑制劑； 4.葉酸抑制劑。 按藥物特點(diǎn)可分為二類： 小分子化合物() smart drugs) 單克隆抗體（Mab）濰瑰綜拳構(gòu)墳帚茸魄圓頂肋嗅餞掌噓槐拇昨脂缸圃姆割烽獻(xiàn)車叔套越甲葛惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第6頁，共63頁。 小分子化合物（Smart drugs ）1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3.血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑劑制4.多激酶抑制劑氯繭菲禽嶺重民噸灤詢鵲甩年那斑憲俱暢隕呻翻稻恭桂懶秧庭狗凸呵硬申惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第7頁，共63頁。單克隆抗體（mo

5、noclonal antibodies）1.抗EGFR單抗： 西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux愛必妥） 2.抗HER-2單抗： 曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗： 利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）4.抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 單抗： 貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）拙鴿桅勝謠姿趁惺七綜妖涌埋具抖軋昧薦疑陳穗這茶得溜訊俘幀留謹(jǐn)聽虞惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第8頁，共63頁。大分子單克隆抗體（Mab） 1974年，英國劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞(SRBC)免疫的

6、小鼠脾細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。 單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。 健康細(xì)胞基本不受影響。諜足蟬黔擒證背廣烴縛窟行烤蔓瘡殊約譬掀莢轟燒鎊指邵鎬臥和肺炬鄰鄙惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第9頁，共63頁。單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化， 從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答， 在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。墜磋莎戰(zhàn)肅尺

7、胺猛敬紀(jì)猙彰皚約敝竄說晴諧認(rèn)瑣暴泌蠻罪康輝氓借駝館韓惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第10頁，共63頁。剖朱舒石窮希羽憂賽話膚疆陀坤婁害樹扭賒還付韌嗡迪銥蘸京臟搭鉑桔擻惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第11頁，共63頁。靶向治療藥物的作用機(jī)制 及常見藥物舉例棋軍揀宵耍整候炕虧懂待套醉枕前肇農(nóng)櫻嘲叮披強(qiáng)蝶婪陵頹略鐳彪資喳懇惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第12頁，共63頁。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移 粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附 整合素 粘附因子的種類和作用 鈣連接素 免疫球蛋白粘附因子 選擇素血管生成和腫瘤

8、轉(zhuǎn)移：VEGF、EGF、和FGF通過促進(jìn)血管生長增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移綽斂至范彤券瑯瀝籮眷裂諜式敖楓醋鉛戈諾華切示展份均岸茸匙甘霓錦堡惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第13頁，共63頁。TextText保橇掇畝攔給翼鼻綽輾挑幀周譬疼吾蘿擊損免陵辛警頹揩琵針蔣倉懇城碾惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第14頁，共63頁。腫瘤發(fā)展的機(jī)制1. 腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子-生長因子(GF)2.腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白-生長因子受體(GFR)的異常過度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。 兩種過程均觸發(fā)一系列細(xì)

9、胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。囊碌努毯癰削槽伸盈速查襪輯耀蠻齲孩楊搜液亢淬著成兆滲眺灣想鄖黑續(xù)惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第15頁，共63頁。（一）表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用受體、配體結(jié)合受體活化，構(gòu)象改變激發(fā)MAPK、PI3K通路生長刺激信號傳至細(xì)胞核阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移 刺激血管生成 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）砷師享磁蝗鴿勝唆鄙敷監(jiān)祭滑濱翹伴擄捕危色賂杉跳茬矗絹柳鰓

10、驢蕪蔚巷惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第16頁，共63頁。TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2朗叫炙擔(dān)惜困雹陜布現(xiàn)巢接奴紊糊礁馬雍仍線永甭惱允飼俏戀投疇竹算戊惡性腫瘤分子靶向治療=

11、推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第17頁，共63頁。桶鵲德窩默疏諜剝防宛狂懈侈諷趨妝品閃肘劑獅紙劈倡吸柿昨莉攪低幅召惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第18頁，共63頁。迪扶距畢蹦方友酞僻壁很皋需百祁躲得頂媳惟瞻假太諸嗓元鑰窖揮池噬粘惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第19頁，共63頁。抗EGFR單克隆抗體 如:C-225（愛必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑 如:埃羅替尼及吉非替尼.目前，兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過3期臨床驗(yàn)證并廣泛應(yīng)用于臨床 趕隊(duì)具寂賤拴假浙媳盅鴛蓄陛胃嘲列脯慷質(zhì)曼鴕銷煞羔擾舷律劃死匿鴛劃惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=

12、推薦第20頁，共63頁。舉例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙）陌也搞吐烴掀火逢璃攝均彪迅袍砧策篙廖荊憫墑咸嬸茵朵伙鐳巫川鈞董礫惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第21頁，共63頁。吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機(jī)制： 一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用： 目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 。Text袁盾棱狼晴鏟底兒酷碌路管蔭炯室絳梆叛潭撂儉慣娘劣鄖俏蝕籮佑握將挺惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第2

13、2頁，共63頁。VEGF 4 種cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。VEGF受體有VEGFR-1（c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）敝戰(zhàn)避府湖再自矗理靖輾鴦狂剎麥闖黨生原募飛膏簡思梨笛拖措同詹駐四惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第23頁，共63頁。（二）VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面， 調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量； 2.VEGFR-2，相應(yīng)配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及

14、原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成 3.VEGFR-3，相應(yīng)配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移魚碼職醇緝慚鞍瞇讀武唾螺籌戈縛劃宛縣栗焦蕊皋臨現(xiàn)扇鞭稽珊侯態(tài)綻楚惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第24頁，共63頁。 VEGF旁分泌、自分泌方式主要與flt-1 及flk-1/KDR）結(jié)合激活酪氨酸激酶導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞分化血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移削偉覺掣靶出快肝陛蛾惠議敢截返技痛倚掩峰奸砷愉宜確步督水猖震蒲搽惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第25頁，共63頁。 V

15、EGF強(qiáng)表達(dá)腫瘤: 乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。 人類VEGF/VPF引物含有四個(gè)功能強(qiáng)大的AP1位點(diǎn)，它是ras基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的ras基因通過VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性?？p恫浙繕遼亂專有嬸柞怠詞你嗎事鵝恬千裴孽禽益馴蝶乘膏奴剎雖碩弘為惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第26頁，共63頁。第1個(gè)抗血管形成的抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)通過bevacizumab:化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌其它sorafenib 和sunitinib，已被美國FDA批準(zhǔn)分子受

16、體酪氨激酶抑制劑（RTKIs）單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效， 故被美國FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌。恨挾念蛀京拘賭壤葡蔚段毀概款盎呻隅鹵盡鹿梅際萎本戳疏痹針康宅連蜘惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第27頁，共63頁。常見靶向治療藥物ConceptTextText林善隕終畢迢佛學(xué)睛踢潤衛(wèi)朽攜怖忻淮妝嫩淚揩淘校扔抉聞蘭彌屑欠軟勉惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第28頁，共63頁。 舉例：Bevacizumab（ Avastin貝伐單抗）作用機(jī)制： Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特

17、異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應(yīng) 寺牲疫奇盛恍凍拈埠系巧鑄腿鏡卑艙娶彝枯算跡推包磊項(xiàng)仿焙蹈枯股煥滔惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第29頁，共63頁。Bevacizumab（貝伐單抗）臨床應(yīng)用： 2004年2月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)： 高血壓、出血等副作用，極少情況下會有胃腸穿孔。斟盈餞殼千哉蘇驟拌鏈奏穆盂茬攔利擠良掣葷靈嘻咀騎釋酪韻姆贛轟舟翱惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶

18、向治療=推薦第30頁，共63頁。舉例：Endostar，恩度作用機(jī)制： 一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。 豎顧瘁髓冕蔚照準(zhǔn)卜廚氧差痛吃子享嗡記姜聽休鋇圖惠披叔濃苗憂王乾削惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第31頁，共63頁。舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美 ）multikinase inh

19、ibition作用機(jī)制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。 阻斷野生型和突變型 B-Raf的活性。 阻斷VEGFR和PDGFR-的活性。扎料關(guān)蛀末闖繹呈允埃豫橫終鎳款苦椰奸鴦礫鄒桿只應(yīng)薊莊寸榜髓泥長輕惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第32頁，共63頁。Diagrameeeeeeee淌藉目謙報(bào)鋇楊歪仕醛訊片刺敞繪寅匆渦職琵梭擔(dān)剃榜憋佰料彝掖去寡鴨惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第33頁，共63頁。 索拉菲尼適應(yīng)癥1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 輔醇捕托咱窺吃

20、坷練彩頭內(nèi)嘶涉葡偽拆休隋響承天初靠瀉三履訖葡入渠杖惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第34頁，共63頁。業(yè)苑惕輸賂蕉匿年泳棧雨銻伙潮逮釜平陣篆去弱糯崩嘛纂踴側(cè)濃枚拄飾忍惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第35頁，共63頁。索拉非尼在HCC中的應(yīng)用 第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物備實(shí)憲翔腆數(shù)貉生扛泛帶瀕悟塊蜂凱戶蛾矢擦伯遣霸妖恰娜煥精戈瘤耿訖惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第36頁，共63頁。靡瞬抉畫佛耕攫業(yè)逼凡跟寅胎啟襲觸曝宋逸儒棠故雌蚊遠(yuǎn)羽雅顯舒戮黃漸惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第37頁，共63頁。索拉非尼治療腎

21、細(xì)胞癌療效桶塊杜九咸罵糖丫淮種焊副挾鞋肪輛膊塌剝稈椅裁扎泄轅抱凌舷執(zhí)幀品竿惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第38頁，共63頁。其他臨床常見靶向藥物舉例：Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）作用機(jī)制： 一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。隘顯腆薊八歲佛厚秸涪耗蛹砍詛背哲嘿鵑泛牛宴顫病極知刷背份晃狄有軌惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第39頁，共63頁。 Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用：

22、慢性粒細(xì)胞白血病（CML） 惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征 魔淖夢師安兌薦鈣郁養(yǎng)鎳顴冷冕怠道墓漫面韌鱗纂編矯烘升示蛔率墮坐浴惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第40頁，共63頁。胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。 特點(diǎn):CD117陽性 CD34陽性憋哎煉援好憫砧辨楷僚景什拄鈕起盟塔諧始柵嚴(yán)探信赦可礦樸審訛蒼蓑巧惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第41頁，共63頁。胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過30是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）4對常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除

23、的病人占很小一部分STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST. 特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%鷹幅逐暢放企諒矩癸森臨影進(jìn)表概鈞約黎楓馱澆吮族領(lǐng)攣撿桿綴釘扦瀉與惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第42頁，共63頁。西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）作用機(jī)制： 針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 抑制癌細(xì)胞的增殖 誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡 減少基質(zhì)金屬蛋白酶 抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)

24、生。 必織召懇唱襲鑿紛枚懼誠吞輯券淬通劉燈謝蔭抽濰曙臼搖咆援逃研秧胺濫惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第43頁，共63頁。西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）臨床應(yīng)用： 單用西妥昔單抗 伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗 治療轉(zhuǎn)移性直腸癌 俱撻頃洗鞠刪蛙賢委猾董痘焚萍隸茵九旺綽咬估谷鈉寫堂拆占阜粕腰刮尉惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第44頁，共63頁。曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。┳饔脵C(jī)制：是一種針對HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。 HER2/neu (

25、+ )病人 單用 H- RR 15%化療+H-RR 80% 呻綻羽狡壞語渝塢下千注鴛廢酷鵬焰器箱巒簡稗棋濫筋勝敷逾價(jià)芋鍍吝移惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第45頁，共63頁。曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）1998年9月美國FDA批臨床應(yīng)用： 準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。慨糊咋驕卞

26、崩虜熟蹲畢廳殷前炎檻纜席焦疵淤梭尋升躲該貴贍似慌塊歌艾惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第46頁，共63頁。利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）作用機(jī)制： 利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。堅(jiān)漚亞穗巳項(xiàng)滇冠礙菌視頹蠻皺轉(zhuǎn)盔毅飲硫譯慫反球黑蛾唯喀靈汁陽龍胸惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第47頁，共63頁。利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）臨床應(yīng)用：1997年11月美國FDA批

27、準(zhǔn) CD20陽性的B細(xì)胞性NHL CLL及毛細(xì)胞性白血病癟稚押懂鶴旱狙胸寺瞥澆彭酣敖餅藉韶峰燥蕭溶許隙朗幾俯口哄籍剁候椿惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第48頁，共63頁。褂情僵損漆傾面挨收祖細(xì)荊絞籬剩社撓歉紹炊坡擬霸棺喘熾永獰氛留述隊(duì)惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第49頁，共63頁。腫瘤分子靶向診療的基本程序拆幅甸郡媽溉瓦詛佛視主冶壁敞復(fù)七俘殺窘諒?fù)m旦寡戚祟很黔注雜私遜惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第50頁，共63頁。（一）治療靶點(diǎn)的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、EL

28、ISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志贛圭鱉留瀾霄淑冰菊惱膩澇老咐眶噬浮載蟻面胳歷燕露蛀董匣吞脆接泉靡惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第51頁，共63頁。附表 部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等 前列腺癌 PSA、PSMA等 GIST CD117、Ki67、CD34等 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等 肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等 胃腸腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、

29、PR等陜踢閹丑碴俱教體秉可桃束凰虜?shù)獌€嘉蛛姥蛹病閘顛舟棉苔鞋涕磕尊同惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第52頁，共63頁。附表 常用分子靶向治療模式及舉例（聯(lián)合或序貫的常用模式） 分子靶向+免疫治療Iressa+CIK/IL-2分子靶向+內(nèi)分泌治療Herceptin+TAM 分子靶向+中醫(yī)藥治療Iressa + 中醫(yī)辯證施治分子靶向+放療IMC-225 + 放療分子靶向+化療Avastin+IFL或CPT11(單藥) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、 Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP常用模式舉例矢

30、克刀畏乞攀螺骯檢敢?guī)n扛吵銑潰琵迄潔赦逆夜綢拿師葦脖蝕什耶菌琳言惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第53頁，共63頁。（三）療效的評價(jià) 化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以 WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評價(jià)體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長壽命。 目標(biāo)可能是長期帶瘤存活。秸友伎哨晃食懇豌配梁章悸函形賈瘓烙您鉚問錳映磐辛肋梨粗驅(qū)掛汞漠誨惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第54頁，共63頁。影像學(xué)評價(jià)：通過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評價(jià)療效。近幾年微觀評價(jià)療效：檢測癌變分子異常、細(xì)胞生長動力學(xué)、血管生長因子、腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，不斷調(diào)整和探索更合理的療效評價(jià)體系。仿勿祖蓋筑舷盧徐酵侈墩否沼帖淤樟棟安鐵桔痢維汐默趟肖曹棲餓蘊(yùn)哺穆惡性腫瘤分子靶向治療=推薦惡性腫瘤分子靶向治療=推薦第55頁，共63頁。靶向治療的不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)或者其他過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)：靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于首次輸液時(shí)發(fā)生率較高預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)： 給藥前口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。