藥學(xué)概論第五章藥物的研究和開(kāi)發(fā)臨床前的藥學(xué)研究教學(xué)課件

1、第五章藥物的研究與開(kāi)發(fā)-臨床前的藥學(xué)研究學(xué)習(xí)要求：1.掌握臨床前藥學(xué)研究的內(nèi)容及其在藥物研發(fā)中的地位 與作用；2.熟悉臨床前藥學(xué)研究相關(guān)的職業(yè)發(fā)展；3.了解藥物化學(xué)、藥劑學(xué)和藥物分析等學(xué)科在臨床前藥 學(xué)研究中的作用；4.了解臨床前藥學(xué)研究的基本要求。 藥物研究與開(kāi)發(fā)目的是在對(duì)藥物基本性質(zhì)、療效和安全性進(jìn)行全面認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，將候選化合物或天然物質(zhì)應(yīng)用于疾病的預(yù)防或治療。 根據(jù)藥物研究開(kāi)發(fā)的進(jìn)程，可以將藥物研究與開(kāi)發(fā)分為臨床前研究與臨床研究?jī)蓚€(gè)階段。 前者是指藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前全部研究工作的總稱(chēng)，而后者是指藥物在臨床試驗(yàn)中完成的研究工作。 新藥臨床前研究主要包括藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床

2、研究計(jì)劃制定及對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)等內(nèi)容。 藥學(xué)研究包括對(duì)原料藥的合成路線(xiàn)及工藝的研究、基本理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、劑型的選擇和依據(jù)、制劑處方組成及工藝確定、原料藥及制劑的質(zhì)量要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn)、藥物的穩(wěn)定性研究以及藥物包裝材料的選擇及依據(jù)等。第一節(jié) 原料藥物的臨床前藥學(xué)研究原料藥: 指用于生產(chǎn)各類(lèi)制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份 。原料藥： 是指能提供給制劑學(xué)家（和制劑企業(yè)）做成不同劑型藥物的“原料”（固體或液體），實(shí)際上是最重要的真正的藥物，但它不能直接用于臨床。 原料藥是藥物研發(fā)的起點(diǎn)，優(yōu)質(zhì)的原料藥對(duì)于劑型篩選、制劑工藝和包裝材料選擇等起著關(guān)鍵性的作用。 新藥分類(lèi) 中藥與天然藥物新藥 化學(xué)藥新藥

3、 新生物制品 原料藥的臨床前藥學(xué)研究包括以下內(nèi)容：1.合成精制工藝考察2.結(jié)構(gòu)確證3.雜質(zhì)檢查及限定4.含量測(cè)定5.穩(wěn)定性考察6.包裝材料選擇 化學(xué)原料藥包括新的化學(xué)實(shí)體（NCE）及仿制藥，前者指未在國(guó)內(nèi)外上市的新藥，后者指已在國(guó)外上市但國(guó)內(nèi)未上市的原料藥。一、原料藥的合成工藝研究 制備原料藥是藥物臨床前研究的第一步，它為之后的相關(guān)研究提供物質(zhì)保證，一般過(guò)程分為6個(gè)階段：1.確定目標(biāo)化合物2.設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)3.制備目標(biāo)化合物4.結(jié)構(gòu)確證5.中試和工業(yè)化生產(chǎn)6.工藝優(yōu)化目的：通過(guò)對(duì)擬研發(fā)的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，了解 和認(rèn)識(shí)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況和知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀 況，設(shè)計(jì)或選擇合理的制備路線(xiàn)。合成路

4、線(xiàn)的一般選擇原則有以下幾點(diǎn)1.路線(xiàn)應(yīng)盡可能短且簡(jiǎn)單，總收率高，因?yàn)殚L(zhǎng)而復(fù)雜的路線(xiàn)往往給工藝控制帶來(lái)麻煩且引入雜質(zhì)的概率也相應(yīng)增加2.起始原料易得、價(jià)廉、質(zhì)量可靠且有供應(yīng)保障3.應(yīng)使用低毒性溶媒，溶媒殘留往往影響原料藥的安全性4.為便于工藝放大，應(yīng)盡量避免使用苛刻的反應(yīng)條件及高 難度操作5.三廢少，易回收或處理，對(duì)環(huán)境污染少 原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究創(chuàng)新藥物，無(wú)論是人工合成品，從天然物中分離出的有效單體，半合成品，和經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生的純化學(xué)物質(zhì)，都應(yīng)測(cè)定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)是新藥研究最關(guān)鍵和最基本的資料。沒(méi)有確切的化學(xué)結(jié)構(gòu)，新藥評(píng)價(jià)就成為無(wú)的放矢，特別是藥學(xué)評(píng)價(jià)，如分析、鑒別、純度等有關(guān)新藥質(zhì)量的研究更

5、難以進(jìn)行。 測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)一般采用的方法有： 元素分析；官能團(tuán)分析；光譜分析，包括：紫外吸收光譜（UV），紅外吸收光譜（IR），核磁共振譜（NMR），和質(zhì)譜（MS）； 對(duì)于新產(chǎn)品的中間體，還需鑒定其結(jié)構(gòu)，這將有助于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證。三、原料藥的理化性質(zhì)研究 藥物的物理化學(xué)性質(zhì)范圍較廣，對(duì)新藥研究可以從兩方面考慮。 一是它的屬性部分，如藥物的物理性狀及有關(guān)的理化常數(shù)，可用以鑒別該化合物或檢查它的純雜程度。二是生物學(xué)性質(zhì)，可能影響藥物作用的有關(guān)性質(zhì)，如油水分分配系數(shù)，解離度等。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，而理化性質(zhì)影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄以及其

6、他的代謝過(guò)程，是藥物具有生理活性的重要因素。 為了具有較好的生物吸收率，藥物分子必須能夠穿透生物細(xì)胞膜。因此，分子是否具有良好的膜滲透性可以用來(lái)過(guò)濾那些不合適的分子。 Rule-of-five是一個(gè)被廣泛認(rèn)識(shí)和接受的過(guò)濾方法。WDI數(shù)據(jù)庫(kù)中總結(jié)：Lipinski 5規(guī)則，五倍率規(guī)則分子量500氫鍵給體 （OH和NH）5氫鍵受體10CLogP 5.0 或（MLogP 4.15 ） 化合物 分子 化合物如果違背上述規(guī)則中的一條，類(lèi)藥性不佳，兩條或多條，就很難被生物體所吸收。 有一定數(shù)量的口服藥物不符合這一規(guī)則，如抗生素、抗真菌藥、維生素和強(qiáng)心苷類(lèi)藥物。 （二） Ghose法CMC數(shù)據(jù)庫(kù)中80%藥物

7、的理化性質(zhì)具有以下特征分子量在160480之間，平均357原子數(shù)在20 70之間，平均48ALogP在-0.4 5.6之間，平均2.52摩爾折射率在40 130之間，平均97正態(tài)分布1.性狀 是新藥特性和質(zhì)量的重要表征之一。 包括藥物的外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶形狀、粒度大小、吸濕性、風(fēng)化性、揮發(fā)性等?？赏ㄟ^(guò)表觀觀察和相應(yīng)的方法測(cè)定。 2.理化常數(shù) 藥物的理化常數(shù)是判斷藥物真?zhèn)?、純度、質(zhì)量的重要依據(jù)之一。 一般固體藥物需測(cè)定熔點(diǎn)、溶解度等，液體藥物要測(cè)定沸程、相對(duì)密度等。具有手性中心的藥物，如系天然物提取的單體或系合成拆分得的單一旋光物，應(yīng)測(cè)定比旋度并證明其光學(xué)純度。 上述各項(xiàng)理化常數(shù)可按藥典規(guī)

8、定的方法或有關(guān)物理學(xué)方法應(yīng)用該藥的精制品進(jìn)行測(cè)定。 新藥的吸收系數(shù)應(yīng)用臺(tái)不同型號(hào)的儀器測(cè)定，并統(tǒng)計(jì)處理其結(jié)果，儀器及所用量具均應(yīng)事先經(jīng)過(guò)校正。 藥物的溶解性能可以從親水性和疏水性?xún)煞矫鎭?lái)反映。為了解藥物親水性和疏水性的程度，需要測(cè)定藥物在幾種極性不同的溶劑中的溶解度，一般常用的溶劑有水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、無(wú)機(jī)酸和堿等。3.油水分配系數(shù) 油水分配系數(shù)是指當(dāng)藥物在水相和油相（非水相）達(dá)平衡時(shí)，藥物在非水相中的濃度和在水相中的濃度之比。 藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的水溶性和脂溶性有關(guān)。也即和油水分配系數(shù)有關(guān)。 藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄裕拍軘U(kuò)散并透過(guò)生物膜，而水溶性才有利于藥物在體液

9、內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到作用部位與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥物效應(yīng)，所以藥物需要有適當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)。 藥物定量構(gòu)效關(guān)系研究中經(jīng)常廣泛使用的系數(shù)之一是分配系數(shù)。 4.解離值（pKa值） 藥物的解離度是另一個(gè)影響藥物在體內(nèi)吸收和分布的重要理化性質(zhì)。 藥物一般以非離子型（分子型）轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)組織屏障，吸收進(jìn)入血循環(huán)。大多數(shù)藥物為弱配性或弱堿性物質(zhì)，在體液中離子型與分子型混合存在， pKa以上的弱酸性藥物如阿司匹林（pKa=3.5）在胃中大部分為分子型，易被胃吸收，而pKa5以上的堿性藥物如奎寧（pKa=8.4）在胃中以離子型存在，不易被胃吸收，要到pH高的腸內(nèi)吸收。 解離度對(duì)藥物的生物活性也有密切的關(guān)系，磺胺類(lèi)藥物pK

10、a值在6.0-7.5之間抑菌作用最強(qiáng)，膽堿酯酶重活化劑肟類(lèi)的pKa值以7.5-8.5為宜。 與藥物的吸收一樣，藥物的生物活性受多種因素的影響。測(cè)定pKa值可以作為推測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收部位和藥理作用強(qiáng)弱的參考數(shù)據(jù)。PKa值常用電導(dǎo)法或電位pH滴定法測(cè)定。 四、原料藥純度研究 藥物的純度的質(zhì)量控制的一個(gè)重要方面，直接關(guān)系到藥品的安全性和有效性。 其主要包括兩個(gè)方面：雜質(zhì)及含量；藥物含量不足會(huì)影響療效，有害雜質(zhì)存在會(huì)增加毒性，必須充分保證新藥的純度。 新藥中存在的雜質(zhì)凡0.1%的，均須判明其結(jié)構(gòu)，在推薦貯存條件下穩(wěn)定性研究中觀察到的降解產(chǎn)物，也應(yīng)判明其結(jié)構(gòu)；如未能成功，申請(qǐng)者應(yīng)提交有關(guān)的試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容

11、。0.1%的雜質(zhì)，但具不尋常毒性或藥理效應(yīng)也應(yīng)考慮判明結(jié)構(gòu)。 藥物中雜質(zhì)來(lái)源于兩方面，一是生產(chǎn)過(guò)程中引入的，一是貯存過(guò)程中因外界條件引起藥物自身變化而產(chǎn)生的。 雜質(zhì)可分為一般雜質(zhì)和有關(guān)（特殊）雜質(zhì)，前者指自然界分布較廣泛，在一般生產(chǎn)貯存中容易引入的，如水份、氯化物、硫酸鹽、重金屬及砷鹽等，它們的檢查方法與限量可按藥典中有關(guān)的規(guī)定方法進(jìn)行試驗(yàn)與確定； 后者是指各別藥物在其生產(chǎn)貯存過(guò)程中可能引入的，如起始原料、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、殘留溶劑、異構(gòu)體、貯體中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等，它們有可能是已知的或是未知的，檢查方法與限量須經(jīng)分別研究與確定。 從患者的安全性考慮，通過(guò)毒性評(píng)價(jià)對(duì)溶劑進(jìn)行了分類(lèi)： 已知（或懷

12、疑）對(duì)人有致癌作用及嚴(yán)重引起環(huán)境污染的一些溶劑屬第一類(lèi)，指出在藥物生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)避免使用； 無(wú)嚴(yán)重毒性（諸如具致畸、致癌、神經(jīng)性毒性等）的溶劑屬第二類(lèi)，必須限用； 低毒性溶劑屬第三類(lèi)，其允許日暴露量（）為50mg/d。第一類(lèi)溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境 危害物的有機(jī)溶劑，如苯、四氯化碳、1,2-二 氯乙烷、1,1-二氯乙烯等； 第二類(lèi)溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)） 、或 可能導(dǎo)致其他不可逆毒性的有機(jī)溶劑，如乙腈、 三氯甲烷、二氯甲烷、甲基丁基酮、硝基甲烷 等；第三類(lèi)溶劑是GMP或其它質(zhì)量要求限制使用的溶劑， 如乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜等； 此類(lèi)溶劑對(duì)人體低毒，對(duì)環(huán)境危害較小

13、， 人體可接受的粗略濃度限度為0.5%；第四類(lèi)溶劑在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)使用，但目前 尚無(wú)足夠的毒理學(xué)研究資料。 五、原料藥的含量控制研究 原料藥的純度高，含量限度規(guī)定要求嚴(yán)格，因此應(yīng)著重于測(cè)定方法的準(zhǔn)確性。 對(duì)于原料藥，如果分析方法已經(jīng)驗(yàn)證，并且精密度，線(xiàn)性和專(zhuān)屬性都符合，其準(zhǔn)確度是可以推測(cè)出來(lái)的，這一項(xiàng)是可以不做的。 原料藥含量測(cè)定一般選擇2-3種測(cè)定方法，制劑一般選擇2種方法測(cè)定比較，選擇其中較好的測(cè)定方法。 對(duì)于化學(xué)藥一般首選容量法，可能情況下盡量分光光度法，必要用時(shí)應(yīng)采取對(duì)照品比較法?；瘜W(xué)藥品一般最低限度為98.0%。 同時(shí)為了保證以上雜質(zhì)及含量檢查的準(zhǔn)確性，還需對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行相關(guān)

14、方法學(xué)考察。六、原料藥穩(wěn)定性研究 藥物的穩(wěn)定性是指藥材、原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的能力。 物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變， 微生物穩(wěn)定性是指因細(xì)菌霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性的改變，如常見(jiàn)于未經(jīng)滅菌處理的一些藥劑的霉變、腐敗變質(zhì)等。 化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其它組分等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起穩(wěn)定性改變，主要的化學(xué)變化有氧化、水解、還原、光解等。（一）影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況；為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)；并為

15、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。 影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。 將原料置適宜的容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。（二）加速實(shí)驗(yàn) 加速試驗(yàn)是在加速、超常條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是在較短的時(shí)間內(nèi)，通過(guò)加快市售包裝中原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性； 對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存過(guò)程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性。 加速試驗(yàn)一般應(yīng)在402、RH755條件下進(jìn)行試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3

16、、6個(gè)月末取樣檢測(cè)。 若供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件下，即在302、RH655條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30，RH64.8）進(jìn)行試驗(yàn)。（三）長(zhǎng)期試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下或上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征，為確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 取三批樣品在252、RH6010條件下進(jìn)行試驗(yàn)，分別于0、3、6、9、12、18 、24個(gè)月，以后每年末一次取樣檢測(cè)。 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用 3 批供試品進(jìn)行。七、藥品包裝材料的選擇 主要

17、側(cè)重于藥品內(nèi)包裝材料的考察?？赏ㄟ^(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，或通過(guò)制 劑與包裝材料相容性研究等實(shí)驗(yàn)初步選擇內(nèi)包裝材料，并通過(guò)加速試 驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行考察。 第2節(jié) 制劑的臨床前藥學(xué)研究劑型： 根據(jù)不同給藥途徑和不同給藥部位等要求將藥物制成不同的形態(tài)，即一類(lèi)藥物制劑的總稱(chēng)，為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的藥物應(yīng)用形式，稱(chēng)為藥物劑型，簡(jiǎn)稱(chēng)劑型。如片劑、丸劑等。制劑： 根據(jù)藥典或藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的藥物應(yīng)用形式的具體品種，稱(chēng)為藥物制劑，簡(jiǎn)稱(chēng)制劑。如阿司匹林片、維生素C注射液等。 制劑工藝研究的目的：安全、有效、穩(wěn)定、使用方便。 制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下方面：處方前研究、

18、處方研究、工藝研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等。一、處方前研究 通過(guò)對(duì)原料藥理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應(yīng)用的需要，初步選擇適宜的劑型及提供制備某種劑型需要了解的原料藥的相關(guān)信息。1.原料藥的理化性質(zhì) 原料藥的理化性質(zhì)可能對(duì)制劑性能及制劑生產(chǎn)造成影響，包括色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。 因此，建議根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，對(duì)原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并通過(guò)試驗(yàn)考察其對(duì)制劑的影響。 譬如，藥物的溶解性可能對(duì)制劑性能及分析

19、方法產(chǎn)生影響，是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要理化常數(shù)之一。 原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時(shí)還會(huì)對(duì)生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。 如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。 如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對(duì)保證制劑質(zhì)量非常重要，這時(shí)，需要注意對(duì)原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對(duì)于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結(jié)果。 青霉素、喹諾酮類(lèi) 藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性是劑型選擇的重要依據(jù)。例如對(duì)于在胃液中不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開(kāi)發(fā)為胃溶制劑。對(duì)一些穩(wěn)定

20、性差宜在固態(tài)下貯藏的藥物（如某些頭孢類(lèi)抗生素），在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會(huì)引發(fā)安全性方面的問(wèn)題，不適宜開(kāi)發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。對(duì)存在明顯肝臟首過(guò)效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。 2.原料藥的生物學(xué)性質(zhì) 原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。 原料藥生物學(xué)性質(zhì)對(duì)制劑研究有重要指導(dǎo)作用。 對(duì)于口服吸收較差的藥物，通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)和處方，可能改善藥物的吸收。 如藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對(duì)藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收

21、部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。3.臨床治療的需要及臨床用藥的依從性 劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，通常應(yīng)選擇注射劑型；心律失常搶救用藥宜選擇，靜脈推注的注射劑；控制哮喘急性發(fā)作，宜選擇吸入劑。 臨床用藥的順應(yīng)性也是劑型選擇的重要因素。開(kāi)發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動(dòng)系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。 對(duì)于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優(yōu)點(diǎn)。 另外，劑型選擇還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本。一些抗菌藥物在劑型選擇時(shí)應(yīng)考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長(zhǎng)藥物臨床應(yīng)用周期。

22、二、處方研究 是根據(jù)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果和藥物吸收等情況，結(jié)合所選劑型的特點(diǎn)，確定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)、選擇適宜的輔料，進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方，包括對(duì)處方組成的考察、處方設(shè)計(jì)以及處方篩選和優(yōu)化等工作。（一）輔料的選擇 輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱(chēng)，是藥物制劑的重要組成部分。 輔料可根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑的需要進(jìn)行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)檢查。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。1.輔料與主藥的相容性 藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。 藥品申請(qǐng)人可以通過(guò)前期調(diào)研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作

23、用情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇不宜的輔料。2.輔料的理化性質(zhì) 輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動(dòng)性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對(duì)固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。 輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過(guò)程造成的，也可能與輔料供貨來(lái)源改變有關(guān)。 因此，需要根據(jù)制劑的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質(zhì)量的理化性質(zhì)，如果研究證實(shí)這些參數(shù)對(duì)保證制劑質(zhì)量非常重要，為保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)制訂或完善相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)，注意選擇適宜的供貨來(lái)源，

24、明確輔料的規(guī)格、型號(hào)。 （二）處方設(shè)計(jì) 處方設(shè)計(jì)是在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，制定幾種基本合理的處方，以便開(kāi)展篩選和優(yōu)化。 除各種劑型的基本處方組成外，還要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。 制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)及臨床前和臨床研究評(píng)價(jià)三部分。 經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎(chǔ)。 但是，制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床研究（生物等效性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究等）結(jié)果進(jìn)行判定。 對(duì)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的對(duì)制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效產(chǎn)生影響的重要因素如原料藥或輔料的某些指標(biāo)，要注意進(jìn)行控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量和療效。

25、 1、制劑基本性能評(píng)價(jià) 宜根據(jù)劑型的特點(diǎn)，選擇影響制劑內(nèi)在質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，進(jìn)行制劑的基本性能考察?？刹捎媒?jīng)典的比較法，分別研究不同處方對(duì)制劑質(zhì)量的影響。 例如，對(duì)液體制劑或半固體制劑的pH考察，可以設(shè)計(jì)不同pH值的系列處方，考察其在滅菌前后制劑質(zhì)量的變化，以評(píng)價(jià)pH對(duì)處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。2、穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 對(duì)制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，宜選擇兩種以上處方樣品進(jìn)行影響因素考察，具體試驗(yàn)方法可參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。 根據(jù)外觀、pH、藥物釋放行為、有關(guān)物質(zhì)及含量等制劑關(guān)鍵項(xiàng)目考察結(jié)果，篩選出相對(duì)滿(mǎn)意的處方。 上述影響因素實(shí)驗(yàn)僅是對(duì)制劑處方的一種簡(jiǎn)單篩選，尚不

26、能全面代表所選處方的穩(wěn)定性情況。 該處方產(chǎn)品需要繼續(xù)進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，根據(jù)最終穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)處方進(jìn)行評(píng)價(jià)。 對(duì)于制劑給藥時(shí)擬使用附帶專(zhuān)用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的（如靜脈注射用粉針和小針）的，還需要考慮對(duì)制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍性進(jìn)行研究，主要考察制劑的物理及化學(xué)穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質(zhì)增加等），考察項(xiàng)目的設(shè)置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。3、臨床評(píng)價(jià) 藥物研發(fā)者最終需要根據(jù)臨床研究結(jié)果，對(duì)處方做出最終評(píng)價(jià)。臨床研究也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。 例如，對(duì)于水難溶性藥物口服固體制劑而言，

27、藥物粒度改變對(duì)生物利用度可能有較大影響，處方藥物粒度范圍的最終確定主要是依據(jù)有關(guān)臨床研究的結(jié)果。 而對(duì)于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是處方研究的重要依據(jù)。 當(dāng)然，處方研究中需密切注意臨床前（動(dòng)物試驗(yàn)）信息的采集和分析。在植入劑、透皮貼劑等制劑處方研究工作中，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果是進(jìn)行處方篩選和評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。 三、工藝研究 制備工藝研究是制劑研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，對(duì)保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定有重要作用，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。 制備工藝研究包括工藝設(shè)計(jì)、工藝研究和工藝放大三部分。（一）、工藝設(shè)計(jì) 可根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)， 設(shè)計(jì)幾種基本合理的制備

28、工藝。 如實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對(duì)其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過(guò)程對(duì)藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過(guò)程發(fā)生改變。 對(duì)于原料藥遇濕、熱不穩(wěn)定的，在注意對(duì)生產(chǎn)環(huán)境溫度和濕度控制的同時(shí)，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響， 如采用干法壓片工藝。 工藝設(shè)計(jì)還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產(chǎn)設(shè)備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過(guò)程的嚴(yán)重脫節(jié)。 （二）、工藝研究 制備工藝對(duì)藥品的影響最終反映在制劑質(zhì)量上，工藝研究的目的是保證生產(chǎn)過(guò)程中藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，并建立控制生產(chǎn)過(guò)程的中控指標(biāo)和工藝參數(shù)。 制劑的

29、制備工藝通常由多個(gè)生產(chǎn)步驟組成，涉及多種生產(chǎn)設(shè)備，均可能對(duì)制劑生產(chǎn)造成影響。 工藝研究的重點(diǎn)是要確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立相應(yīng)的過(guò)程控制措施。 1、工藝研究和過(guò)程控制 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項(xiàng)目，作為考察指標(biāo)，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標(biāo)比較結(jié)果分析工藝中的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 如對(duì)普通片劑而言，混合、干燥、壓片過(guò)程可能對(duì)片劑質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響。 對(duì)于脂質(zhì)體等新劑型，由于采用了新的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)技術(shù)，對(duì)其制備工藝需要進(jìn)行更詳細(xì)地的研究。 在初步研究的基礎(chǔ)上，可以開(kāi)始對(duì)制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究。 根據(jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性

30、的檢查項(xiàng)目作為考察指標(biāo)，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設(shè)備型號(hào)等改變對(duì)制劑質(zhì)量的影響。 根據(jù)研究結(jié)果，對(duì)制備過(guò)程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)建立控制指標(biāo)，這是保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)渡的重要參考。指標(biāo)的制訂宜根據(jù)劑型特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝進(jìn)行， 如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點(diǎn)控制的項(xiàng)目，而對(duì)溶液劑則不是主要考慮內(nèi)容。2、工藝重現(xiàn)性研究 研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩(wěn)定性，保證穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)及臨床研究中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。 一般至少需要對(duì)連續(xù)三批樣品的制備過(guò)程進(jìn)行考察，詳細(xì)記錄生產(chǎn)過(guò)程，如工藝條件、工藝參數(shù)、 生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)等。 3、研究數(shù)據(jù)的匯總和積累 制備工藝研究過(guò)程

31、提供了豐富的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息。通過(guò)對(duì)這些數(shù)據(jù)的判讀與分析，對(duì)發(fā)現(xiàn)制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)的控制指標(biāo)，保證制劑生產(chǎn)重現(xiàn)性及藥品質(zhì)量的穩(wěn)定有重要意義。 這些數(shù)據(jù)為制備工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考與借鑒。 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來(lái)源、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。2）各生產(chǎn)環(huán)節(jié)操作步驟及工藝參數(shù)。 3）重要生產(chǎn)過(guò)程的控制指標(biāo)及范圍。4）生產(chǎn)設(shè)備的種類(lèi)和型號(hào)。5） 生產(chǎn)規(guī)模。6）成品檢驗(yàn)報(bào)告。 （三）、工藝放大 制備工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容和必要階段，為實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)，同時(shí)也是制備工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的過(guò)程。 由于實(shí)

32、驗(yàn)室制劑研制設(shè)備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)可能無(wú)法一致，實(shí)驗(yàn)室建立的制備工藝 在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會(huì)遇到問(wèn)題，這是目前國(guó)內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)中經(jīng)常碰到的問(wèn)題，其主要原因就是對(duì)工藝的放大與中試研究不夠。即使 對(duì)于普通膠囊劑而言，工藝放大時(shí)也可能會(huì)遇到問(wèn)題， 如工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不一致，實(shí)驗(yàn)室確定的處方顆粒的流動(dòng)性可能不完全適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需要，引起致重量差異變大。 對(duì)于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 研究重點(diǎn)主要有兩方面，一是考察生產(chǎn)過(guò)程的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。四、質(zhì)量研究 制劑研發(fā)與

33、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究密切相關(guān)。對(duì)不同制劑，應(yīng)根據(jù)影響其內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵因素，進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的一般原則見(jiàn)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。 劑型 制劑基本評(píng)價(jià)項(xiàng)目 片劑 外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、 溶出度或釋放度、 有關(guān)物質(zhì)、含量、顆粒流動(dòng)性 （休止角）、含量均勻 度（小劑量片劑） 膠囊劑 外觀、內(nèi)容物的流動(dòng)性（休止角）、溶出度或釋放度、 含量均勻度（小劑量膠囊）、堆密度、有關(guān)物質(zhì)、含量 顆粒劑 性狀、粒度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化性、干燥 失重 注射劑 外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒 素或熱原、不溶性微粒 滴眼劑 溶液型：性狀、可見(jiàn)異物、pH

34、、滲透壓、含量、有關(guān)物質(zhì) 混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性 （多劑量產(chǎn)品）、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量 軟膏劑、乳膏劑、糊劑 性狀、粒度 （混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服 溶液型： 性狀、色澤、澄清度、 乳劑 pH、有關(guān)物質(zhì)、含混懸型：性狀、沉降體積比、pH、 再分散性 （多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干混懸劑） 乳劑型：性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、 含量均勻度 貼劑 性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含 量 凝膠劑 性狀、pH、粒度 （混懸型）、含量、 有關(guān)物質(zhì)、含量 栓劑 外觀、融變時(shí)限、溶出度或釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì) （一）性狀 依次描述樣品的

35、外形和顏色，貯藏過(guò)程中如有性狀變化，應(yīng)予以說(shuō)明。 如片劑是什么顏色的壓制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的顏色，片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）也應(yīng)描述，片面有無(wú)印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)如實(shí)記述。 膠囊劑內(nèi)容物的顏色、形狀，是否有粘連，結(jié)塊等均應(yīng)記述。 注射液一般應(yīng)為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，都要特別描述清楚，對(duì)注射液的顏色應(yīng)根據(jù)顏色色號(hào)相應(yīng)描述，以黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液為基礎(chǔ)，淺于1號(hào)或稀釋一倍的1號(hào)的為“無(wú)色”，淺于2號(hào)的為“幾乎無(wú)色”，淺于4號(hào)的為“微黃色”，淺于6號(hào)的為淡黃色，淺于8號(hào)的為“黃色”。（二）鑒別 制劑中主藥與原料藥存在環(huán)境與

36、狀態(tài)不一樣，因此，制劑的鑒別還應(yīng)注意1.由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接用紅外吸收光譜作為鑒別，必要時(shí)應(yīng)增加能與同類(lèi)藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)2.有些制劑的主要含量甚微，必須采用靈敏度較高、專(zhuān)屬性較強(qiáng)且操作較簡(jiǎn)便的方法3.由于制劑中輔料的干擾，應(yīng)分離除去，常用的方法是用溶劑將主要提取出來(lái)后，除去溶劑，殘留物照原料項(xiàng)下鑒別。4.制劑的含量測(cè)定采用紫外分光光度法，可用含量測(cè)定的最大吸收波長(zhǎng)或特定波長(zhǎng)下的吸收度或吸收度比值作鑒別，采用GC或HPLC測(cè)定含量時(shí)，也 可以其保留時(shí)間作為鑒別。5.對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專(zhuān)屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)，制劑的鑒別試驗(yàn)如采用

37、原料藥項(xiàng)下的鑒別時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同極性如何除去輔料進(jìn)行描述。（三）檢查 檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。 注射劑應(yīng)制訂pH值、顏色（或溶液的顏色），有關(guān)物質(zhì)（或已知雜質(zhì)）、注射用粉劑或凍干品的干燥失重或水分，大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。 含量均勻度 含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉劑等制劑中的每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。中國(guó)藥典對(duì)含量均勻度應(yīng)用的指導(dǎo)原則是：1.主要適用于規(guī)格含量小于10mg（含10mg）的品種。2.用于單個(gè)制劑（片、個(gè)或支）主藥含量少，輔料較多且難混勻（主藥含量在5以下）的品種。3.用于急救、毒劇藥品或安全范圍小的品種。4.主要

38、適用于口服固體制劑的品種。溶出度 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶液、時(shí)間等條件下溶出度的程度以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分率表示。 它是評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。中國(guó)藥典對(duì)溶出度應(yīng)用的指導(dǎo)原則是：重點(diǎn)用于難溶性的藥品品種，一般指在水中微溶或不溶的。用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥品），對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第一點(diǎn)不應(yīng)溶出過(guò)多）。檢測(cè)方法的選擇： 轉(zhuǎn)藍(lán)法，以100轉(zhuǎn)分鐘為主；槳法，以50轉(zhuǎn)分鐘為主。溶出量一般為45分鐘達(dá)70，第三法用于規(guī)格小的品種。崩

39、解時(shí)限 崩解系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過(guò)篩網(wǎng)。 崩解時(shí)限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或滴丸劑及腸溶衣制劑的品種。崩解時(shí)限檢查中飄浮的制劑應(yīng)盡量改用溶出度測(cè)定法測(cè)定。對(duì)糖衣片的崩解時(shí)限宜提高要求。 崩解時(shí)限檢查時(shí)的記述應(yīng)包括介質(zhì)，是否加檔板，具體崩解時(shí)間。（不能籠統(tǒng)不超過(guò)規(guī)定時(shí)限）。 釋放度 釋放度系指口服藥物從緩釋制劑，控釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。 用于控釋與緩釋制劑，按中國(guó)藥典附錄釋放度第一法檢查。用于腸溶制劑，按第二法檢查。 釋放度檢查所用介質(zhì)，原則與溶出度相同，但控緩釋制劑至少應(yīng)測(cè)定三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋

40、放量。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以生物利用實(shí)驗(yàn)或有關(guān)文獻(xiàn)資料為依據(jù)。有關(guān)物質(zhì) 制劑在工藝過(guò)程與貯藏過(guò)程均應(yīng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察。在有關(guān)物質(zhì)的含義與檢測(cè)方法均與原料藥項(xiàng)下相同外，還應(yīng)考察制劑過(guò)程有關(guān)物質(zhì)的增加情況。 在經(jīng)過(guò)制劑加工工藝如果有關(guān)物質(zhì)增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果制劑比原料藥有關(guān)物質(zhì)增加，則應(yīng)在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中作出規(guī)定。 制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除干擾。 pH值 是注射劑必須控制的項(xiàng)目。有的品種對(duì)不同pH值影響較大的，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制。注射液中不溶性微粒檢查。 裝量在100ml以上的供靜脈滴注用注射液，在澄明度檢查符合規(guī)定后，再檢查不溶性微粒。方法

41、與限度規(guī)定均按中國(guó)藥典附錄。有的注射液必要時(shí)要檢查異常毒性，過(guò)敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱原，細(xì)菌內(nèi)毒等項(xiàng)，方法均按中國(guó)藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg注射多少）要經(jīng)實(shí)驗(yàn)探索，或參考國(guó)外藥典及有關(guān)文獻(xiàn)。微生物限度檢查 在研究新藥時(shí)對(duì)口服固體制劑均應(yīng)作此項(xiàng)檢查，應(yīng)符合中國(guó)藥典規(guī)定。制劑工藝用了有毒的機(jī)溶劑，應(yīng)檢查有機(jī)溶劑殘留量。方法研究同原料藥項(xiàng)下。 對(duì)于一類(lèi)、二類(lèi)供靜脈注射的新藥?！疤幏健敝腥缂佑锌寡鮿⒔j(luò)合劑、防腐劑等均應(yīng)作定量測(cè)定。 4含量測(cè)定 藥品制劑的含量測(cè)定，要求采用的方法具專(zhuān)屬性與準(zhǔn)確性，由于制劑的含量限度較寬，可選用的方法較多。同原料藥測(cè)定方法 當(dāng)原料藥的含量測(cè)定方法不受制劑輔料

42、干擾，制劑亦可用此法。紫外分光光度法 此法操作簡(jiǎn)便，檢測(cè)靈敏，適用性廣，可用于各種制劑的含量測(cè)定，并同時(shí)可用于含量均勻度和溶出度的測(cè)定。 高效液相色譜法、氣相色譜法 復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜分離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別，檢查項(xiàng)未能有專(zhuān)屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。方法選擇和要求同原料藥。比色法或熒光分光光度法 當(dāng)制劑中主藥含量很微或有關(guān)物質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏，專(zhuān)屬，穩(wěn)定的比色法或熒分光光度法。五、穩(wěn)定性研究 藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性和微生物學(xué)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的基本要求：1.一般地，影響因素試驗(yàn)采用一批樣品進(jìn)行，加速

43、試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行。2.穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。穩(wěn)定性研究中，原料藥的批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模的要求。 口服固體制劑如片劑、膠囊應(yīng)為 10000 個(gè)制劑單位左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的 10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。 3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究與臨床實(shí)驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。4.原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。 5.評(píng)價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，能滿(mǎn)足研究的要求，具有一定的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。 6.對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。影響因素試驗(yàn) 為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)；并為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。 影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。 將原料置適宜的容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的