藥學概論第五章藥物的研究和開發(fā)臨床前的藥學研究教學課件

1、第五章藥物的研究與開發(fā)-臨床前的藥學研究學習要求：1.掌握臨床前藥學研究的內容及其在藥物研發(fā)中的地位 與作用；2.熟悉臨床前藥學研究相關的職業(yè)發(fā)展；3.了解藥物化學、藥劑學和藥物分析等學科在臨床前藥 學研究中的作用；4.了解臨床前藥學研究的基本要求。 藥物研究與開發(fā)目的是在對藥物基本性質、療效和安全性進行全面認識和評價的基礎上，將候選化合物或天然物質應用于疾病的預防或治療。 根據(jù)藥物研究開發(fā)的進程，可以將藥物研究與開發(fā)分為臨床前研究與臨床研究兩個階段。 前者是指藥物進入臨床試驗之前全部研究工作的總稱，而后者是指藥物在臨床試驗中完成的研究工作。 新藥臨床前研究主要包括藥學研究、藥理毒理研究、臨床

2、研究計劃制定及對研究結果進行綜合評價等內容。 藥學研究包括對原料藥的合成路線及工藝的研究、基本理化性質的認識、劑型的選擇和依據(jù)、制劑處方組成及工藝確定、原料藥及制劑的質量要求及評價要點、藥物的穩(wěn)定性研究以及藥物包裝材料的選擇及依據(jù)等。第一節(jié) 原料藥物的臨床前藥學研究原料藥: 指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份 。原料藥： 是指能提供給制劑學家（和制劑企業(yè)）做成不同劑型藥物的“原料”（固體或液體），實際上是最重要的真正的藥物，但它不能直接用于臨床。 原料藥是藥物研發(fā)的起點，優(yōu)質的原料藥對于劑型篩選、制劑工藝和包裝材料選擇等起著關鍵性的作用。 新藥分類 中藥與天然藥物新藥 化學藥新藥

3、 新生物制品 原料藥的臨床前藥學研究包括以下內容：1.合成精制工藝考察2.結構確證3.雜質檢查及限定4.含量測定5.穩(wěn)定性考察6.包裝材料選擇 化學原料藥包括新的化學實體（NCE）及仿制藥，前者指未在國內外上市的新藥，后者指已在國外上市但國內未上市的原料藥。一、原料藥的合成工藝研究 制備原料藥是藥物臨床前研究的第一步，它為之后的相關研究提供物質保證，一般過程分為6個階段：1.確定目標化合物2.設計合成路線3.制備目標化合物4.結構確證5.中試和工業(yè)化生產(chǎn)6.工藝優(yōu)化目的：通過對擬研發(fā)的目標化合物進行文獻調研，了解 和認識該化合物的國內外研究情況和知識產(chǎn)權狀 況，設計或選擇合理的制備路線。合成路

4、線的一般選擇原則有以下幾點1.路線應盡可能短且簡單，總收率高，因為長而復雜的路線往往給工藝控制帶來麻煩且引入雜質的概率也相應增加2.起始原料易得、價廉、質量可靠且有供應保障3.應使用低毒性溶媒，溶媒殘留往往影響原料藥的安全性4.為便于工藝放大，應盡量避免使用苛刻的反應條件及高 難度操作5.三廢少，易回收或處理，對環(huán)境污染少 原料藥的結構確證研究創(chuàng)新藥物，無論是人工合成品，從天然物中分離出的有效單體，半合成品，和經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生的純化學物質，都應測定其化學結構。 化學結構是新藥研究最關鍵和最基本的資料。沒有確切的化學結構，新藥評價就成為無的放矢，特別是藥學評價，如分析、鑒別、純度等有關新藥質量的研究更

5、難以進行。 測定化學結構一般采用的方法有： 元素分析；官能團分析；光譜分析，包括：紫外吸收光譜（UV），紅外吸收光譜（IR），核磁共振譜（NMR），和質譜（MS）； 對于新產(chǎn)品的中間體，還需鑒定其結構，這將有助于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結構確證。三、原料藥的理化性質研究 藥物的物理化學性質范圍較廣，對新藥研究可以從兩方面考慮。 一是它的屬性部分，如藥物的物理性狀及有關的理化常數(shù)，可用以鑒別該化合物或檢查它的純雜程度。二是生物學性質，可能影響藥物作用的有關性質，如油水分分配系數(shù)，解離度等。 藥物的化學結構決定藥物的理化性質，而理化性質影響藥物在體內的吸收、分布、排泄以及其

6、他的代謝過程，是藥物具有生理活性的重要因素。 為了具有較好的生物吸收率，藥物分子必須能夠穿透生物細胞膜。因此，分子是否具有良好的膜滲透性可以用來過濾那些不合適的分子。 Rule-of-five是一個被廣泛認識和接受的過濾方法。WDI數(shù)據(jù)庫中總結：Lipinski 5規(guī)則，五倍率規(guī)則分子量500氫鍵給體 （OH和NH）5氫鍵受體10CLogP 5.0 或（MLogP 4.15 ） 化合物 分子 化合物如果違背上述規(guī)則中的一條，類藥性不佳，兩條或多條，就很難被生物體所吸收。 有一定數(shù)量的口服藥物不符合這一規(guī)則，如抗生素、抗真菌藥、維生素和強心苷類藥物。 （二） Ghose法CMC數(shù)據(jù)庫中80%藥物

7、的理化性質具有以下特征分子量在160480之間，平均357原子數(shù)在20 70之間，平均48ALogP在-0.4 5.6之間，平均2.52摩爾折射率在40 130之間，平均97正態(tài)分布1.性狀 是新藥特性和質量的重要表征之一。 包括藥物的外觀、色澤、臭、味、結晶形狀、粒度大小、吸濕性、風化性、揮發(fā)性等?？赏ㄟ^表觀觀察和相應的方法測定。 2.理化常數(shù) 藥物的理化常數(shù)是判斷藥物真?zhèn)?、純度、質量的重要依據(jù)之一。 一般固體藥物需測定熔點、溶解度等，液體藥物要測定沸程、相對密度等。具有手性中心的藥物，如系天然物提取的單體或系合成拆分得的單一旋光物，應測定比旋度并證明其光學純度。 上述各項理化常數(shù)可按藥典規(guī)

8、定的方法或有關物理學方法應用該藥的精制品進行測定。 新藥的吸收系數(shù)應用臺不同型號的儀器測定，并統(tǒng)計處理其結果，儀器及所用量具均應事先經(jīng)過校正。 藥物的溶解性能可以從親水性和疏水性兩方面來反映。為了解藥物親水性和疏水性的程度，需要測定藥物在幾種極性不同的溶劑中的溶解度，一般常用的溶劑有水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、無機酸和堿等。3.油水分配系數(shù) 油水分配系數(shù)是指當藥物在水相和油相（非水相）達平衡時，藥物在非水相中的濃度和在水相中的濃度之比。 藥物在體內的溶解、吸收、分布、轉運與藥物的水溶性和脂溶性有關。也即和油水分配系數(shù)有關。 藥物要有適當?shù)闹苄裕拍軘U散并透過生物膜，而水溶性才有利于藥物在體液

9、內轉運，達到作用部位與受體結合，從而產(chǎn)生藥物效應，所以藥物需要有適當?shù)挠退峙湎禂?shù)。 藥物定量構效關系研究中經(jīng)常廣泛使用的系數(shù)之一是分配系數(shù)。 4.解離值（pKa值） 藥物的解離度是另一個影響藥物在體內吸收和分布的重要理化性質。 藥物一般以非離子型（分子型）轉運透過組織屏障，吸收進入血循環(huán)。大多數(shù)藥物為弱配性或弱堿性物質，在體液中離子型與分子型混合存在， pKa以上的弱酸性藥物如阿司匹林（pKa=3.5）在胃中大部分為分子型，易被胃吸收，而pKa5以上的堿性藥物如奎寧（pKa=8.4）在胃中以離子型存在，不易被胃吸收，要到pH高的腸內吸收。 解離度對藥物的生物活性也有密切的關系，磺胺類藥物pK

10、a值在6.0-7.5之間抑菌作用最強，膽堿酯酶重活化劑肟類的pKa值以7.5-8.5為宜。 與藥物的吸收一樣，藥物的生物活性受多種因素的影響。測定pKa值可以作為推測藥物在體內的吸收部位和藥理作用強弱的參考數(shù)據(jù)。PKa值常用電導法或電位pH滴定法測定。 四、原料藥純度研究 藥物的純度的質量控制的一個重要方面，直接關系到藥品的安全性和有效性。 其主要包括兩個方面：雜質及含量；藥物含量不足會影響療效，有害雜質存在會增加毒性，必須充分保證新藥的純度。 新藥中存在的雜質凡0.1%的，均須判明其結構，在推薦貯存條件下穩(wěn)定性研究中觀察到的降解產(chǎn)物，也應判明其結構；如未能成功，申請者應提交有關的試驗研究內容

11、。0.1%的雜質，但具不尋常毒性或藥理效應也應考慮判明結構。 藥物中雜質來源于兩方面，一是生產(chǎn)過程中引入的，一是貯存過程中因外界條件引起藥物自身變化而產(chǎn)生的。 雜質可分為一般雜質和有關（特殊）雜質，前者指自然界分布較廣泛，在一般生產(chǎn)貯存中容易引入的，如水份、氯化物、硫酸鹽、重金屬及砷鹽等，它們的檢查方法與限量可按藥典中有關的規(guī)定方法進行試驗與確定； 后者是指各別藥物在其生產(chǎn)貯存過程中可能引入的，如起始原料、中間體、反應副產(chǎn)物、殘留溶劑、異構體、貯體中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等，它們有可能是已知的或是未知的，檢查方法與限量須經(jīng)分別研究與確定。 從患者的安全性考慮，通過毒性評價對溶劑進行了分類： 已知（或懷

12、疑）對人有致癌作用及嚴重引起環(huán)境污染的一些溶劑屬第一類，指出在藥物生產(chǎn)中應當避免使用； 無嚴重毒性（諸如具致畸、致癌、神經(jīng)性毒性等）的溶劑屬第二類，必須限用； 低毒性溶劑屬第三類，其允許日暴露量（）為50mg/d。第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境 危害物的有機溶劑，如苯、四氯化碳、1,2-二 氯乙烷、1,1-二氯乙烯等； 第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動物實驗） 、或 可能導致其他不可逆毒性的有機溶劑，如乙腈、 三氯甲烷、二氯甲烷、甲基丁基酮、硝基甲烷 等；第三類溶劑是GMP或其它質量要求限制使用的溶劑， 如乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜等； 此類溶劑對人體低毒，對環(huán)境危害較小

13、， 人體可接受的粗略濃度限度為0.5%；第四類溶劑在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用，但目前 尚無足夠的毒理學研究資料。 五、原料藥的含量控制研究 原料藥的純度高，含量限度規(guī)定要求嚴格，因此應著重于測定方法的準確性。 對于原料藥，如果分析方法已經(jīng)驗證，并且精密度，線性和專屬性都符合，其準確度是可以推測出來的，這一項是可以不做的。 原料藥含量測定一般選擇2-3種測定方法，制劑一般選擇2種方法測定比較，選擇其中較好的測定方法。 對于化學藥一般首選容量法，可能情況下盡量分光光度法，必要用時應采取對照品比較法?；瘜W藥品一般最低限度為98.0%。 同時為了保證以上雜質及含量檢查的準確性，還需對檢測方法進行相關

14、方法學考察。六、原料藥穩(wěn)定性研究 藥物的穩(wěn)定性是指藥材、原料藥及制劑保持其物理、化學和生物學性質的能力。 物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變， 微生物穩(wěn)定性是指因細菌霉菌等微生物使藥品變質而引起穩(wěn)定性的改變，如常見于未經(jīng)滅菌處理的一些藥劑的霉變、腐敗變質等。 化學穩(wěn)定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其它組分等發(fā)生化學反應而引起穩(wěn)定性改變，主要的化學變化有氧化、水解、還原、光解等。（一）影響因素試驗 影響因素試驗是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況；為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質的控制提供依據(jù)；并為

15、加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。 影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。 將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進行試驗。（二）加速實驗 加速試驗是在加速、超常條件下進行的穩(wěn)定性試驗，其目的是在較短的時間內，通過加快市售包裝中原料或制劑的化學、物理和生物學方面變化速度來考察藥品穩(wěn)定性； 對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，為制劑設計、質量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預測樣品的穩(wěn)定性。 加速試驗一般應在402、RH755條件下進行試驗，在試驗期間第0、1、2、3

16、、6個月末取樣檢測。 若供試品經(jīng)檢測不符合質量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件下，即在302、RH655條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30，RH64.8）進行試驗。（三）長期試驗 長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下或上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行的穩(wěn)定性試驗，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反應藥品穩(wěn)定性特征，為確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 取三批樣品在252、RH6010條件下進行試驗，分別于0、3、6、9、12、18 、24個月，以后每年末一次取樣檢測。 加速試驗和長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用 3 批供試品進行。七、藥品包裝材料的選擇 主要

17、側重于藥品內包裝材料的考察?？赏ㄟ^文獻調研，或通過制 劑與包裝材料相容性研究等實驗初步選擇內包裝材料，并通過加速試 驗和長期留樣試驗繼續(xù)進行考察。 第2節(jié) 制劑的臨床前藥學研究劑型： 根據(jù)不同給藥途徑和不同給藥部位等要求將藥物制成不同的形態(tài)，即一類藥物制劑的總稱，為適應治療或預防的需要而制備的藥物應用形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型。如片劑、丸劑等。制劑： 根據(jù)藥典或藥政管理部門批準的標準、為適應治療或預防的需要而制備的藥物應用形式的具體品種，稱為藥物制劑，簡稱制劑。如阿司匹林片、維生素C注射液等。 制劑工藝研究的目的：安全、有效、穩(wěn)定、使用方便。 制劑研究的基本內容一般包括以下方面：處方前研究、

18、處方研究、工藝研究、質量研究及穩(wěn)定性研究等。一、處方前研究 通過對原料藥理化性質和生物學性質的考察，根據(jù)臨床治療和應用的需要，初步選擇適宜的劑型及提供制備某種劑型需要了解的原料藥的相關信息。1.原料藥的理化性質 原料藥的理化性質可能對制劑性能及制劑生產(chǎn)造成影響，包括色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。 因此，建議根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關關鍵理化性質進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。 譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析

19、方法產(chǎn)生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數(shù)之一。 原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。 如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關性質的影響。 如果研究結果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質量非常重要，這時，需要注意對原料藥質控標準進行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結果。 青霉素、喹諾酮類 藥物的理化性質和生物學特性是劑型選擇的重要依據(jù)。例如對于在胃液中不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開發(fā)為胃溶制劑。對一些穩(wěn)定

20、性差宜在固態(tài)下貯藏的藥物（如某些頭孢類抗生素），在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會引發(fā)安全性方面的問題，不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。對存在明顯肝臟首過效應的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。 2.原料藥的生物學性質 原料藥生物學性質包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質，藥物的毒副作用及治療窗等。 原料藥生物學性質對制劑研究有重要指導作用。 對于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當?shù)闹苿┘夹g和處方，可能改善藥物的吸收。 如藥代動力學研究結果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收

21、部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。3.臨床治療的需要及臨床用藥的依從性 劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，通常應選擇注射劑型；心律失常搶救用藥宜選擇，靜脈推注的注射劑；控制哮喘急性發(fā)作，宜選擇吸入劑。 臨床用藥的順應性也是劑型選擇的重要因素。開發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高患者的順應性。 對于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優(yōu)點。 另外，劑型選擇還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本。一些抗菌藥物在劑型選擇時應考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長藥物臨床應用周期。

22、二、處方研究 是根據(jù)藥物理化性質、穩(wěn)定性實驗結果和藥物吸收等情況，結合所選劑型的特點，確定適當?shù)闹笜?、選擇適宜的輔料，進行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方，包括對處方組成的考察、處方設計以及處方篩選和優(yōu)化等工作。（一）輔料的選擇 輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 輔料可根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行選擇，所用輔料不應與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關物質檢查。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。1.輔料與主藥的相容性 藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。 藥品申請人可以通過前期調研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作

23、用情況，以避免處方設計時選擇不宜的輔料。2.輔料的理化性質 輔料理化性質（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。 輔料理化性質的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。 因此，需要根據(jù)制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質量的理化性質，如果研究證實這些參數(shù)對保證制劑質量非常重要，為保證輔料質量的穩(wěn)定，應制訂或完善相應的質控指標，注意選擇適宜的供貨來源，

24、明確輔料的規(guī)格、型號。 （二）處方設計 處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)劑型的特點及臨床應用的需要，制定幾種基本合理的處方，以便開展篩選和優(yōu)化。 除各種劑型的基本處方組成外，還要考慮藥物、輔料的性質。 制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價及臨床前和臨床研究評價三部分。 經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關體內外研究提供了基礎。 但是，制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床研究（生物等效性研究、藥代動力學研究等）結果進行判定。 對研究過程中發(fā)現(xiàn)的對制劑質量、穩(wěn)定性、療效產(chǎn)生影響的重要因素如原料藥或輔料的某些指標，要注意進行控制，以保證產(chǎn)品質量和療效。

25、 1、制劑基本性能評價 宜根據(jù)劑型的特點，選擇影響制劑內在質量和穩(wěn)定性的關鍵項目，進行制劑的基本性能考察。可采用經(jīng)典的比較法，分別研究不同處方對制劑質量的影響。 例如，對液體制劑或半固體制劑的pH考察，可以設計不同pH值的系列處方，考察其在滅菌前后制劑質量的變化，以評價pH對處方質量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。2、穩(wěn)定性評價 對制劑基本項目考察合格的樣品，宜選擇兩種以上處方樣品進行影響因素考察，具體試驗方法可參照藥物穩(wěn)定性指導原則進行。 根據(jù)外觀、pH、藥物釋放行為、有關物質及含量等制劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。 上述影響因素實驗僅是對制劑處方的一種簡單篩選，尚不

26、能全面代表所選處方的穩(wěn)定性情況。 該處方產(chǎn)品需要繼續(xù)進行加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究，根據(jù)最終穩(wěn)定性實驗結果對處方進行評價。 對于制劑給藥時擬使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的（如靜脈注射用粉針和小針）的，還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍性進行研究，主要考察制劑的物理及化學穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質增加等），考察項目的設置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩(wěn)定性實驗有關指導原則進行。3、臨床評價 藥物研發(fā)者最終需要根據(jù)臨床研究結果，對處方做出最終評價。臨床研究也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。 例如，對于水難溶性藥物口服固體制劑而言，

27、藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方藥物粒度范圍的最終確定主要是依據(jù)有關臨床研究的結果。 而對于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據(jù)。 當然，處方研究中需密切注意臨床前（動物試驗）信息的采集和分析。在植入劑、透皮貼劑等制劑處方研究工作中，動物試驗結果是進行處方篩選和評價的重要指標。 三、工藝研究 制備工藝研究是制劑研究的一項重要內容，對保證藥品質量穩(wěn)定有重要作用，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎。 制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。（一）、工藝設計 可根據(jù)劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質， 設計幾種基本合理的制備

28、工藝。 如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發(fā)生改變。 對于原料藥遇濕、熱不穩(wěn)定的，在注意對生產(chǎn)環(huán)境溫度和濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響， 如采用干法壓片工藝。 工藝設計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產(chǎn)設備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程的嚴重脫節(jié)。 （二）、工藝研究 制備工藝對藥品的影響最終反映在制劑質量上，工藝研究的目的是保證生產(chǎn)過程中藥品質量的穩(wěn)定，并建立控制生產(chǎn)過程的中控指標和工藝參數(shù)。 制劑的

29、制備工藝通常由多個生產(chǎn)步驟組成，涉及多種生產(chǎn)設備，均可能對制劑生產(chǎn)造成影響。 工藝研究的重點是要確定影響制劑生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立相應的過程控制措施。 1、工藝研究和過程控制 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標比較結果分析工藝中的影響制劑質量的關鍵環(huán)節(jié)。 如對普通片劑而言，混合、干燥、壓片過程可能對片劑質量產(chǎn)生較大的影響。 對于脂質體等新劑型，由于采用了新的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)技術，對其制備工藝需要進行更詳細地的研究。 在初步研究的基礎上，可以開始對制備工藝關鍵環(huán)節(jié)的研究。 根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性

30、的檢查項目作為考察指標，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設備型號等改變對制劑質量的影響。 根據(jù)研究結果，對制備過程中關鍵環(huán)節(jié)建立控制指標，這是保證制劑生產(chǎn)和藥品質量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的重要參考。指標的制訂宜根據(jù)劑型特點及生產(chǎn)工藝進行， 如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點控制的項目，而對溶液劑則不是主要考慮內容。2、工藝重現(xiàn)性研究 研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩(wěn)定性，保證穩(wěn)定性實驗及臨床研究中產(chǎn)品質量的穩(wěn)定。 一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產(chǎn)過程，如工藝條件、工藝參數(shù)、 生產(chǎn)設備型號等。 3、研究數(shù)據(jù)的匯總和積累 制備工藝研究過程

31、提供了豐富的實驗數(shù)據(jù)和信息。通過對這些數(shù)據(jù)的判讀與分析，對發(fā)現(xiàn)制劑生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)，建立相應的控制指標，保證制劑生產(chǎn)重現(xiàn)性及藥品質量的穩(wěn)定有重要意義。 這些數(shù)據(jù)為制備工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考與借鑒。 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來源、規(guī)格、質量標準等）。2）各生產(chǎn)環(huán)節(jié)操作步驟及工藝參數(shù)。 3）重要生產(chǎn)過程的控制指標及范圍。4）生產(chǎn)設備的種類和型號。5） 生產(chǎn)規(guī)模。6）成品檢驗報告。 （三）、工藝放大 制備工藝放大是工藝研究的重要內容和必要階段，為實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎，同時也是制備工藝進一步完善和優(yōu)化的過程。 由于實

32、驗室制劑研制設備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)可能無法一致，實驗室建立的制備工藝 在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會遇到問題，這是目前國內制劑研發(fā)和生產(chǎn)中經(jīng)常碰到的問題，其主要原因就是對工藝的放大與中試研究不夠。即使 對于普通膠囊劑而言，工藝放大時也可能會遇到問題， 如工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適應工業(yè)化生產(chǎn)的需要，引起致重量差異變大。 對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 研究重點主要有兩方面，一是考察生產(chǎn)過程的重點環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質量保持穩(wěn)定。四、質量研究 制劑研發(fā)與

33、質量研究和穩(wěn)定性研究密切相關。對不同制劑，應根據(jù)影響其內在質量的關鍵因素，進行相應的質量研究和穩(wěn)定性考察。 質量研究和穩(wěn)定性研究的一般原則見相關的技術指導原則。 劑型 制劑基本評價項目 片劑 外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、 溶出度或釋放度、 有關物質、含量、顆粒流動性 （休止角）、含量均勻 度（小劑量片劑） 膠囊劑 外觀、內容物的流動性（休止角）、溶出度或釋放度、 含量均勻度（小劑量膠囊）、堆密度、有關物質、含量 顆粒劑 性狀、粒度、溶出度、有關物質、含量、溶化性、干燥 失重 注射劑 外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒 素或熱原、不溶性微粒 滴眼劑 溶液型：性狀、可見異物、pH

34、、滲透壓、含量、有關物質 混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性 （多劑量產(chǎn)品）、pH、有關物質、含量 軟膏劑、乳膏劑、糊劑 性狀、粒度 （混懸型）、粘度、有關物質、含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服 溶液型： 性狀、色澤、澄清度、 乳劑 pH、有關物質、含混懸型：性狀、沉降體積比、pH、 再分散性 （多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干混懸劑） 乳劑型：性狀、有關物質、含量、 含量均勻度 貼劑 性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關物質、含 量 凝膠劑 性狀、pH、粒度 （混懸型）、含量、 有關物質、含量 栓劑 外觀、融變時限、溶出度或釋放度、含量、有關物質 （一）性狀 依次描述樣品的

35、外形和顏色，貯藏過程中如有性狀變化，應予以說明。 如片劑是什么顏色的壓制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的顏色，片子的形狀，如異形片（長條形，橢圓形，三角形等）也應描述，片面有無印字或刻痕或有商標記號等也應如實記述。 膠囊劑內容物的顏色、形狀，是否有粘連，結塊等均應記述。 注射液一般應為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，都要特別描述清楚，對注射液的顏色應根據(jù)顏色色號相應描述，以黃色標準比色液為基礎，淺于1號或稀釋一倍的1號的為“無色”，淺于2號的為“幾乎無色”，淺于4號的為“微黃色”，淺于6號的為淡黃色，淺于8號的為“黃色”。（二）鑒別 制劑中主藥與原料藥存在環(huán)境與

36、狀態(tài)不一樣，因此，制劑的鑒別還應注意1.由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項下的物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接用紅外吸收光譜作為鑒別，必要時應增加能與同類藥或化學結構近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗2.有些制劑的主要含量甚微，必須采用靈敏度較高、專屬性較強且操作較簡便的方法3.由于制劑中輔料的干擾，應分離除去，常用的方法是用溶劑將主要提取出來后，除去溶劑，殘留物照原料項下鑒別。4.制劑的含量測定采用紫外分光光度法，可用含量測定的最大吸收波長或特定波長下的吸收度或吸收度比值作鑒別，采用GC或HPLC測定含量時，也 可以其保留時間作為鑒別。5.對異構體藥物應有專屬性強的鑒別試驗，制劑的鑒別試驗如采用

37、原料藥項下的鑒別時，應根據(jù)不同極性如何除去輔料進行描述。（三）檢查 檢查項目通常應考慮安全性、有效性和純度三個方面的內容。 注射劑應制訂pH值、顏色（或溶液的顏色），有關物質（或已知雜質）、注射用粉劑或凍干品的干燥失重或水分，大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。 含量均勻度 含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉劑等制劑中的每片（個）含量偏離標示量的程度。中國藥典對含量均勻度應用的指導原則是：1.主要適用于規(guī)格含量小于10mg（含10mg）的品種。2.用于單個制劑（片、個或支）主藥含量少，輔料較多且難混勻（主藥含量在5以下）的品種。3.用于急救、毒劇藥品或安全范圍小的品種。4.主要

38、適用于口服固體制劑的品種。溶出度 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶液、時間等條件下溶出度的程度以相當于標示量的百分率表示。 它是評價藥品制劑質量的一個內在指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗法。中國藥典對溶出度應用的指導原則是：重點用于難溶性的藥品品種，一般指在水中微溶或不溶的。用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥品），對后一種情況應控制兩點溶出量（第一點不應溶出過多）。檢測方法的選擇： 轉藍法，以100轉分鐘為主；槳法，以50轉分鐘為主。溶出量一般為45分鐘達70，第三法用于規(guī)格小的品種。崩

39、解時限 崩解系指固體制劑在檢查時限內全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應通過篩網(wǎng)。 崩解時限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或滴丸劑及腸溶衣制劑的品種。崩解時限檢查中飄浮的制劑應盡量改用溶出度測定法測定。對糖衣片的崩解時限宜提高要求。 崩解時限檢查時的記述應包括介質，是否加檔板，具體崩解時間。（不能籠統(tǒng)不超過規(guī)定時限）。 釋放度 釋放度系指口服藥物從緩釋制劑，控釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。 用于控釋與緩釋制劑，按中國藥典附錄釋放度第一法檢查。用于腸溶制劑，按第二法檢查。 釋放度檢查所用介質，原則與溶出度相同，但控緩釋制劑至少應測定三個時間點的釋

40、放量。時間點的確定應以生物利用實驗或有關文獻資料為依據(jù)。有關物質 制劑在工藝過程與貯藏過程均應對有關物質進行考察。在有關物質的含義與檢測方法均與原料藥項下相同外，還應考察制劑過程有關物質的增加情況。 在經(jīng)過制劑加工工藝如果有關物質增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗結果制劑比原料藥有關物質增加，則應在制劑質量標準中作出規(guī)定。 制劑中有關物質檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對有關物質檢查的干擾，并應設法排除干擾。 pH值 是注射劑必須控制的項目。有的品種對不同pH值影響較大的，其范圍應從嚴控制。注射液中不溶性微粒檢查。 裝量在100ml以上的供靜脈滴注用注射液，在澄明度檢查符合規(guī)定后，再檢查不溶性微粒。方法

41、與限度規(guī)定均按中國藥典附錄。有的注射液必要時要檢查異常毒性，過敏試驗、降壓物質、熱原，細菌內毒等項，方法均按中國藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg注射多少）要經(jīng)實驗探索，或參考國外藥典及有關文獻。微生物限度檢查 在研究新藥時對口服固體制劑均應作此項檢查，應符合中國藥典規(guī)定。制劑工藝用了有毒的機溶劑，應檢查有機溶劑殘留量。方法研究同原料藥項下。 對于一類、二類供靜脈注射的新藥。“處方”中如加有抗氧劑、絡合劑、防腐劑等均應作定量測定。 4含量測定 藥品制劑的含量測定，要求采用的方法具專屬性與準確性，由于制劑的含量限度較寬，可選用的方法較多。同原料藥測定方法 當原料藥的含量測定方法不受制劑輔料

42、干擾，制劑亦可用此法。紫外分光光度法 此法操作簡便，檢測靈敏，適用性廣，可用于各種制劑的含量測定，并同時可用于含量均勻度和溶出度的測定。 高效液相色譜法、氣相色譜法 復方制劑或需經(jīng)復雜分離除去有關物質與輔料干擾的品種，或在鑒別，檢查項未能有專屬控制質量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。方法選擇和要求同原料藥。比色法或熒光分光光度法 當制劑中主藥含量很微或有關物質影響紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏，專屬，穩(wěn)定的比色法或熒分光光度法。五、穩(wěn)定性研究 藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性和微生物學穩(wěn)定性。穩(wěn)定性實驗的基本要求：1.一般地，影響因素試驗采用一批樣品進行，加速

43、試驗和長期試驗采用三批樣品進行。2.穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質量。穩(wěn)定性研究中，原料藥的批量應達到中試規(guī)模的要求。 口服固體制劑如片劑、膠囊應為 10000 個制劑單位左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應為穩(wěn)定性試驗所需總量的 10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。 3.供試品的質量標準應與臨床前研究與臨床實驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質量標準一致。4.原料藥和藥物制劑應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。 5.評價指標所采用的分析方法應經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。 6.對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進行加速實驗與長期穩(wěn)定性實驗。影響因素試驗 為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質的控制提供依據(jù)；并為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。 影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。 將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的