晶型在制劑制備中具體應(yīng)用

1、關(guān)于晶型在制劑制備中的具體應(yīng)用第一張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月一、晶型（Crystallization, Crystal Structure） 1. 晶體概念晶體是由原子、分子或離子在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)。也可以這樣定義：晶體是一種具有長(zhǎng)程、三維分子有序的固體2.晶型的命名晶型的名稱通常是以發(fā)現(xiàn)的先后順序來表示, 、或a、b 、c名稱與晶型的特征常數(shù)無關(guān)名稱一般越穩(wěn)定的晶型越容易發(fā)現(xiàn),所以從名稱編號(hào)也可看出他們的穩(wěn)定性情況第三張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、多晶型的形成和分類1晶型 晶型(crystalline for

2、ms, polymorphs)是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。由于分子間力和分子構(gòu)象的影響， 有機(jī)化合物分子在晶格內(nèi)的排列不可能象無機(jī)離子等類球體粒子的排列那樣規(guī)整和一致，例如圖中最簡(jiǎn)單的L型長(zhǎng)鏈模型分子至少可以出現(xiàn)兩種排列a和b，雖然a和b兩者都能夠達(dá)到短程有序和長(zhǎng)程有序，但是分子間的距離L和分子間作用力很明顯會(huì)有一定的差別。 多晶型形成的示意圖 第四張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月 在另一方面，正因?yàn)榉肿拥呐帕胁煌煌椭械姆肿右矔?huì)因相互極化作用而發(fā)生形狀的差異，主要是分子的共振結(jié)構(gòu)變化、某些共價(jià)鍵的旋轉(zhuǎn)、鍵長(zhǎng)變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異實(shí)質(zhì)上是結(jié)晶的基本單元

3、晶胞微觀結(jié)構(gòu)上的差異。 同一種物質(zhì)的分子能夠形成多種晶型的現(xiàn)象即稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)。當(dāng)物質(zhì)被溶解或熔融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失。同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)第五張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月 晶型不同于晶癖(crystalline habits)。晶癖(或稱晶形)是指結(jié)晶的外觀形狀。在不同的結(jié)晶條件下，由于晶胞在生長(zhǎng)過程中優(yōu)先生長(zhǎng)面不相同，同一晶型的物質(zhì)可以有多種不同形狀的結(jié)晶，如常見的針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶、柱狀結(jié)晶等；而對(duì)于外形相同的物質(zhì)，它們的晶型卻很可能完全不同。晶型與晶癖第六張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月 因此僅根據(jù)結(jié)

4、晶形狀不能確定晶型。換言之，晶癖之間的差異是宏觀外形上的差異，用普通光學(xué)顯微鏡很容易觀察到各種結(jié)晶形狀，而判斷晶型的差異卻需要應(yīng)用偏振顯微鏡、熱分析、紅外分光光譜或x射線衍射等工具。晶型與晶癖相區(qū)別第七張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月8穩(wěn)定型(stable form)亞穩(wěn)定型(metastable form)假晶型 (pseudocrystalline forms)無定形(amorphous form)是指在一定溫度和壓力條件下最穩(wěn)定的一種晶型，表現(xiàn)為其熵值最小，熔點(diǎn)最高，溶解度小，化學(xué)穩(wěn)定性高，生物利用度低，有時(shí)甚至無效穩(wěn)定性則較次于穩(wěn)定型，表現(xiàn)為熵值較高，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶解速度

5、也較快，但生物利用度高，一般為有效型，是藥物存在的一種高能狀態(tài)。藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成的分子復(fù)合物，亦稱溶劑加成物(solvates)。若加合物是水分子，稱為水化物(hydrates)；若加合物是有機(jī)溶劑，則稱為溶劑化物。 是對(duì)無結(jié)晶結(jié)構(gòu)或狀態(tài)的通稱。無定形不是結(jié)晶，它是由分子的無序排列（堆積）構(gòu)成的，因此沒有可辨別的晶格或晶胞，結(jié)晶度為零。在無定形中，分子并不表現(xiàn)出長(zhǎng)程有序，但偶而會(huì)表現(xiàn)出短程有序。由于無定形無晶格束縛，自由能大，溶解度和溶解速度均較結(jié)晶型大。第八張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月9 晶核生長(zhǎng)模式圖石英晶體的不同外形及其相應(yīng)晶面第九張，P

6、PT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月多晶型定義：分子不同的排列（堆積）方式不同的構(gòu)象。第十張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月日常生活中的多晶型現(xiàn)象巧克力（可可脂） 可可脂是多種不同類型的甘油三酸酯組成的混合體，因此，從液態(tài)固態(tài)時(shí)，隨不同的溫度條件，會(huì)出現(xiàn)多種晶型。可可脂晶型有、 、四種，其中、晶型均不穩(wěn)定，它們的形成不利于巧克力的質(zhì)量提高，晶型穩(wěn)定，晶型在巧克力制品中數(shù)量越高，成品質(zhì)量越穩(wěn)定。調(diào)溫的目的就是使物料產(chǎn)生最高比例的晶型。第十一張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月雪花金剛石和石墨第十二張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月三、晶型轉(zhuǎn)換和制備1晶型轉(zhuǎn)換:不同晶型在一定條件下的

7、互變稱為 晶型轉(zhuǎn)換(crystalline transition)。 互變性晶型系統(tǒng)的相變曲線 單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線 第十三張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月四、多晶型藥物的理化性質(zhì) 前已述及，多晶型是物質(zhì)晶格內(nèi)部分子依不同方式排列或堆積產(chǎn)生的同質(zhì)多晶現(xiàn)象。因此，由于分子間力的差異可能引起物質(zhì)各種理化性質(zhì)的變化。 （1）晶格能的差異使同質(zhì)多晶藥物具有不同的熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性等。以西米替丁為例，緩慢蒸發(fā)西米替丁水溶液可以得到四種晶型，它們的一些理化性質(zhì)如表。第十四張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月 晶型 熔點(diǎn), 特性溶出速率比 晶癖 A 147152 1 片狀

8、結(jié)晶 B 152154 0.68 針狀結(jié)晶 C 8183 1.29 棱狀結(jié)晶 D 146147 0.76 方晶表 西米替丁不同晶型的理化性質(zhì) 在四種晶型中，C型為結(jié)合一分子水的假晶型，在加熱時(shí)失水即可轉(zhuǎn)變成A型。從臨床效果觀察，C型對(duì)胃和十二指腸潰瘍的抑制效果最好，對(duì)照熔點(diǎn)和溶出數(shù)據(jù)，不難看出，療效和晶型之間可能有一定關(guān)系。X-射線衍射等研究的結(jié)果表明，潰瘍抑制率與其晶格中分子構(gòu)象有關(guān)。第十五張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月 在該藥物分子結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)與胍基構(gòu)象偏轉(zhuǎn)的方向性是影響其與組織胺H2受體有效結(jié)合的重要因素。在西米替丁的四種晶型中，A、B、D三種晶型的分子排列的差異與胍基的空間

9、構(gòu)象有關(guān)，氮原子與咪唑環(huán)氮原子引起的分子間氫鍵阻止了胍基的扭曲進(jìn)而阻止其與H2受體的結(jié)合。C型晶格中，藥物分子與水分子形成氫鍵，藥物分子之間僅有微弱的結(jié)合，對(duì)胍基的構(gòu)象方向性不產(chǎn)生影響。 西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)第十六張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月 一般地說，藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點(diǎn)和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率，這在許多多晶型藥物中已經(jīng)得到證實(shí)，如吲哚美辛、布洛芬、卡馬西平、無味氯霉素、醋酸可的松等均有類似情況。藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點(diǎn)和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率第十七張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月(2)表面自由能的差異造成

10、結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力的不同，影響藥物的流動(dòng)性以及片劑的硬度，影響制劑的物理穩(wěn)定性。 穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒比亞穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒有較大的晶格能和較小的表面自由能，所以在相同的壓力下壓片和保留原有晶格結(jié)構(gòu)的情況下，前者的片劑往往有相對(duì)較小的硬度。另外，如前所述，亞穩(wěn)定型結(jié)晶在機(jī)械壓力下可能出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換而改變制劑的溶出性質(zhì)。在混懸液中亞穩(wěn)定型結(jié)晶的高表面自由能性質(zhì)使之具有自發(fā)凝聚的趨勢(shì)，藥物的溶出性質(zhì)和制劑的均勻性都可能受到破壞。不過，在胰島素鋅混懸劑中則使用其穩(wěn)定型結(jié)晶和無定形粉末的混合物，目的是同時(shí)具有長(zhǎng)效和速效的雙重效果。 第十八張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月(3) 由于晶格內(nèi)分子在晶胞各個(gè)方

11、向的分布不一 導(dǎo)致機(jī)械力的傳遞差異進(jìn)而影響片劑的機(jī)械性質(zhì)。 有人對(duì)多晶型藥物磺胺苯酰進(jìn)行直接壓片并分析片劑上下表面和邊緣等各部分的晶型變化，結(jié)果證實(shí)在各個(gè)方向晶型的轉(zhuǎn)換率互不相同，以上表面為最高，下表面其次，邊緣的變化最小。 (4) 假晶型對(duì)藥物溶解度的影響比較復(fù)雜。因?yàn)榻Y(jié)合的溶劑及結(jié)合的方式不同也就可能產(chǎn)生不同的作用。 在多數(shù)情況下，藥物的溶解度和溶出速率以有機(jī)溶劑化物最高，無水物次之，而以水合物為最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，還有頭孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率。 第十九張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月四晶型影響制劑的成型、穩(wěn)定性、質(zhì)量及吸收影響固

12、體制劑的成型： 多晶型藥物由于表面自由能的差異，造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力不同，影響藥物的流動(dòng)性及壓片硬度、片重差異、含量均勻度和物理穩(wěn)定性。 同時(shí)，在生產(chǎn)過程中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流動(dòng)性差，彈性變形性強(qiáng)等問題第二十張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月影響穩(wěn)定性： 生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混懸在水中，轉(zhuǎn)化為生物利用度差的水中穩(wěn)定型III 甲基潑尼松，其II型當(dāng)暴露在一定溫度濕度條件下可產(chǎn)生降解，而I型則比較穩(wěn)定。第二十一張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月影響質(zhì)量：溶出速率是考察固體藥物制劑質(zhì)量的重要參數(shù)之一，不同晶型的同一藥物由于溶

13、解度的差異性，將導(dǎo)致藥物溶出速率的顯著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。在對(duì)固體或半固體制劑進(jìn)行分散、研磨、制粒、噴霧干燥等制備中，均存在熱和溶劑的過程，因此極容易產(chǎn)生晶型的變化，從而影響制劑的質(zhì)量。第二十二張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月影響制劑的吸收例：美國(guó)生產(chǎn)的胰島素混懸型注射液：速效胰島素鋅混懸液無定形物小顆粒，快速吸收胰島素鋅混懸液7份結(jié)晶+3份無定形物，中度延效長(zhǎng)效胰島素鋅混懸液只用結(jié)晶，吸收緩慢，長(zhǎng)時(shí)間延效第二十三張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月五、藥品研發(fā)中多晶型問題的基本考慮 一種藥物可能存在許多種晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶

14、型在原料藥及其制劑的生產(chǎn)制備過程中能夠形成。因此，研發(fā)工作中重點(diǎn)應(yīng)考慮那些在原料藥制備、制劑制備、以及原料藥及制劑貯藏過程中可能形成的晶型。 對(duì)于存在多晶型現(xiàn)象的藥物，研發(fā)過程中需要考慮多晶型對(duì)制劑溶出及生物利用度的影響，對(duì)原料藥及制劑穩(wěn)定性的影響，對(duì)原料藥及制劑制備工藝的影響。在綜合考慮多晶型對(duì)制備工藝、生物利用度、穩(wěn)定性等的影響的基礎(chǔ)上，確定是否必要對(duì)藥物的晶型進(jìn)行控制。如果晶型影響藥品的生物利用度，或影響穩(wěn)定性等，就應(yīng)限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈臨床使用的晶型為H晶型，阿折地平晶型的生物利用度高于晶型，供臨床使用的為晶型。 第二十四張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月1、多晶

15、型與制備工藝 藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的物理和機(jī)械性質(zhì)，包括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性和可壓性等，進(jìn)而可影響原料藥及制劑的制備。多晶型對(duì)制劑制備的影響還取決于處方及采用的工藝。如對(duì)于采用直接壓片工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)可能是影響制劑制備工藝的關(guān)鍵因素，特別是當(dāng)主藥占片重比例較大時(shí)；而對(duì)于采用濕法制粒工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)通常被制粒過程所掩飾，故對(duì)制劑制備工藝影響較小。關(guān)于多晶型現(xiàn)象對(duì)制備工藝的影響，需要考慮的重點(diǎn)是如何保證藥品質(zhì)量的一致性。第二十五張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月2、多晶型與生物利用度 由于藥物的溶解度會(huì)影響口服固體制劑的溶出度，進(jìn)而影響生物利用度，因此，當(dāng)固體

16、藥物不同晶型的表觀溶解度不同時(shí)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其對(duì)藥物生物利用度和生物等效性（BA/BE）的可能影響 具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會(huì)影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素，包括胃腸道蠕動(dòng)、藥物的溶出、藥物的腸道滲透性等。藥物的生物藥劑學(xué)分類（BCS）可作為判斷多晶型問題對(duì)BA/BE影響程度的重要依據(jù)。例如，對(duì)于高滲透性藥物，由于其吸收僅受溶出速度限制，不同晶型之間表觀溶解度的較大差異很可能影響B(tài)A/BE；而對(duì)于吸收僅由腸道滲透性限制的低滲透性藥物，不同晶型之間表觀溶解度的差異對(duì)BA/BE發(fā)生影響的可能性較小。此外，對(duì)于高溶解性藥物，當(dāng)不同晶型的表觀溶解度均足

17、夠大，藥物的溶出速度快于胃排空速度時(shí)，不同晶型之間表觀溶解度的差異就不大可能影響B(tài)A/BE。第二十六張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月3、多晶型與穩(wěn)定性 多晶型可具有不同的物理性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)性。從穩(wěn)定性方面考慮，其中一種晶型屬于熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型（穩(wěn)定型），其他為亞穩(wěn)定型。在藥物開發(fā)過程中，為降低轉(zhuǎn)化為另一種晶型的可能性，以及得到更好的化學(xué)穩(wěn)定性，一般選擇藥物的熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型作為目標(biāo)晶型。不過，對(duì)于某些難溶性藥物，由于穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要，而亞穩(wěn)定型表觀溶解度高，可得到較高的生物利用度，因而選擇亞穩(wěn)定型作為目標(biāo)晶型。這種情況下，需要特別關(guān)注藥品在貯藏期間晶型的穩(wěn)定性，

18、并采用適當(dāng)?shù)拇胧ㄈ邕m當(dāng)?shù)奶幏?、工藝、包裝及貯藏條件等）避免藥品貯藏期間亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化 第二十七張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2022年6月4、關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中晶型控制標(biāo)準(zhǔn) 如果各種晶型具有相同的表觀溶解度，或者各種晶型都易溶，多晶型問題不大可能對(duì)BA/BE具有顯著影響，這種情況下一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。按照BCS分類系統(tǒng)對(duì)藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時(shí)，應(yīng)當(dāng)制定原料藥的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于制劑，如果使用的是熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型，一般不需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。如果使用的是亞穩(wěn)定晶型，需要關(guān)注制備及貯藏過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化。由于制劑中輔料的干擾，直接進(jìn)行晶型的測(cè)定有一定的難度，因此，一般傾向于建立溶出度等制劑質(zhì)量檢查指標(biāo)與不同晶型之間的相關(guān)關(guān)系，通過溶出度等指標(biāo)來間接反映難溶性藥物可能影響制劑BA/BE的晶型比例改變。只有在少數(shù)情況（需要對(duì)晶型進(jìn)行控制，但難以建立制劑其他指標(biāo)與晶型之間關(guān)系）下才可能需要在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。第二十八張，PPT共三十頁，創(chuàng)作于2