消化系統(tǒng)課件病生12七年制

1、 肝 性 腦 病 (Hepatic Encephalopathy) Yu-Hui Xi Department of Pathophysiology概 述1肝性腦病2肝腎綜合征 (自學(xué))3目 錄病肝：肝臟萎縮，布滿大小不等的結(jié)節(jié)。 第一節(jié) 概 述第一節(jié) 概 述Question: 肝臟的功能？一、肝 臟 的 功 能Secretion and Excretion MetabolismDetoxicationBlood clotting and ImmunityWhat does liver do? 二、肝臟疾病的常見病因致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝

2、膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽，毒蕈等毒素、殺蟲劑、四氯化碳、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓三、肝功能不全(hepatic insufficiency) 肝臟細(xì)胞代謝、分泌、合成、解毒與免疫等功能嚴(yán)重障礙黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等臨床綜合癥各種病因肝功能衰竭 （hepatic failure） 第二節(jié) 肝性腦病 General i

3、nstruction Pathogenesis Precipitating factors Treatmenthepatic encephalopathy,（HE）is a complex, serious syndrome in central nervous system that occurs when poisons aggregate in the body as consequence of severe liver diseases.肝性腦病 【 hepatic encephalopathy 】 ，是指在排除其它已知腦疾病前提下,繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。 第

4、二節(jié) 肝性腦病 一、病因、分類和分期 (Etiology、Classification and Stages)嚴(yán)重肝臟疾患肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟(一)病因 (Etiology)上 （二）分類一期（前驅(qū)期）：輕微的神經(jīng)精神癥狀、輕微撲翼樣震顫二期（昏迷前期）：人格、行為異常、明顯的撲翼樣震顫三期（昏睡期）：明顯的精神錯亂、言語混亂或昏睡但能喚醒四期（昏迷期）：昏迷狀態(tài)-可逆不可逆肝性昏迷 (hepatic coma) （三）分期二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說GABA學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說Supporting evidence 80% , 3 hepa

5、tocirrhosis -high protein diet-HE ammonia -better (一) 氨中毒學(xué)說 (ammonia intoxication hypothesis) 正常血氨來源和去路血氨增高的原因氨對腦的毒性作用 重點(diǎn)，請注意！ 氨生成增多而清除不足時，可使血氨水平增高，過量的氨通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，作為神經(jīng)毒素誘發(fā)肝性腦病。 Others尿素 尿素酶氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-糞 鳥AA 循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶NH3Generation Intestine Kidney MuscleClearance Urea Cycle Others1.

6、正常人血氨的來源與去路(1)尿素合成減少 (主要原因鳥氨酸循環(huán)障礙)(2)氨的產(chǎn)生增多(3)氨的吸收增多2. 血氨增高的原因(1) 尿素合成減少 代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低以及底物缺失 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4個ATP(2) 氨的產(chǎn)生增多 75%的氨來源于腸道 蛋白質(zhì)氨基酸氨氧化酶尿素的腸肝循環(huán)氨尿素酶腸道內(nèi)腸道產(chǎn)氨增多肌肉產(chǎn)氨增多腸道產(chǎn)氨增多腸粘膜淤血、水腫食物消化、吸收和排空細(xì)菌增多，蛋白增多上消化道出血氨產(chǎn)生增加肌肉產(chǎn)氨增多肌肉活動增強(qiáng) 腺苷酸分解產(chǎn)氨增多(3) 氨的吸收過多NH4+NH3H+OH-呼吸性堿中毒碳酸酐酶抑制劑腎小管腔中H+減少生

7、成NH4+減少NH3彌散入血產(chǎn)氨增多腎臟腸道口服乳果糖控制腸道產(chǎn)氨HCO3- 尿NH4+管腔NH3H+H2O +CO2H2CO3Carbonicanhydrase腎小管上皮細(xì)胞血液3.氨對腦組織的毒性作用 (1) 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變 (2) 干擾腦組織的能量代謝 (3) 氨對神經(jīng)細(xì)胞膜作用 （1） 氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、GABA增多 KGDH - -PD - 谷氨酰胺合成酶（星形細(xì)胞）氨對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響KGDH - -PD - -（2） 干擾腦的能量代謝三羧酸循環(huán)受到抑制NADHNAD消耗了大量ATP氨抑制丙酮酸脫

8、氫酶活性乙酰輔酶A生成減少ATP -酮戊二酸生成減少或消耗參與三羧酸循環(huán)的量減少ATP -酮戊二酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨基生成谷氨酸，NADH大量消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程ATP 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP Na+-K+-ATP酶活化后消耗ATP干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布高氨使線粒體PTP孔開放Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞（3） 氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的作用肝昏迷患者約有20%血氨是正常的，但有神經(jīng)精神癥狀；部分肝硬化病人，雖然血氨明顯升高，但不發(fā)生昏迷；暴發(fā)性肝炎病人血氨水平大多正常，與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性，減氨療法也

9、無效果； 氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)突觸前抑制突觸后抑制(二) GABA學(xué)說GABA hypothesis GABA-A receptor (GABA-gated Cl - channel)促使GABA-A受體復(fù)合物與其配體結(jié)合能力增強(qiáng)突出間隙GABA水平增加上調(diào)位于線粒體外膜的外周型苯二氮卓受體，使線粒體孕烯醇酮（神經(jīng)類固醇前體）合成增加 四氫孕烯醇酮和四氫脫氧皮質(zhì)酮增加（GABA受體激動劑）。GABA學(xué)說基礎(chǔ)：肝性腦病時GABA能神經(jīng)元抑制性活動增強(qiáng)氨腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿，去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT，氨基丁酸，谷氨酸（三）

10、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說false neurotransmitter hypothesis 由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HO羥苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHO多巴胺 去甲腎上腺素 CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 苯乙醇胺True neurotransmitters 假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。gutliverbr

11、ainNormal metabolism酪胺苯乙胺酪氨酸 苯丙氨酸酪胺 苯乙胺MAO苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa酪氨酸羥化酶-羥 化脫羧羥 化肝衰竭側(cè)枝循環(huán)或門- 體分流酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶 苯丙氨酸 苯乙胺酪氨酸 酪胺 苯乙胺 酪胺苯乙胺 苯乙醇胺酪胺 羥苯乙醇胺滅活腸道 肝臟 腦 肝功能異常 門-體分流 腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)喚醒功能不能維持 取代正常神經(jīng)介質(zhì)昏迷（四）血漿氨基酸失衡學(xué)說amino acid imbalance hypothesis特征： 芳香族氨基酸（aromatic am

12、ino acid， AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（branched chain amino acid， BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸1.血漿氨基酸失衡的原因血漿胰高血糖素血漿胰島素肌肉組織攝取和利用支鏈氨基酸增強(qiáng)組織蛋白分解代謝芳香族氨基酸釋放入血肝功能障礙肝臟降解功能肝臟內(nèi)糖異生芳香族氨基酸支鏈氨基酸苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa2.芳香族氨基酸與肝性昏迷同一載體酪氨酸羥化酶-羥 化脫羧羥 化假性神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)Significant decrease in DA o

13、r NE, or ventricle administration of octopamine in normal animals do not induce coma. The decrease in BCAA/AAA ratio is not correlated with encephalopathy in patients with liver disease.No obvious amelioration by correcting imbalance in BCAA/AAA in some patients. (五) 其他神經(jīng)毒素在肝性腦病中的作用錳、硫醇、短鏈脂肪酸、酚等物質(zhì)當(dāng)前

14、觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要氮負(fù)荷增加： 高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)： TNF-a，IL-6，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙 腦敏感性增強(qiáng) 鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等；缺氧、水電紊亂、酸堿失衡三、肝性腦病的影響因素四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(一)去除誘因 1.減少氮負(fù)荷 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 2.防止上消化道大出血 3.防止便秘 4.注意預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(fā)肝性腦病 5.慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 （二）降低血氨1.口服乳果糖等使腸道PH降低，減少腸道氨的生成和吸

15、收。 2.應(yīng)用谷氨酸或精氨酸降血氨。3.糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，特別是糾正堿中毒。4.口服抗生素抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)氨。 （三）其他治療措施: 補(bǔ)充以支鏈氨基酸為主的 復(fù)方氨基酸溶液, 提供正常神經(jīng)遞質(zhì)(左旋多巴)。 （四）肝移植第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征：肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。Clinical Example 患者，男，62歲，30年前確診感染乙型肝炎病毒。10年前因上腹部不適伴隱痛及食欲不振入院，檢查肝大肋下1cm，肝功能正常，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。5年前上述癥狀加重，進(jìn)食時上腹部不適感加重，有時伴惡心、嘔吐，癥狀反復(fù)持續(xù)至今。1天前在飯店進(jìn)食大量肉類后出現(xiàn)惡心、嘔吐，進(jìn)而出現(xiàn)神志恍惚、煩躁不安。遂急診入院。Clinical Example查體：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃