多發(fā)性骨髓瘤PBL課件

1、“閃了腰”的張大爺?shù)?頁，共82頁。第一幕 從田地收獲了半筐紅薯回來的張大爺，今年61歲，騎著自行車行駛在新修的鄉(xiāng)間柏油路上，惦記著明天給住在城里的兒子送點自家種的花生、蔬菜。張大爺額頭沁出細細的汗珠，別說就這2里路竟然騎的挺累，大爺暗自感慨：真的是上了年紀，最近這體力就是大不如以前呀！到家門口啦，剎匝、下車；“哎呀嗨.”張大爺剛跨下車就覺得腰間突然一陣劇痛，動彈不得啦。大爺痛苦地呻吟著，老伴見狀急忙給兒子打電話，在眾人的幫助下張大爺被120急救車送往醫(yī)院第2頁，共82頁。從中獲得的信息有哪些？下車時腰痛：突然發(fā)生急性疼痛腰痛后患者腰部活動受限了張大爺騎車行駛2里路就累了第3頁，共82頁。提出

2、問題1、患者病史有何特點？2、癥狀？3、腰痛可見于哪些疾??？4、乏力可見于哪些疾?。?、應(yīng)該進一步詢問哪些病史？進一步需作哪些檢查？體格檢查時應(yīng)該重點注意哪些內(nèi)容？6、據(jù)現(xiàn)有資料你覺得診斷可能是哪個系統(tǒng)疾??？第4頁，共82頁。 腫瘤貧血內(nèi)分泌疾病乏力感染性疾病肝病、慢性腎炎低鉀、低鈉引起乏力的原因心功能衰竭重癥肌無力勞累/鎮(zhèn)靜藥物生理性乏力第5頁，共82頁。Company Logo 患者下車時突發(fā)腰痛，程度劇烈，局部活動受限1 近期出現(xiàn)乏力癥狀2 腰痛與乏力之間是否由同一疾病引起？3 疾病為全身性抑或局限性？4小結(jié)第6頁，共82頁。 第二幕 張大爺被擔架抬入病房，痛苦地呻吟著，接診的李醫(yī)生特意

3、叮囑護士小姐為張大爺準備了硬板床，并進行了體格檢查，記錄：T:36.6、HR:102次/分、R:25次/分 BP:165/110mmHg，強迫體位、痛苦面容、貧血貌、左頸部可觸及2枚腫大淋巴結(jié)、大者體積如棗，質(zhì)韌、無觸痛；瞼結(jié)膜蒼白、雙肺聽診未聞及干濕啰音，心律齊，心尖部可聞及SM/6級雜音，腹軟、肝脾肋下未及，雙下肢無水腫第7頁，共82頁。血常規(guī) 腎功能、電解質(zhì)、血糖尿常規(guī)糞常規(guī)胸片腰椎MRI李醫(yī)生開出的檢查第8頁，共82頁。血常規(guī)：WBC:5.34109/L HGB:76g/L PLT:89109/L尿常規(guī)：蛋白2+ 紅細胞8個/HP 白細胞1個/HP 尿膽原陰性 尿膽紅素陰性糞常規(guī)：潛血

4、：陽性肝腎功能：ALT：24U/L AST:18U/L 總蛋白:78.2g/L（60-80） 白蛋白27g/L（35-55） 球蛋白51.2g/L（20-25） BUN:8.7mmol/L（2.1-7.1） Ccr：215ummol/L(44-133)李醫(yī)生開出的檢查結(jié)果第9頁，共82頁。心電圖（竇性心動過速）李醫(yī)生開出的檢查第10頁，共82頁。腰椎MRI李醫(yī)生開出的檢查第11頁，共82頁。面容（急性、慢性 )體位（自動 ）入院方式（步入 )痛苦面容強迫體位擔架抬入病房痛苦面容痛苦面容痛苦面容痛苦面容痛苦面容痛苦面容李醫(yī)生接診患者時獲取的第一印象？第12頁，共82頁。 體格檢查時獲得的陽性體征

5、是什么？ 貧血 頸部淋巴結(jié)腫大、質(zhì)地韌、無觸痛 第13頁，共82頁。全身淋巴結(jié)腫大局部淋巴結(jié)腫大體格檢查時獲得的陽性體征淋巴結(jié)腫大的原因淋巴瘤急慢性白血病傳染性單核細胞白血病惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)結(jié)核 非特異性淋巴結(jié)炎第14頁，共82頁。 體格檢查時獲得的陽性體征是什么？ 心尖部收縮期2級雜音的意義？ 復習： 心臟聽診的內(nèi)容？ 各瓣膜聽診區(qū)的順序？第15頁，共82頁。分析輔助檢查結(jié)果血常規(guī)有哪些是異常指標？貧血分幾度？貧血的原因有哪些？尿常規(guī)正常嗎？蛋白尿、鏡下血尿的臨床意義？糞常規(guī)潛血陽性的意義是什么？第16頁，共82頁。Company Logo尿檢異常腎損害血肌酐高原發(fā)？繼發(fā)？分析輔助檢

6、查結(jié)果第17頁，共82頁。 分析輔助檢查結(jié)果臨床意義？分哪幾類？由哪種細胞分泌？球蛋白高進一步檢查?第18頁，共82頁。免疫球蛋白定量檢測結(jié)果 IgG 36.66g/L (參考值 6.94-16.2g/L) IgA 2.1g/L (參考值 0.7-4.0g/L) IgM 0.17g/L (參考值 0.4-2.3g/L) 做進一步檢查第19頁，共82頁。 做進一步檢查第20頁，共82頁。血清免疫固定電泳第21頁，共82頁。腰椎MRI提示腰3、4椎體壓縮性骨折 思考：張大爺未受外傷，為何下車時竟然骨折了？真是不可思議啊!難道他的骨頭像朽木一樣？ 李醫(yī)生：我們看看大爺其他部位的骨頭怎么樣吧？做進一步

7、檢查第22頁，共82頁。做進一步檢查第23頁，共82頁。做進一步檢查第24頁，共82頁。總結(jié)分析1.患者臨床表現(xiàn)特點？（癥狀+體征）2.歸納輔助檢查中異常指標（血尿糞常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白定量及定性檢測、影像學檢查及必要的有創(chuàng)檢查）第25頁，共82頁?？偨Y(jié)分析（第二幕）1、臨床表現(xiàn)： (1)癥狀：腰痛、乏力 (2)體征：強迫體位、痛苦面容、貧血貌、淋 巴結(jié)腫大、心率快，瓣膜雜音2、輔助檢查陽性結(jié)果：貧血、血小板少、血尿、蛋白尿、糞潛血陽性、血肌酐高、球蛋白高（具體為IgG高），血清蛋白電泳及固定電泳異常、骨髓漿細胞比例高（原漿、幼漿比例： );多發(fā)骨質(zhì)破壞 第26頁，共82頁?？偨Y(jié)分析（第

8、二幕） 診斷：多發(fā)性骨髓瘤第27頁，共82頁。 告知家屬病情，多發(fā)性骨髓瘤是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，不可治愈！治療以全身化療為主，家屬疑問：化療藥多可怕啊會不會誤診？第28頁，共82頁。鑒別診斷1、轉(zhuǎn)移癌：原發(fā)于其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨骼，有原發(fā)灶，靜息痛，血中堿性磷酸酶高2、反應(yīng)性漿細胞增多癥：多繼發(fā)于感染、腫瘤、肝病及結(jié)締組織病，骨髓中漿細胞比例增高，均為成熟漿細胞且形態(tài)正常，無骨質(zhì)破壞表現(xiàn)第29頁，共82頁。第三幕 張大爺?shù)难床槌鲈蛄?，原來是腰椎骨折了，并進一步找到真正的元兇：多發(fā)性骨髓瘤（MM），鑒于MM是一種惡性腫瘤，就先瞞著大爺吧，跟家屬交代病情：雖然疾病不可治愈，但完全可以通

9、過化療延長其壽命，況且針對MM的化療方案都很溫和，不良反應(yīng)少見?，F(xiàn)在醫(yī)學真是發(fā)達，還有專門減輕骨痛的藥物，經(jīng)過化療配合使用磷酸鹽，20天后張大爺腎功能恢復正常，IgA值明顯下降，人也有勁了，帶著腰托支具高高興興出院了，一周后再見第30頁，共82頁。治療原則以化療為主的全身治療第31頁，共82頁。概 述多發(fā)性骨髓瘤MM是漿細胞的惡性腫瘤。 主要特點：骨髓內(nèi)克隆性漿細胞（骨髓瘤細胞）惡性增殖，并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑 制，進而導致相應(yīng)器官或組織損傷。臨床表現(xiàn)骨痛、貧血、腎功能不全、感染、高鈣血癥第32頁，共82頁。M蛋白有三種類

10、型免疫球蛋白分子游離的輕鏈，即本周蛋白某種重鏈的片段第33頁，共82頁。HHLL免疫球蛋白結(jié)構(gòu)模式圖類 IgG IgA IgD IgM IgE型H 重鏈L 輕鏈免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)和類型第34頁，共82頁。發(fā) 病 情 況1/10萬在血液系統(tǒng)惡性疾病中約占10，占所有癌腫的1左右診斷時的中位年齡為60歲，40歲以下發(fā)病很罕見男女之比約為3：2第35頁，共82頁。病 因尚不明確人類8型皰疹病毒（HHV-8）遺傳慢性抗原刺激電離輻射第36頁，共82頁。發(fā) 病 機 制白介素-6（IL-6）為中心的細胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導致骨髓瘤細胞細胞增殖 NFKB通路 PI3KAkt通路 ras基因突變 PTEN基因突變促進

11、增殖抑制凋亡介導細胞耐藥參與骨質(zhì)破壞第37頁，共82頁。臨床表現(xiàn)一、骨髓瘤細胞對骨骼及其他組織器官的浸 潤與破壞所引起的臨床表現(xiàn)骨骼破壞髓外浸潤第38頁，共82頁。一、骨骼破壞 （溶骨性病變） 基質(zhì)細胞 骨髓瘤細胞成骨細胞 IL-6（過度表達） 骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞 破骨細胞 第39頁，共82頁。 臨床表現(xiàn)骨骼破壞骨痛：常為早期癥狀。部位：骶部、胸廓、肢體。自發(fā)性骨折：肋骨、鎖骨、下胸椎、上腰椎。 胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。孤立性骨髓瘤：單個骨骼損害第40頁，共82頁。 頭顱骨穿鑿樣改變 -扁骨破壞第41頁，共82頁。 病理性骨折 第42頁，共82頁。臨 床 表 現(xiàn)二、感染

12、導致死亡的第一位原因正常免疫球蛋白減少中性粒細胞減少 細菌性肺炎、尿路感染、敗血癥 病毒感染：帶狀皰疹第43頁，共82頁。 臨 床 表 現(xiàn)四 高鈣血癥 嘔吐 乏力 意識模糊 多尿 便秘等 破骨增多 再吸收能力下降 腎小球濾過率下降 第44頁，共82頁。臨 床 表 現(xiàn)五、腎功能損害 蛋白尿、管型尿、急慢性腎衰 游離輕鏈沉積于腎小管上皮細胞，使腎小管細 胞變性，功能受損高血鈣引起多尿、少尿尿酸過多，高尿酸血癥腎病第45頁，共82頁。臨 床 表 現(xiàn)六、高粘滯綜合征視網(wǎng)膜：眼花，靜脈結(jié)袋狀擴張似盲腸伴滲血 出血中樞神經(jīng)：頭昏、眩暈、意識障礙心血管系統(tǒng)：心衰M蛋白增多IgA易聚合成多聚體包裹紅細胞血液粘

13、滯性過高 血流緩慢，組織淤血，缺氧第46頁，共82頁。臨 床 表 現(xiàn)七 、出血傾向 鼻出血、牙齦出血、皮膚紫癜血小板減少、M蛋白包裹在血小板表面凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合血管壁因素：高免疫球蛋白血癥 淀粉樣變性 第47頁，共82頁。臨 床 表 現(xiàn)八、淀粉樣變性：輕鏈與多糖復合物的沉積多見于IgD型舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道肝腎損害、腕管綜合征等雷諾現(xiàn)象M蛋白為冷球蛋白第48頁，共82頁。臨 床 表 現(xiàn)九、髓外浸潤器官腫大：肝、脾、淋巴結(jié)及腎臟神經(jīng)損害 ：胸腰椎 神經(jīng)根 腦神經(jīng)癱瘓 多發(fā)性神經(jīng)病變 POEMS綜合征 P多發(fā)性周圍神經(jīng)病 O臟器腫大 E內(nèi)分泌病變 M 單克隆免疫球蛋白血

14、癥 S 皮膚損害（色素沉著） 髓外漿細胞瘤：口腔或呼吸道等軟組織中漿細胞白血?。簼{細胞2.0109/L IgA第49頁，共82頁。第50頁，共82頁。實驗室檢查一、血象貧血：正常細胞正常色素性。RBC緡錢狀疊迭，可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細胞血沉：晚期有全血細胞減少第51頁，共82頁。第52頁，共82頁。實驗室檢查二、骨髓象主要為漿細胞系異常增生（有核細胞數(shù)的15%），并有質(zhì)的改變。病灶呈散在分布，骨壓痛處或多部位穿刺免疫表型 CD38+ CD56 染色體 t(11;14)(q13;32)等 IgH基因重排陽性第53頁，共82頁。第54頁，共82頁。實驗室檢查三、血液生化檢查1.單株免疫球蛋白血癥的

15、檢查 蛋白電泳：濃而密集 基底較窄單峰突起 免疫固定電泳： 分型 單株免疫球蛋白：IgG最多見 伴輕鏈： 不分泌型：1% 無M蛋白 血清免疫球蛋白定量：M蛋白 正常免疫 球蛋白 血清游離輕鏈第55頁，共82頁。單克隆免疫球蛋白病的診斷M蛋白的存在是診斷單克隆免疫球蛋白病的基本條件。瓊脂糖凝膠區(qū)帶電泳：篩查免疫固定電泳：金標準第56頁，共82頁。1Alb2 Alb 1 2 +-加樣血清蛋白電泳正常掃描模擬圖第57頁，共82頁。 Alb 1 2 M 蛋白峰 血清蛋白電泳異常掃描模擬圖第58頁，共82頁。 血清蛋白電泳 M蛋白條帶第59頁，共82頁。 免疫固定電泳 IgG和kappa泳道有條帶 多發(fā)

16、性骨髓瘤IgG型正常人未形成條帶第60頁，共82頁。實驗室檢查三、血液生化檢查2.血鈣、磷測定：血鈣 血磷正常 血清堿性磷酸酶：正常3. 血清2微球蛋白： 漿細胞分泌 血清白蛋白： 與IL-6負相關(guān) 評估腫瘤負荷與預后4. C-反應(yīng)蛋白： 與IL-6正相關(guān) 反映疾病的嚴重程度 血清乳酸脫氫酶： 與腫瘤活動有關(guān)第61頁，共82頁。實驗室檢查三、血液生化檢查5.尿和腎功能 尿：蛋白尿、本周蛋白 腎功能檢查：血尿素氮、肌酐可升高第62頁，共82頁。4560 10060室溫 尿本-周蛋白 Bence Jones1844Bence Jones描述了一例病人的尿的特征。1873Rustizky命名MM。1

17、939Longsworth蛋白電泳。第63頁，共82頁。實驗室檢查四、細胞遺傳學 免疫球蛋白重鏈區(qū)基因的重排 c-myc區(qū) del(13)、del(17)、t（4,14）、t（11,14） 1q21擴增第64頁，共82頁。實驗室檢查五、影像學檢查 X線特點早期：骨質(zhì)疏松典型：圓形、邊界清楚的溶骨性損害病理性骨折r骨顯像提前3至6個月顯示骨病變MRI禁止靜脈腎盂造影-避免急性腎衰第65頁，共82頁。診斷1.多發(fā)性骨髓瘤的診斷2.免疫球蛋白的分型3.ISS分期第66頁，共82頁。診斷（1）主要指標 骨髓中漿細胞30%； 活組織檢查證實為漿細胞瘤； 血清中有M蛋白：IgG35g/L（7-16）， I

18、gA20g/L（0.7-4），或 尿中本周蛋白1g/24h第67頁，共82頁。(2)次要指標： 骨髓中漿細胞10%30%； 血清中有M蛋白，但未達上述標準； 出現(xiàn)溶骨性病變； 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%MM 診 斷第68頁，共82頁。(3)診斷MM： 至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標和的三條次要指標 有癥狀MM最重要的標準： 終末器官的損害：貧血、高鈣血癥、 溶骨性損害、腎功能不全、高粘滯血癥、淀粉樣 變性、反復感染診斷第69頁，共82頁。免疫球蛋白分型診斷8種：IgG型、IgA型、IgD型、IgE型、IgM型、輕鏈型、非分泌型、雙克隆型IgG最常見、IgA

19、次之第70頁，共82頁。國際分期系統(tǒng)（ISS）分期 分期的依據(jù) 中數(shù)生存時間 期 血清2MG3.5mg/l，白蛋白35g/L 62個月 期 介于期和期之間 44個月 期 血清2MG5.5mg/l，白蛋白35g/L 29個月第71頁，共82頁。鑒 別 診 斷 1、MM以外的其他漿細胞?。壕耷虻鞍籽Y：IgM 無骨質(zhì)破壞意義未明單株免疫球蛋白血癥：10g/L繼發(fā)性單株免疫球蛋白血癥 重鏈病原發(fā)性淀粉樣變：剛果紅染色強陽性2、反應(yīng)性漿細胞增多癥3、骨轉(zhuǎn)移瘤、老年性骨質(zhì)疏松等第72頁，共82頁。治療原則目前不可治愈以化療為主綜合治療（免疫治療、放療等）強調(diào)并發(fā)癥的處理，病晚期姑息治療 造血干細胞移植，

20、達到消滅體內(nèi)微小的殘留病灶(MRD)，有可望達到治愈。治 療第73頁，共82頁。MM患者常用化療方案馬法蘭/強的松（MP）長春新堿/馬法蘭/卡氮芥/環(huán)磷酰胺/強的松(VBMCP)長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD） 沙利度胺/地塞米松第74頁，共82頁。含沙利度胺(反應(yīng)停)方案沙利度胺/地塞米松(TD)沙利度胺:100300mg/日地塞米松：40mg d1d4,d8d12第75頁，共82頁。MP方案MEL 8mg/m2d d1-4pred 60mg/m2d d1-4 每4-6周重復 總有效率40-60%，CR5 起效慢，療效判定應(yīng)于3-4療程后進行。 適用于老年、體質(zhì)和經(jīng)濟條件差者。第76頁，共82頁。VAD方案V