抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic

1、抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic不同病因引起腦灰質(zhì)N元群過(guò)度放電。局部病灶神經(jīng)元同時(shí)去極化產(chǎn)生陣發(fā)性異常高頻放電，病灶異常放電向病灶周?chē)ＤX組織擴(kuò)布，致腦組織廣泛興奮,出現(xiàn)特有驚厥癥狀。向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電，向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑也可誘發(fā)異常高頻放電。 提示：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)Many factors may contribute to the onset of epilepsy. Brain damage related to birth Brain abnormalities present befor

2、e birth Brain infections Brain tumors Abnormalities in blood vessels of the brain Head injuries Drug or alcohol abuse Lead poisoning Family history of seizure disorders Stroke Low blood sugar 癲癇大發(fā)作(強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作)俗稱(chēng)羊癲風(fēng)。2) 癲癇持續(xù)狀態(tài)：短時(shí)間連續(xù)發(fā)生大發(fā)作，處于昏迷狀態(tài)且間歇期逐漸縮短，體溫升高。3) 癲癇小發(fā)作（失神發(fā)作）：兒童多見(jiàn)。以意識(shí)障礙為主，有極短暫神志喪失，凝神而無(wú)神，手中持

3、物落地。無(wú)驚厥。歷時(shí)數(shù)秒或半分鐘。無(wú)記憶?？梢?jiàn)腦電異常。4) 肌陣攣性發(fā)作：肌肉陣攣抽搐為主，持續(xù)數(shù)秒鐘。分為嬰兒痙攣、兒童肌陣攣、青春期后肌陣攣。B. 限局性發(fā)作1)單純性限局性發(fā)作：一側(cè)肢體或面部肌群發(fā)生陣攣性痙攣或一側(cè)肢體感覺(jué)異常。抽停后，肢輕癱。2)綜合性限局性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）：意識(shí)模糊，行為異常。清醒后，有的無(wú)記憶，有的則有。篩選抗癲癇藥常用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物模型戊四唑（pentylenetetrazol, PTZ）誘發(fā)驚厥, 觀(guān)察藥物對(duì)小發(fā)作的作用。最大電休克發(fā)作（maximal electric shock, MES）, 用于觀(guān)察藥物對(duì)大發(fā)作、限局性發(fā)作是否有效。點(diǎn)燃發(fā)作（k

4、indled seizures) 在動(dòng)物特定腦區(qū)核團(tuán)用電極（或藥物、溫度）給予閾下刺激，經(jīng)1-2次/日反復(fù)刺激，引起放電現(xiàn)象，并出現(xiàn)放電加強(qiáng)現(xiàn)象。似大發(fā)作。Pharmacokinetics：im局部產(chǎn)生沉淀，吸收不規(guī)則。90%血漿蛋白結(jié)合率，4-8mg/kg/d（口服）需1-2周達(dá)有效水平，顯效緩慢?？诜蟛糠衷谀c道吸收，吸收緩慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大。苯妥英鈉（phenytoin sodium）又名：大侖?。―ilantin）Pharmacological effects：作用特點(diǎn): 選擇性好，抗癲癇同時(shí)不引起廣泛中樞抑制，不出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，催眠作用。Mechanisms of action：有阻斷

5、Na+通道、膜穩(wěn)定作用。 減慢電壓依賴(lài)性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率。提高所謂“使用依賴(lài)性”（use-dependence）,即越是高頻異常放電神經(jīng)元受抑制越明顯。對(duì)神經(jīng)元正常放電無(wú)影響。選擇性抑制電壓依賴(lài)性Ca2+通道（L、N型）增強(qiáng)GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的抑制性反應(yīng)。Clinical usages1.治療癲癇大發(fā)作，緩慢靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效，甚能增加發(fā)作次數(shù)，禁用！2.外周神經(jīng)痛：如三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛等多種神經(jīng)痛。3.快速型心律失常。注意：不能突然停藥，會(huì)誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。Untoward effects：屬?gòu)?qiáng)堿性。口服刺激胃引起惡心，

6、嘔吐；iv引 起靜脈炎；長(zhǎng)期應(yīng)用引起齒齦增生。：偶見(jiàn)眩暈，失眠，頭痛，共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫。：長(zhǎng)期用藥影響葉酸吸收、代謝,致巨細(xì)胞貧血; 也可引起粒細(xì)胞、血小板減少和再生障礙性貧血。定期檢查 血象!4.過(guò)敏反應(yīng)：皮膚瘙癢，皮疹，藥熱，剝脫性皮炎。：長(zhǎng)期用加速維生素D代謝致骨軟化；誘導(dǎo)肝藥酶，促自身及其它藥物代謝；妊娠早期服藥有致畸報(bào)道與苯妥英鈉比較：1. 顯效時(shí)間：出現(xiàn)快，口服0.1-0.2g，1-2h顯效2. 選擇性：不高。較大劑量或連續(xù)應(yīng)用出現(xiàn)嗜睡，精神萎靡，影響日?；顒?dòng)。苯巴比妥(phenobarbital), 又名：魯米那（luminal）3. 抗癇譜：似苯妥英鈉。對(duì)大發(fā)作療效好；iv治

7、療癲癇持續(xù)狀態(tài)，可在iv安定后用本藥im 維持療效；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效；可用于青春期后肌陣攣；但對(duì)小發(fā)作和嬰兒肌痙攣效差。1)延長(zhǎng)GABAA受體介導(dǎo)Cl-的電流時(shí)間，但不影響通道開(kāi)放的頻度；2) 抑制電壓依賴(lài)性的Ca2+通道，減少Ca2+流入突觸前神經(jīng)末梢，減少以谷氨酸為代表的興奮性氨基酸釋放；3) 較大劑量，能抑制病灶的放電和病灶放電的擴(kuò)布。Mechanisms of action：抗癇譜類(lèi)似苯巴比妥。對(duì)大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效，與苯妥英鈉有協(xié)同作用?？膳c卡馬西平合用。但與苯巴比妥合用無(wú)意義。撲米酮（primidone）又稱(chēng)去氧苯比妥。原形藥及體內(nèi)氧化代謝產(chǎn)物苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（P

8、EMA）均有藥理活性。用于：苯巴比妥和苯妥英鈉無(wú)效的大發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作輔助治療藥Pharmacokinetics：口服吸收不規(guī)則，4-8小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰。單次給藥半衰期30-36小時(shí)。有肝藥酶誘導(dǎo)作用，反復(fù)用藥半衰期縮短到15-20小時(shí)?？R西平（carbamazepine）又稱(chēng) 酰胺咪嗪Clinical uses：1.抗癲癇：廣譜抗癲癇。尤其對(duì)大發(fā)作、單純性限局性發(fā)作效好，為首選藥。Mechanisms：與抑制海馬、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、下丘腦和杏仁核異常放電有關(guān)。分子機(jī)制類(lèi)似苯妥英鈉，可能與其減慢電壓依賴(lài)性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)速率有關(guān)；也與增強(qiáng)GABA在突觸后作用有關(guān)。2. 治療三叉神

9、經(jīng)痛等：如躁狂-抑郁癥4 .有抗利尿作用用于尿崩癥。對(duì)MES及點(diǎn)燃發(fā)作無(wú)效。但可對(duì)抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值，可用于小發(fā)作治療（雖效略差于氯硝西泮，但副作用較前者?。Ｒ溢?ethosuximide)屬于琥珀酰亞胺類(lèi)，結(jié)構(gòu)與巴比妥類(lèi)相似Mechanisms of action：丘腦神經(jīng)元有一種電壓調(diào)節(jié)鈣電流，為快滅活型鈣通道（T型）的低閾值電流，稱(chēng)T電流。丘腦在小發(fā)作時(shí)出現(xiàn)3Hz異常放電，T電流與小發(fā)作時(shí)3Hz放電有關(guān)。乙琥胺可減弱T電流，抑制3Hz異常放電發(fā)生。丙戊酸鈉（sodium balprroate）又稱(chēng)敵百痙（depakene）為廣譜抗癇藥。對(duì)癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)

10、作、單純限局性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作有效對(duì)大發(fā)作的作用次于苯巴比妥或苯妥英鈉，但在以上二藥無(wú)效時(shí)仍有效Mechanisms of action：增加腦內(nèi)GABA含量加強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氫酶活性，減少GABA代謝類(lèi)似苯妥英鈉，減慢電壓依賴(lài)性Na+通道 由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率類(lèi)似乙琥胺，可減弱T電流，抑制來(lái)源于丘 腦的3Hz異常放電發(fā)生苯二氮卓類(lèi)地西泮iv用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選藥。對(duì)小發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有一定療效，對(duì)大發(fā)作無(wú)效作用原理：與中樞性肌松作用有關(guān)。小劑量即可抑制脊髓的多突觸傳遞，對(duì)大腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的活動(dòng)也有抑制作用。氯硝西泮抗癲癇作用

11、強(qiáng)、出現(xiàn)作用快、抗癇譜廣。對(duì)癲癇小發(fā)作和兒童肌陣攣發(fā)作效果好。久用易耐受?？拱d癇藥的應(yīng)用原則：1.選藥要恰當(dāng)：根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型和腦電圖特征合理選藥。2.劑量要適宜：抗癲癇藥有效劑量個(gè)體差異較大，依病人具體情況定。宜從小量（低限）開(kāi)始，到能控制發(fā)作并不出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為度。3.用藥種類(lèi)要得當(dāng)：一般用一種藥物，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用。服藥有規(guī)律。改換藥物逐步進(jìn)行。2 抗驚厥藥驚厥（convulsion）是臨床癥狀。全身肌群突然發(fā)生不隨意收縮（強(qiáng)直性，陣攣性），大多數(shù)由過(guò)度的中樞性沖動(dòng)發(fā)放引起。造成驚厥原因：腦和腦膜感染，腦部其它疾病，小兒高熱，破傷風(fēng)，子癇，癲癇，中樞興奮藥中毒等。糾正驚厥藥物：苯巴比妥，硫噴妥，水合氯醛，地西泮等硫酸鎂（megnesium sulfate）口服在腸內(nèi)難吸收，為常用的鹽性瀉藥。im或iv后產(chǎn)生吸收作用，血中Mg2+升高，產(chǎn)生中