醫(yī)學(xué)專題血液及造血系統(tǒng)用藥

1、作用于血液系統(tǒng)的藥物內(nèi)容促凝血藥與抗凝血藥抗纖維蛋白溶解藥與抑制藥抗血小板藥作用于造血系統(tǒng)的藥物抗貧血藥血容量擴(kuò)充藥血液凝固性與流動(dòng)性的調(diào)節(jié)血液凝固系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗纖溶系統(tǒng)血液凝固系統(tǒng)內(nèi)源性激活通路完全靠血管內(nèi)的凝血因子逐步使因子X(jué)激活，從而發(fā)生凝血的通路。一般從因子的激活開(kāi)始外源性激活通路被損傷的血管外組織釋放因子III所發(fā)動(dòng)的凝血通路。由因子與因子組成復(fù)合物，在有Ca2+存在的情況下，激活因子X(jué)生成Xa 共同通路從受內(nèi)或外通路激活的因子X(jué)開(kāi)始，到纖維蛋白形成的過(guò)程 抗凝系統(tǒng)纖維蛋白溶解 纖溶系統(tǒng)纖維蛋白溶解酶原（纖溶酶原，血漿素原）纖維蛋白溶解酶（纖溶酶，血漿素）纖溶原激

2、活物纖溶抑制物纖溶的基本過(guò)程纖溶酶原的激活與纖維蛋白（或纖維蛋白原）的降解 促凝血藥（coagulants）定義用于治療凝血因子缺乏、纖溶功能過(guò)強(qiáng)或血小板減少等原因所致凝血功能障礙的一類(lèi)藥物藥物 影響凝血過(guò)程藥 維生素K (vitamine K)凝血因子制劑或血漿 抗纖維蛋白溶解藥 氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid, PAMBA)氨甲環(huán)酸(tranexamic acid)維生素K(vitamine K)分類(lèi)脂溶性維生素K K1存在于綠色植物中 K2由腸道細(xì)菌產(chǎn)生水溶性維生素KK3(menadione sodium bisulfate，亞硫酸氫鈉甲萘醌)、K4(me

3、nadiol，甲萘氫醌)維生素K (vitamine K)作用及機(jī)制肝臟首先合成凝血因子II、IIV、IX、X前體物質(zhì)氫醌型維生素K參與該凝血因子的羧化而變?yōu)槌墒斓哪蜃映墒斓哪蜃优cCa2+結(jié)合而具有凝血活性經(jīng)過(guò)羧化反應(yīng)，氫醌型維生素K轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型維生素K，后者又可經(jīng)環(huán)氧還原酶的作用還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)維生素K (vitamine K)臨床應(yīng)用維生素K缺乏引起的出血梗阻性黃疽、膽瘺新生兒因維生素K產(chǎn)生不足所致出血廣譜抗生素引起的出血口服抗凝血藥過(guò)量的解救膽道蛔蟲(chóng)癥抗凝血藥 定義能通過(guò)干擾機(jī)體生理性凝血的某些環(huán)節(jié)而阻止血液系統(tǒng)凝固的藥物主要用于防止血栓的形成和已形成血栓的進(jìn)一步發(fā)

4、展分類(lèi)體內(nèi)、體外抗凝藥 肝素體內(nèi)抗凝藥 香豆素類(lèi)體外抗凝藥 枸櫞酸鈉 肝素（heparin）來(lái)源哺乳動(dòng)物的許多臟器中，以肺和腸粘膜的含量最多，藥用肝素多自豬腸粘膜和豬、牛肺臟中提得 分子量為315 KD，平均分子量約12KD 帶有大量負(fù)電荷，呈酸性 肝素（heparin）體內(nèi)過(guò)程 大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不被吸收，靜脈給藥活性半衰期與給藥劑量有關(guān)，隨劑量的增加而延長(zhǎng) 肝素（heparin）藥理作用抗凝作用 體內(nèi)、體外抗凝，作用迅速抗動(dòng)粥作用 調(diào)節(jié)血脂作用 TG 、CM、VLDL、 HLD保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮作用抗平滑肌細(xì)胞增殖的作用其他 降低血液粘度抗炎作用抑制血小板聚集肝素（heparin）抗凝

5、機(jī)制增強(qiáng)抗凝血酶III活性 AT是絲氨酸蛋白酶的抑制劑作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子a、a、a、a、a、和a等，使之失活而產(chǎn)生抗凝作用肝素帶大量負(fù)電荷，可與帶正電荷的AT形成可逆性復(fù)合物，使AT發(fā)生構(gòu)型的改變，更充分地暴露出其活性中心，從而加速AT對(duì)凝血因子a、a、a、a、 a、和a等的滅活肝素（heparin）抗凝機(jī)制激活肝素輔助因子II（HCII） 高濃度肝素與肝素輔助因子II（HCII）結(jié)合，激活HCII可提高對(duì)凝血酶抑制速率達(dá)100倍以上肝素與HCII的親和力要比與ATIII親和力小促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和內(nèi)源性組織因子通路抑制物（T

6、FPI）t-PA可激活纖溶系統(tǒng)TFPI可抑制組織因子（TF）肝素（heparin）臨床應(yīng)用 血栓栓塞性疾病 防治血栓形成和擴(kuò)大 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC） 早期應(yīng)用缺血性心臟病 體外抗凝 肝素（heparin）不良反應(yīng) 出血 嚴(yán)重出血以硫酸魚(yú)精蛋白(protamine sulfate)解救，1mg硫酸魚(yú)精蛋白約中和1mg的肝素，每次不能超過(guò)50mg血小板減少癥 用藥后14d 一過(guò)性用藥后710d 與免疫反應(yīng)有關(guān)，引起血小板聚集和新血栓形成，停藥，改用水蛭素其它禁忌癥 肝腎功能不全、出血傾向、潰瘍病等低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）來(lái)源分子量低

7、于7KD的肝素，從普通肝素中分離或由普通肝素降解后再分離而得 特點(diǎn)抗因子X(jué)a/IIa活性比值明顯增加，抗血栓作用強(qiáng)而抗凝血作用弱生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，體內(nèi)不易被清除 分子量小，較少受PF4的抑制，不易引起血小板減少 肝素與低分子量肝素作用比較香豆素類(lèi)抗凝劑（coumarin anticoagulants） 定義含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的藥物，為口服抗凝血藥常用藥物華法林(warfarin)雙香豆素(dicoumarol)醋硝香豆素(acenocoumarol)華法林 藥理作用與機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X前體的功能活性抑制Vit K循環(huán)中相關(guān)的還原酶系，阻斷

8、Vit K以輔因子形式參與羧化酶的催化反應(yīng)，抑制了凝血因子II、VII、IX、X的功能活性，從而產(chǎn)生抗凝作用 華法林體內(nèi)過(guò)程無(wú)體外抗凝作用，體內(nèi)抗凝作用緩慢而持久口服吸收完全，生物利用度達(dá)100%，97%與血漿蛋白結(jié)合，能透過(guò)胎盤(pán)口服后一般需812h發(fā)揮作用，13d達(dá)血藥峰濃度高峰，停藥后作用可持續(xù)數(shù)天經(jīng)肝臟代謝，可經(jīng)膽汁排入腸道再吸收，最終從尿中排出半衰期約1060h華法林臨床應(yīng)用心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞性疾病 肺栓塞、深部靜脈血栓形成患者，用肝素或溶栓藥后，常規(guī)用華法林維持36個(gè)月本藥起效慢，對(duì)需快速抗凝者應(yīng)先選用肝素，再應(yīng)用香豆素類(lèi)進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝不良

9、反應(yīng)出血 發(fā)生率為9%10%，可累及機(jī)體的所有臟器。輕度出血減量或停藥即可緩解，但中度或嚴(yán)重出血者，應(yīng)給予維生素K對(duì)抗其他 胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等，華法林可能引起肝臟損害，并有致畸作用纖維蛋白溶解藥（thrombolytic drugs）藥物鏈激酶(streptokinase，SK)尿激酶(urokinase，UK)組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator,t-PA)阿尼普酶（anistreplase）重組葡激酶（recombinant staphylokinase r-SAK） 作用使血管內(nèi)新鮮血栓溶解鏈激酶(streptokinase，SK

10、)藥理作用對(duì)多種原因引起的血管內(nèi)新形成的血栓均有溶解作用選擇性差，呈現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)機(jī)制與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，引起纖溶酶原的構(gòu)型改變，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，發(fā)揮溶解纖維蛋白的作用臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病的治療不良反應(yīng)全身性纖維蛋白溶解反應(yīng)而引起出血，可用抗纖溶藥對(duì)抗。過(guò)敏反應(yīng)，可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等過(guò)敏反應(yīng)癥狀尿激酶(urokinase，UK)作用 直接作用于凝血塊表面的纖溶酶原，使纖溶酶原分子中的精氨酸-纈氨酸肽鍵斷裂，形成纖溶酶，產(chǎn)生纖溶作用臨床應(yīng)用同SK，但UK不具有抗原性、不引起過(guò)敏反應(yīng)不良反應(yīng)出血、嘔吐等組織型纖溶酶原激活劑tissue-type plasmino

11、gen activator,t-PA天然存在于機(jī)體的血管壁、心臟等組織中的物質(zhì)t-PA(或rt-PA)能選擇性地與血栓中的纖溶酶原結(jié)合并激活為纖溶酶，溶解血栓。t-PA對(duì)血漿中游離的纖溶酶原以及纖維蛋白的作用很弱。所以，t-PA的溶栓作用較強(qiáng)，對(duì)血栓具有選擇性，作用出現(xiàn)迅速，再灌注率高。引起出血的副作用較小主要用于心肌梗死、肺栓塞等抗纖維蛋白溶解藥（antifibrinolytics）藥物氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid, PAMBA)氨甲環(huán)酸(tranexamic acid) 作用 減少纖維蛋白的降解而產(chǎn)生止血作用低劑量時(shí)阻止纖溶酶原的活化高劑量時(shí)直接抑制纖溶酶

12、的活性臨床應(yīng)用 纖溶亢進(jìn)引起的出血 對(duì)抗促纖溶藥物過(guò)量 抗血小板藥（antiplatelet drugs） 定義能抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的藥物分類(lèi)抑制血小板代謝酶的藥物環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林TXA2合成酶抑制劑及受體阻斷劑：利多格雷腺苷酸環(huán)化酶活化劑：前列環(huán)素磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達(dá)莫特異性抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定和氯吡格雷血小板GPIIb/IIIa受體阻斷藥：阿昔單抗血小板活化聚集花生四烯酸的代謝途徑（cAMP）（cAMP)利多格雷雙嘧達(dá)莫ADP抑制劑GPIIb/IIIa受體阻斷藥阿昔單抗作用于造血系統(tǒng)的藥物造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子骨髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子紅細(xì)胞生成素粒細(xì)胞集落刺激因子