從KEYNOTE系列研究看K藥發(fā)展之路

1、從KEYNOTE系列研究看K藥發(fā)展之路Pembrolizumab（帕博利珠單抗）,商品名為Keytruda（可瑞達(dá)）,俗稱K藥，截止目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)其用于包括黑色素瘤、非小細(xì)胞月市癌、尿路上皮癌等在內(nèi)的17個(gè)癌種/不限癌種的治療，不限癌種即不按照腫瘤組織來(lái)源，而依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，是首個(gè)真正意義上的廣譜抗癌藥。目前FDA已批準(zhǔn)K藥用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（MSI-H/dMMR）與高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）10個(gè)突變/Mb兩個(gè)不限癌種適應(yīng)證。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)包括黑色素瘤、EGFRALK基因突變陰性非鱗狀非小細(xì)

2、胞肺癌、PD-L1表達(dá)1%且EGFRALK基因突變陰性的非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌5個(gè)適應(yīng)癥。藥物的命運(yùn)往往與臨床實(shí)驗(yàn)緊密聯(lián)系，一個(gè)適應(yīng)癥的獲批往往需要多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，現(xiàn)在就讓我們回顧K藥研發(fā)過(guò)程中那些重要的臨床試驗(yàn)-KEYNOTE系列研究。KEYNOTE系列研究前后承接，層層推進(jìn)，不僅擴(kuò)展了K藥的應(yīng)用范圍，同時(shí)也推進(jìn)了免疫治療的發(fā)展。一、KEYNOTE-001:拉開K藥研究的大幕KEYNOTE-001研究為多隊(duì)列I期擴(kuò)大臨床研究，旨在評(píng)估K藥治療晚期腫瘤的有效性和安全性,劑量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤種，各線，以及無(wú)生物標(biāo)志物區(qū)分的全體人群

3、。KEYNOTE001為K藥研究奠定了基礎(chǔ)，初步確立了K藥的使用方法和劑量，奠定了PD-L1的檢測(cè)方法和cut-off值，同時(shí)也探索了PD-L1表達(dá)對(duì)免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值。2019年公布的KEYNOTE-001延長(zhǎng)隨訪的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，K藥用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC可以帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益，在PD-L1A50%的晚期初治NSCLC患者中，5年生存率高達(dá)29.6%。二KEYNOTE-O02:于黑色素瘤中初現(xiàn)鋒芒KEYNOTE-002研究直接跨過(guò)2期與3期臨床試驗(yàn)，將KEYNOTE-001實(shí)驗(yàn)的數(shù)十名受試者擴(kuò)大到一千多例，最后憑借在黑素瘤試驗(yàn)中的成功，2014年9月被FDA批準(zhǔn)為黑色素的二線用藥，這

4、也是K藥的首次獲批適應(yīng)癥。2015年12月，K藥依靠與伊匹單抗頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-006)的成功，獲批黑色素一線用藥。2018年7月，K藥成功在中國(guó)上市，同樣是黑色素瘤的適應(yīng)癥，這對(duì)于國(guó)內(nèi)黑色素的治療無(wú)疑是顛覆性的改變。三、非小細(xì)胞肺癌：K藥的高光時(shí)刻據(jù)WHO數(shù)據(jù)，肺癌的發(fā)病率和死亡率，均是全球之最(IARC2018)。我國(guó)2015年新增肺癌患者約78.7萬(wàn)，死亡約63.1萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率接近，其原因主要是由于大部分肺癌患者在診斷時(shí)已屬中晚期。因此肺癌治療現(xiàn)狀亟需改善，同時(shí)也不可避免的成為免疫治療領(lǐng)域的兵家必爭(zhēng)之地。2016年10月，ESMO大會(huì)公布了晚期NSCLC線K藥頭對(duì)頭對(duì)

5、比傳統(tǒng)化療的3期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果(KEYNOTE-024),K藥相比化療，PFS期延長(zhǎng)了近4個(gè)月(10.3個(gè)月vs.6.0個(gè)月)伺時(shí)ORR(44.8%vs.27.8%)1也得到改善?；贙EYNOTE-024研究結(jié)果，F(xiàn)DA當(dāng)月就批準(zhǔn)K藥用于治療PD-L1高表達(dá)(50%)的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2019年9月世界肺癌大會(huì)(WCLC)公布的KEYNOTE-024研究的3年生存結(jié)果顯示：一線K藥單藥治療可OS近一倍（26.3個(gè)月vs.14.2個(gè)月），3年OS率同樣也提高近一倍（43.7%vs.24.9%）。該研究結(jié)果顛覆了近幾十年來(lái)對(duì)NSCLC患者治療模式和療效的認(rèn)識(shí)，也動(dòng)搖了化療在晚期肺癌治療中的霸

6、主地位。然而PD-L1高表達(dá)（50%）的患者大約只占非小細(xì)胞肺癌25%-30%，后續(xù)開展的KEYNOTE研究則主要來(lái)驗(yàn)證PD-L11%的患者是否可以從K藥中獲益。研究者后續(xù)根據(jù)病理類型將NSCLC分為鱗癌和非鱗兩類分別進(jìn)行研究。2017年5月FDA基于KEYNOTE-021的研究結(jié)果（研究對(duì)象是123例初治的無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌），加速審批K藥聯(lián)合培美曲噻和卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（不需要考慮PD-1的表達(dá)水平）。3期臨床研究KEYNOTE-189進(jìn)一步評(píng)估K藥聯(lián)合培美曲塞與鉑類化療治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的療效，該研究穩(wěn)扎穩(wěn)打，不斷推出重量級(jí)的研究

7、結(jié)果。2018年4月KEYNOTE-189中位隨訪10.5個(gè)月的研究結(jié)果；2019年發(fā)布中位隨訪23.1個(gè)月的中期分析結(jié)果，2020年5月發(fā)布中位隨訪31.0個(gè)月的最終分析結(jié)果。在安慰劑聯(lián)合化療組有84例（40.8%）患者交叉接受K藥單藥治療的情況下，K藥聯(lián)合化療帶來(lái)了顯著的OS獲益（22.0個(gè)月vs.10.6個(gè)月），同時(shí)降低了44%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。兩組2年的OS分別為45.7%和27.3%。此外無(wú)論患者PD-L1表達(dá)如何，K藥聯(lián)合化療均帶來(lái)了顯著的OS獲益。KEYNOTE-407研究則是針對(duì)NSCLC最后一個(gè)適應(yīng)癥：鱗癌，該臨床研究頭對(duì)頭比較了K藥+卡鉑和紫杉醇/nab-紫杉醇與安慰劑+化療在初

8、治的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的療效。KEYNOTE-407研究首次分析（中位隨訪7.8個(gè)月）顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，K藥+化療已顯示更好的OS和PFS。2020年6月公布的KEYNOTE-407最終結(jié)果證明，K藥聯(lián)合化療可改善先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者的OS（17.1個(gè)月vs.11.6個(gè)月）、PFS（8.0個(gè)月vs.5.1個(gè)月）、ORR（62.6%vs.38.4%）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）（8.8個(gè)月vs.4.9個(gè)月），且顯示出可控的安全性?；贙EYNOTE-407研究結(jié)果2018年10月30日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，不需要考慮PD-L1表

9、達(dá)水平。KEYNOTE系列臨床試驗(yàn)無(wú)疑是檢驗(yàn)K藥成色的“驗(yàn)金石”，通過(guò)其在非小細(xì)胞肺癌3個(gè)重要臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407）結(jié)果，K藥完成了其在NSCLC的全面覆蓋。、K藥的廣譜抗癌之路以往抗腫瘤藥的上市，往往是按照來(lái)源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”、“腎癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等。而K藥獲批用于不限癌種而是基于生物標(biāo)記物（腫瘤的基因突變類型）的治療，成為真正的“廣譜抗癌藥，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。2017年05月23日，K藥獲FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）的不限癌種適應(yīng)癥。K藥是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)不按腫瘤

10、來(lái)源，按生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有“里程碑式”意義。2020年6月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“K藥”不限癌種”的新適應(yīng)癥：?jiǎn)嗡幹委煵豢汕谐蜣D(zhuǎn)移性的，具有高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）10個(gè)突變/Mb的，成人和兒童實(shí)體瘤患者（既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有更佳替代療法）。K藥獲批的新適應(yīng)癥，部分基于2期KEYNOTE-158試驗(yàn)的結(jié)果，該研究納入無(wú)法手術(shù)切除和或轉(zhuǎn)移性癌癥，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或者無(wú)法耐受的患者，接受K藥單藥治療，研究主要終點(diǎn)是ORR和DOR。不得不說(shuō)，免疫治療時(shí)代的來(lái)臨徹底顛覆了晚期癌癥患者的命運(yùn)，開啟了有著無(wú)限希望的長(zhǎng)期生存的大門。Tips:腫瘤突變負(fù)荷(tumormutationa

11、lburden,TMB):是測(cè)量某種腫瘤體細(xì)胞內(nèi)編碼蛋白的平均1Mb范圍內(nèi)的堿基突變數(shù)量，包括基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。五、K藥研究中的失利與啟示免疫治療已經(jīng)逐步成為多種晚期實(shí)體瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療，部分患者甚至能獲得長(zhǎng)期緩解。然而免疫治療不是萬(wàn)能的，K藥在胃癌一線keynote062、肝癌二線keynote240、三陰性乳腺癌二線或三線Keynote119研究失利。失利并不意味著失敗，分析這些失利也會(huì)給我們帶來(lái)諸多啟示癌一線治療Keynote0623期臨床研究KEYNOTE-062旨在評(píng)估K藥單藥或聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效。一共入組

12、了763例患者，按1:1:1隨機(jī)分至三個(gè)試驗(yàn)組，K藥單藥組；K藥聯(lián)合化療組；安慰劑聯(lián)合化療組。結(jié)果表明，與化療組相比，K藥聯(lián)合化療組的OS和PFS并沒(méi)有優(yōu)于化療組。這一結(jié)果也提示K藥的臨床應(yīng)用還是應(yīng)該按照獲批適應(yīng)癥來(lái)使用，尤其是在一些具體癌腫的治療線數(shù)。三陰性乳腺癌Keynote1193期臨床研究KEYNOTE-119納入622例經(jīng)治的三陰乳腺癌患者，隨機(jī)分為K藥單藥或化療單藥（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）治療。遺憾的是，在總?cè)巳褐性撗芯课茨苓_(dá)到主要終點(diǎn)OS。該研究主要終點(diǎn)OS的失利，也非常痛心地證實(shí)K藥單藥在晚期三陰乳癌后線治療的不可行。對(duì)整體人群的PD-L1表達(dá)進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)

13、PDL1CPS1%及10%都未能展現(xiàn)顯著獲益，P值分別為0.073和0.057。在PDL1CPS20%的高表達(dá)人群中，才終于看到OS獲益。PFS在總?cè)巳?，CPS1%,CPS10%和CPS20%的HR分別為1.60、1.35、1.14和0.76,因此該研究提示用藥前進(jìn)行獲益人群篩選或是免疫治療的關(guān)鍵。肝癌二線治療Keynote240KEYNOTE-240研究納入了413例接受過(guò)索拉非尼治療的患者，二線采用K藥或安慰劑治療。主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。結(jié)果顯示，K藥對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS并未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)失敗，OS也沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)（13.9vs.10.6個(gè)月），與PFS

14、雙雙得到陰性結(jié)果。但需要注意的是研究在設(shè)計(jì)上的缺陷可能是導(dǎo)致結(jié)果陰性的主要原因，雖未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，但仍可見K藥對(duì)患者OS和PFS的改善，雖然Keynote240研究提示單藥力量有限，后續(xù)研究中可以通過(guò)聯(lián)合來(lái)增效?？偨Y(jié)基于KEYNOTE系列臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前K藥在FDA獲批的適應(yīng)癥基本上涵蓋了所有的實(shí)體瘤，讓K藥也成為全球適應(yīng)癥最廣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之-.KEYNOTE系列研究的失利也不禁引人深思，免疫治療并不是萬(wàn)能療法，無(wú)法覆蓋有所癌種。相信隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的出爐以及新的適應(yīng)癥的獲批，未來(lái)K藥將為更多惡性腫瘤患者帶來(lái)生的希望。六、附：K藥已批準(zhǔn)的癌種FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：2014年9

15、月，晚期惡性黑色素瘤2015年10月，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)2016年8月，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)2017年3月，成人和兒童難治性霍奇金淋巴瘤2017年3月，尿路上皮癌(Urothelialcarcinoma,UC)2017年5月，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定腫瘤2017年9月，復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管連接處癌的三三線治療2018年6月12日，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療(Cervicalcancer)2018年6月13日，經(jīng)2次以上治療后疾病仍進(jìn)展的難治性成人和兒童原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤2018年11月，既往索拉非尼治療失敗的原發(fā)肝細(xì)胞癌2018年12月，復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移

16、性轉(zhuǎn)移性Merker細(xì)胞癌2019年4月，晚期腎細(xì)胞癌的一線治療2019年6月，轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌2019年7月，復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌2019年9月，晚期子宮內(nèi)膜癌2020年1月，非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌2020年6月，腫瘤突變負(fù)荷髙(TMB-H210Muts/Mb)的腫瘤2020年6月，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌2020年6月，結(jié)直腸癌NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：2018年7月，用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2019年3月，聯(lián)合培美曲塞、順鉑用于EGFR和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療2019年9月，PD-1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的單藥一線治療2019年1

17、1月，聯(lián)合化療（卡鉑聯(lián)合紫杉醇），用于不考慮PD-L1表達(dá)狀態(tài)，一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺鱗癌。2020年6月，治療通過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1（綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）210）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）Tips小貼士一、如何了解KEYNOTE-XXX研究的研究設(shè)計(jì)與結(jié)果以KEYNOTE-001研究為例1進(jìn)入網(wǎng)站（美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，由美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院運(yùn)營(yíng)，是目前最大、最權(quán)威的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)之一，擁有170多個(gè)國(guó)家的約20萬(wàn)種試驗(yàn)記錄）2搜索KEYNOTE001Findaczltudy(巴Meldsqptiandj(J

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