2022生命早期影響過敏進程的因素（全文）

1、2022生命早期影響過敏進程的因素(全文)【摘要】特應性皮炎、食物過敏、哮喘和過敏性鼻炎等過敏性疾病的開展 形成過敏進程，其受多種因素的影響。本文針對在生命早期，遺傳、營養(yǎng)、 抗生素使用等影響過敏進程的因素進行綜述，并分析其內在聯系?！娟P鍵詞】過敏進程；宮內環(huán)境；早產；出生體重；生命早期特應性(atopy) 一詞被用于描述一系列過敏性疾病，包括食物 過敏(food allergy , FA),特應性皮炎(atopic dermatitis , AD), 過敏性鼻炎(allergic rhinitis , AR),枯草熱(hay fever)和哮喘 (allergic asthma ,AA)等。

2、過敏性疾病的發(fā)生、開展呈現出一定的規(guī)律， 從特應性皮炎、哮喘到過敏性鼻炎的順序開展被稱為過敏進程 (atopic march或atopic triad) o過敏進程是在遺傳背景、過敏原接觸 和環(huán)境因素的共同作用下發(fā)生的。本文從特應性皮炎、哮喘到過敏性鼻炎的發(fā)生、開展過程中，遺傳、母親 孕期營養(yǎng)、胎齡、出生前后抗生素暴露、家庭環(huán)境和輔食添加等因素對過 敏進程的影響進行綜述。1、相關假說近年來，過敏性疾病備受關注，相關研究日益增多。1973年，Fouchard 超廣譜青霉素、磺胺類及大環(huán)內酯類均有相關性40 。需要注意的是， 孕期抗生素使用與哮喘發(fā)病風險之間的相關性可能受到母親感染這一混 雜因素干

3、擾25 L母親圍產期感染，導致抗生素應用后母親或者子代微 生物群發(fā)生改變，進而導致子代過敏性疾病風險增大40 ,然尚需更多 更有效力的研究排除混雜因素的影響，明確出生前后抗生素應用的作用。4. 6家庭環(huán)境過敏性疾病是基因-環(huán)境等多因素相互作用、Th2細胞驅動的疾病。環(huán)境 因素可以通過表觀遺傳機制，與過敏性疾病開展相關的基因產生相互作 用，如DNA甲基化和組蛋白修飾等作用，因此孩子出生后的家庭環(huán)境便 影響著過敏性疾病的進展。南非食物過敏隊列研究(South African food allergy , SAFFA)發(fā)現，城市及農村環(huán)境對于過敏性疾病的危險因素不 同，對于農村孩子而言，母親孕期及孩

4、子嬰兒期暴露于農場動物對過敏 性疾病結局有保護性作用，而飲用非加工牛奶對于農村兒童來說并不都 是保護性因素；城市兒童，農場動物接觸很少，食用發(fā)酵乳制品可減少特 應性皮炎和哮喘；環(huán)境煙草暴露增加哮喘患病風險，而食用快餐和油炸肉類食物增加過敏性疾病發(fā)病率411生活在城市地區(qū)有可能增加特應性皮炎的患病風險，但尚未確定致病的 環(huán)境因素。雖然特應性皮炎患兒通常對室內塵螭敏感，但防止塵蜻的策 略還不能證實可以預防特應性皮炎。生命早期特定的室內過敏原，如屋 塵螭、鏈格胞霉菌及蜂螂的致敏，與哮喘患病風險增加相關42 1，在不 同的研究中，早期接觸寵物貓和狗過敏原，與哮喘患病風險增加或者降 低有關43 ,研究結

5、果不一致。家庭潮濕和發(fā)霉，與哮喘發(fā)病率增加顯 著相關44 14. 7生命早期飲食結構早期飲食組成是決定腸道微生物組成的一個重要因素，并且可以影響免 疫反響和早期食物過敏的開展。2019年，中南大學的一項前瞻性出生隊 列研究觀察了 976對母子，通過調查問卷獲得產前、早期暴露和過敏結 果的數據，證明對食物過敏的影響因素是多方面的，包括遺傳、環(huán)境和 營養(yǎng)因素；其中出生6個月內加入固體輔食會增加食物過敏的風險25 L 瑞典一項出生隊列研究說明無論父母是否有過敏史，大于等于4個月的 純母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒出生后4年內過敏性鼻炎的患病風險，也能減少 過敏進程中哮喘、過敏性鼻炎的風險12 然而，美國兒科協會

6、 (American Academy of Pediatrics , AAP)最近的臨床報告提出，母 乳喂養(yǎng)對預防或延緩孩子食物過敏尚無確切結論，但該報告指出，早期 在嬰兒飲食構成中引入花生可以預防兒童期花生過敏28最近在英國 進行的關于花生過敏的早期 開創(chuàng)性研究(learning early about peanut allergy , LEAP)亦說明，對于有高過敏風險的嬰兒，在4到10個月 時添加花生可以降低以后花生過敏的風險，但早期引入花生并不能預防其 他過敏疾病(過敏性鼻炎、哮喘和特應性皮炎)的發(fā)生，也不能預防對其他食物過敏原（蛋、牛奶、堅果）和吸入過敏原的過敏45 1出生至滿6個月

7、純母乳喂養(yǎng)、適時逐漸添加輔食，輔食種類豐富，或許 是過敏性疾病開展的保護性因素。綜上所述，過敏性疾病如特應性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等 持續(xù)開展形成過敏進程，但過敏進程并不僅限于一種發(fā)病順序，其發(fā)生、 開展有衛(wèi)生假說及飲食-微生物組學假說支持，是在基因、環(huán)境的共同作 用下開展的2型免疫反響，涉及多種細胞因子的相互作用。母親孕期宮 內環(huán)境、生命早期的飲食結構、藥物及居住環(huán)境不同，都影響著過敏進 程的開展。過敏性疾病的逐一增加，過敏進程的逐漸進展，導致罹患人 群的生活質量下降，家長焦慮，增加社會醫(yī)療負擔，因此深入認識過敏 進程及相關影響因素，采取可用措施預防疾病的開展，將減輕社會、個 人、

8、家庭負擔，實現全人照顧、全生命周期的照護理念。提出了 過敏進程(atop- ic march)的概念，描述在嬰兒期患特應 性皮炎，并于隨后相繼出現食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎的過程1 L經典的過敏進程，以特應性皮炎為首發(fā)疾病，隨著年齡的增長，逐漸發(fā) 展為哮喘和過敏性鼻炎，但僅約3.1%的兒童遵循經典過敏進程的軌跡 出現過敏性疾病。因此Hill等2 提出了一個范圍更大的、可替代的 過敏進程模式：特應性疾病的發(fā)生由特應性皮炎開始，然后表現出其他任 何一類過敏性疾病，即患者可能在沒有發(fā)生哮喘或過敏性鼻炎的情況下表現出過敏性疾病的開展過程。使用這個替代模式，約有10. 5% 的兒童表現出過敏進程的進展2

9、 L Hill等2 擴大過敏進程的定義， 更有助于解釋過敏性疾病的進展，有利于早期識別敏感體質的個體，為 疾病的提前干預提供可能性。關于過敏性疾病的發(fā)生有兩種不同的假說：衛(wèi)生假說(hygiene hypothesis) 和 飲食-微生物組學假說(diet-microbiome hypothesis) 前者指自身免疫性疾病和過敏性疾病發(fā)病率上升，與兒 童時期衛(wèi)生狀況改善和接觸傳染源減少相關，對抗原免疫反響減少，導 致適應性免疫系統功能障礙。而后者那么提供了另一種解釋，膳食纖維攝 入減少和脂肪攝入增加，飲食習慣和飲食結構的改變，會改變腸道微生 物組的構成，導致免疫調節(jié)分子發(fā)生改變，在過敏反響調節(jié)中

10、發(fā)揮重要作2、流行病學隨著社會的不斷開展，過敏性疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。流行病學 調查顯示，興旺國家過敏性疾病的發(fā)病率高于開展中國家，而隨著開展中 國家工業(yè)化的不斷開展，過敏性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。特應性皮炎是兒童常見的炎癥性皮膚病之一，據Paller等5 研究報 道，全球患病率約為10% 20%;食物過敏通常在兒童早期與特應性 皮炎共存，影響著興旺國家1% 5%的人口 6 L全世界大約有3億 人患有哮喘，而大約50%的哮喘成人和大多數哮喘兒童患有過敏性哮喘7 0流行病學研究說明，過敏性鼻炎在開展中國家的發(fā)病率逐漸增力口, 目前影響全球10% 40%的成年人和2% 25%的兒童8 L患

11、特應性皮炎比未患特應性皮炎的兒童更易發(fā)生其他過敏性疾病，嬰兒 期特應性皮炎與過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關，特應性皮炎是最強 的危險因素之一 9 1在特應性皮炎發(fā)病和病程研究中，將特應性皮炎 分為4種表型：早發(fā)短暫型(early- onset-early-resolving AD),早發(fā) 持續(xù)型(early onset- persistent AD)，晚發(fā)型(late onset AD),未 發(fā)型(never had AD) o哮喘患病率在早發(fā)持續(xù)型特應性皮炎患兒中為具有早發(fā)持續(xù)型和晚17. 5%，而在未發(fā)型特應性皮炎兒童中為7. 5%;發(fā)型的兒童患過敏性鼻炎的風險增加10 1我國兒童過敏進程

12、前瞻性隊列研究顯示，51. 69%的兒童患有早發(fā)持續(xù)型特應性皮炎，而這些兒童早 期呼吸道變應性疾病的患病率高于早發(fā)短暫型特應性皮炎兒童11 ,提 示早發(fā)持續(xù)型特應性皮炎在很大程度上可以預測哮喘和過敏性鼻炎的發(fā) 生。不只是特應性皮炎及其亞型對其他過敏性疾病有影響，過敏進程中食物過 敏、哮喘、過敏性鼻炎之間也有著錯綜復雜、相互影響的關系。與特應性 皮炎及其他過敏性疾病的發(fā)生相似，患食物過敏比未患食物過敏的患兒更 早出現哮喘，而嚴重或多重食物過敏患兒在26歲時發(fā)生哮喘的概率明顯 升高。與無哮喘患兒相比，哮喘患兒過敏性鼻炎患病率也有升高趨勢；但 有研究說明，2歲前患哮喘與過敏性鼻炎患病無顯著相關性，說

13、明2歲 前患哮喘與過敏進程的相關性不大2 L不同的研究中特應性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等過敏性疾病的 發(fā)病率各不相同，開展中國家與興旺國家數據也不盡相同，過敏進程是 在遺傳背景、過敏原接觸和環(huán)境因素等多重因素影響下發(fā)生和開展的。3、發(fā)病機制過敏進程是具有共同遺傳背景、過敏原接觸和環(huán)境易感因素過敏性疾病 的開展過程。作為先天免疫系統的組成局部，皮膚具有包括微生物、化 學、物理和免疫屏障等多種防御功能，不同皮膚屏障間的相互協調能抵 抗外界刺激，維持皮膚穩(wěn)態(tài)；而皮膚黏膜屏障功能障礙與特應性皮炎、食 物過敏及哮喘、過敏性鼻炎的發(fā)生有著密切的關系。絲聚蛋白(filaggrin , FLG)是一種

14、屏障蛋白，在角質層的結構和組成上起著重要的作用，FLG 基因突變可損害皮膚屏障功能并誘發(fā)過敏反響，增加個體早期患特應性 皮炎及開展為嚴重特應性皮炎和哮喘的風險12 1胸腺基質淋巴細胞生 成素(thymic stromal lymphopoietin ,TSLP)是一種白介素-7 (IL-7) 樣上皮細胞源性細胞因子，能調節(jié)Th2型免疫反響，與特應性皮炎、食 物過敏發(fā)病相關，且TSLP多態(tài)性和過表達與哮喘密切相關13 L IL-33 來源于上皮細胞，通過抑制致瘤性2 /IL-1受體輔助蛋白異二聚體 (suppression of tumorigenicity 2 /IL-1 receptor,

15、ST2 /IL1RL1) 作 用于巨噬細胞、朗格漢斯細胞、Th2細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞。 Molofsky等14 研究發(fā)現在特應性皮炎患者或氣道炎癥患者中JL-33 在皮膚或氣道上皮細胞中高表達。IL-25也是一種上皮細胞源性細胞因子, 通過與Th2細胞因子協調作用，抑制上皮中絲聚蛋白表達，加重皮 膚屏 障功能障礙。一旦外部過敏原接觸皮膚，便會通過受損的皮膚屏障刺激 角質形成細胞分泌TSLP、IL-25、IL33及其他細胞因子，并與嗜堿性粒 細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞、朗格漢斯細胞等免疫細 胞共同刺激Th2型免疫反響，產生IgE,導致皮膚黏膜局部及全身的免 疫反響13-17

16、 L在時間順序上，過敏進程表現為特應性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻 炎間隨著年齡增長此起彼伏的出現；而在解剖結構上，它也遵循著皮膚- 胃腸道-呼吸道間的空間演化，這與身體各部位的微生物種群密切相關。大量研究說明，皮膚微生物種群在特應性皮炎發(fā)病過程中起關鍵作用, 在兒科 特應性皮炎患者的疾病進展過程中觀察到皮膚微生 物組群發(fā)生 了改變；同樣生命早期腸道微生物群的紊亂與過敏性疾病的開展有關，并 且發(fā)現食物過敏患者的腸道微生物組成較健康者發(fā)生明顯改變；止匕外， 生命早期氣道微生物群的形成能影響哮喘的發(fā)病18-22 I總而言之, 與個體共生的各類微生物可抵御外源性病原體的入侵，是構成皮膚屏障 的一個

17、重要組成局部，影響著身體的免疫反響，且身體各系統各部位間 的微生物種群改變不止在局部發(fā)揮作用，也存在相互作用，從而導致過 敏進程的發(fā)生和開展。4、影響因素4. 1遺傳背景家族史是子代發(fā)生過敏性疾病的危險因素。一項瑞典前瞻性隊列研究表 明，雙親都是過敏體質，是子代510歲時發(fā)生過敏性疾病的強預測 因子23 父母特應性皮炎、哮喘或過敏性鼻炎病史與子代過敏性疾病 的嚴重程度相關24 L 2019年國內一項前瞻性出生隊列研究也發(fā)現， 父母過敏史與濕疹的發(fā)病相關25 1對于呼吸系統過敏癥，母親或父 親的哮喘病史都與后代患哮喘的風險增加有關，且母親哮喘史與兒童哮 喘的開展有更密切的聯系26 14. 2出生

18、前因素 母親在孕期接觸的過敏原可以導致子代過敏原致敏，因為胎兒第一次接觸 過敏原極大可能是在宮內，而食物過敏原能以完整的形式出現在羊水中27 1薈萃分析及系統綜述說明，母親在孕期限制飲食（避食牛奶、花 生、雞蛋等過敏原），對孩子發(fā)生過敏性疾病并沒有顯著的預防作用28 1 而且，為防止后代過敏而限制母親在孕期或哺乳期飲食，沒有顯示出明顯 的保護作用，反而導致妊娠期體重增加過少，甚至對母親的營養(yǎng)補給和胎 兒生長產生不利影響28 L可見，母親在孕期避食及限制飲食對孩子過 敏性疾病的預防作用不大，反而會對胎兒發(fā)育產生不利影響。4. 3出生胎齡與出生體重早產兒在成人期更易患過敏性疾病。瑞典全國性隊列研究

19、發(fā)現極早產（胎 齡 32周）、極低出生體重（出生體重 1 500 g）與食物過敏發(fā)生 率增高相關29 L出生胎齡3235周的早產兒，兒童期毛細支氣管 炎、反復喘息和哮喘的患病率顯著高于足月兒30 1宮內體重增長及出生體重與過敏性疾病風險相關。一篇包含10項研究, 共111000名研究對象的薈萃分析發(fā)現，相較于正常出生體重（2500 g W出生體重“000 g）,低出生體重（出生體重 2500 g）是特應性皮 炎的保護性因素,高出生體重（出生體重 4000 g）是特應性皮炎的 危險因素31 L 一篇系統綜述說明，宮內生長受限、低出生體重對兒 童 過敏性疾病的開展有保護作用32 ,這與多年來的固有

20、觀念不一致，表 明對于不同的過敏性疾病，低出生體重的作用效果可能不同。兒童哮喘 和過敏的大型多中心國際研究(international study of asth- ma and allergies in childhood , ISAAC)顯示，低出生體重降低嬰兒期特應性 皮炎的風險，但卻增加兒童期哮喘的風險33 L這可能是由于低出生體 重兒通過小氣道肺組織受損的宮內適應性機制而與哮喘相關。加拿大一 項大型回顧性研究，排除了胎齡、孕期吸煙等混雜因素后，發(fā)現足月小于 胎齡兒與兒童期哮喘無關，且高出生體重與哮喘之間沒有關聯，而極大 出生體重(出生體重 6500 g)會增加哮喘的患病風險34 L提示, 出生體重與過敏性疾病的相關性可能是胎齡的另一種表達，真正的相關 因素是出生胎齡，這可能與不同胎齡的免疫系統發(fā)育相關。4. 4分娩方式過去的十幾年中，研究者逐漸認識到共生菌的作用，特別是在胃腸道定植 的細菌在宿主免疫反響中的重要性。腸道微生物群通過影響Thl /Th2 / Thl7 /Treg細胞的平衡，對免疫耐受開展的影響巨大。分娩方式是影響 新生兒胃腸道微生物群組成的因素之一。陰道分娩的新生兒，通過產道時 接觸并攝入母體陰道和結腸微生物群，形成腸道菌群定植初始模式。剖宮 產導致子代腸道微生物的多樣性減少，與兒童期特應性皮炎、食物過敏、 哮喘、過敏性鼻炎等特應性