生化和分子遺傳病結(jié)構(gòu)和原理

1、生化和分子遺傳病結(jié)構(gòu)和原理-是由于遺傳物質(zhì)改變，以及遺傳物質(zhì)對(duì)蛋白質(zhì)（酶）的合成及機(jī)體代謝控制的改變而造成的。第一節(jié) 分子病運(yùn)輸性蛋白病凝血因子缺乏免疫蛋白缺陷病膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病受體蛋白病膠原蛋白病分子病(根據(jù)異常蛋白的功能和分布分為) 血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是由于基因突變導(dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪慨惓６鸬募膊?。 估計(jì)全球約有2億多人攜帶血紅蛋白病的基因。一、血紅蛋白?。ㄒ唬┱Ｑt蛋白的分子結(jié)構(gòu)與發(fā)育變化珠蛋白血紅素血紅蛋白2條類鏈2條類鏈 1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)2條類鏈： 、 鏈，141aa。2條類鏈： 、 、 G、A、鏈，146aa 鏈相當(dāng)于原始的鏈，鏈相當(dāng)于原始的

2、鏈。血紅蛋白鏈類鏈：（、 ）141個(gè)aa類鏈:（、）146個(gè)aa血紅蛋白鏈， 螺旋結(jié)構(gòu)。血紅蛋白的結(jié)構(gòu) 肽鏈上氨基酸按一定方式卷曲成螺旋,NC端分成8個(gè)螺旋段，各段經(jīng)H鍵或離子鍵相互靠擾，形成三維空間，則非極性氨基酸位于內(nèi)部，極性氨基酸在外部，血紅素位于肽鏈折疊的口袋中，這位置可結(jié)合O2、CO2等。 一級(jí)結(jié)構(gòu)：類鏈： 141個(gè)aa類鏈： 146個(gè)aa二級(jí)結(jié)構(gòu)： 螺旋三級(jí)結(jié)構(gòu)：非螺旋處通過氫鍵或離子鍵折疊。分為8段，A、B、C、D、E、F、G、H四級(jí)結(jié)構(gòu)兩條類鏈和兩條類鏈聚合而成。 表10-1正常人體血紅蛋白血紅蛋白 組成血紅蛋白的肽鏈 發(fā)育階段Hb GowerI 22 胚胎Hb GowerII

3、 22 胚胎Hb Portland 2G2 2A2 胚胎Hb F 2G2 2A2 胎兒Hb A 22 成人Hb A2 22 成人 2、Hb發(fā)育變化珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（二）人類珠蛋白基因及其表達(dá)珠蛋白基因類 : 、 鏈，141個(gè)aa組成類 :G、A、 ，146個(gè)aa組成。 1、 珠蛋白基因簇：位于16p13.33P13.11 ，上有2個(gè)基因，1個(gè)基因，以及3個(gè)假基因、 2 、1，一個(gè)功能不明的?；蚺帕许樞?yàn)椋?IVS1 IVS2 5 331 32 99 100 141Hb16p13.33P13.11 5 1 2 2 1 3胚胎期胚胎期和成人2、珠蛋白基因簇：位于11p15.4-pter

4、5GA311p15.4-pter Hb IVS1 IVS2 5 330 31 104 105 1465 G A 3胚胎期成人期胎兒期 在個(gè)體發(fā)育過程中基因表達(dá)順序與其在染色體上的排列順序一致。 2 1 2 1 G A 1 胚胎Hb 胎兒Hb 成人HbHb類型珠蛋白鏈 基因GowerHb 222222222222GowerPortlandF轉(zhuǎn)錄翻譯3、珠蛋白基因的表達(dá)胚胎早期：先合成 、 同時(shí)或稍后合成、8周以后： 、漸消失，達(dá)高峰出生3個(gè)月后：迅速降低36周后：急速上升，速度下降，且大量合成0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 10080604020肽鏈（%）妊娠月齡 出生月齡 在人體不同

5、發(fā)育階段，上述各種Hb先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地相互更替。胚胎早期：先合成 、 同時(shí)或稍后合成、 組成HbGower1 22 HbGower2 22 HbPortland 22、 HbF228周以后： 、漸消失，達(dá)高峰，因此 HbF22上升 而且開始合成36周后：急速上升，速度下降，且大量合成出生3個(gè)月后：迅速降低 HbA 占優(yōu)勢 在整個(gè)過程中，各Hb消失是很協(xié)調(diào)的。 異常血紅蛋白病:地中海貧血綜合征: 由于珠蛋白基因異常而導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生異常。 珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽鏈合成速率降低。血紅蛋白?。ㄈ┭t蛋白病的種類1、 異常血紅蛋白病至今異常血紅蛋白病1004種。（1

6、）異常血紅蛋白病種類鐮狀細(xì)胞貧血癥（AR遺傳） 6谷氨酸（親水極性）纈氨酸（非極性疏水），使易溶于水的分子外部出現(xiàn)一個(gè)疏水的區(qū)域，溶解度下降5倍，紅細(xì)胞鐮變。HbS/HbS，預(yù)后不佳。HbA/HbS，無癥狀/輕度貧血。血紅蛋白M?。?HbM） （遺傳性高鐵血紅蛋白病，AD） ： 肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸或臨近的氨基酸發(fā)生替代，使二價(jià)鐵變?yōu)槿齼r(jià)鐵，是氧親和力改變的Hb病。 有紫紺、繼發(fā)性紅細(xì)胞增加。AD遺傳。不穩(wěn)定血紅蛋白病（Heinz小體溶血性貧血） 80多種，Hb會(huì)自發(fā)變性，成變性珠蛋白小體(Heinz)，與細(xì)胞膜結(jié)合，改變膜的通透性，同時(shí)變形性降低。例如，鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸

7、取代） 常為AD遺傳。置換突變： 錯(cuò)義突變-HbS 無義突變Hb Mckees-Rock，TAT-TAA 終止密碼變異：第142 UAA為終止密碼， 如UAACAA為編碼谷酰胺突變形成 Hb Constant Spring 病，有172個(gè)aa（2）異常血紅蛋白病的分子機(jī)制移碼變異：如Hb Wayne病，鏈138UCC丟失C。整碼突變： 在鏈基因的第116位后面插入3個(gè)密碼子（117-119），肽鏈出現(xiàn)重復(fù)，可形成Hb Grady病。融合突變： 如Hb Lepore病的非鏈由基因和基因融合而成。 G A G A G A G A G A G A G A G A 如HbLepore：類鏈由組成，N端

8、與相同， C端與相同。故稱鏈Hb Lepore2、地中海貧血Thalassemia :：鏈合成缺陷：鏈合成缺陷地中海貧血地中海貧血（1）地中海貧血的種類HbBarts胎兒水腫綜合征： () 不能形成胎兒HbF，過多的鏈形成四聚體4，對(duì)氧親和力很高，造成嚴(yán)重缺氧，胎兒水腫，致死胎和新生兒死亡。1）地中海貧血 （ -Thalassemia）2 1 2 1 父母均為雜合子： ，再生育，胎兒有1/4可能為水腫患兒。據(jù)報(bào)道，廣東每9人中有一人為攜帶者。血紅蛋白H病患者血象HbH?。?個(gè)缺失4四聚體溶血中度溶血性貧血輕型(標(biāo)準(zhǔn)型) 地貧： 靜止型地貧：地中海貧血患者輸血治療 重型地貧：珠蛋白基因突變純合體

9、，無鏈或很少。過剩的鏈形成鏈包涵體，致溶血性貧血。2） 地中海貧血 G A 1 HbF氧親合力高，不易釋放而缺氧，刺激骨髓造血功能，出現(xiàn)“地中海貧血”面容?？枯斞獮樯Ｓ?0歲之前死亡?；純猴B骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。X線顱骨照片：可見顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺重型地貧應(yīng)從早期開始給予中、高量輸血，以使患兒生長發(fā)育接近正常和防止骨骼病變。其方法是:先反復(fù)輸注濃縮紅細(xì)胞 ,然后每隔24周輸注濃縮紅細(xì)胞1015ml/kg，同時(shí)給予鐵鰲合劑去鐵胺治療 。輕型地貧： 有一個(gè)正?；?，無明顯癥狀

10、，特點(diǎn)是HbA2升高，半數(shù)病人HbF升高。遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥 由于基因和基因表達(dá)受限，合成增加，使成人紅細(xì)胞內(nèi)HbF持續(xù)增多。 無明顯臨床癥狀?；蛉笔且鸬刂泻Ｘ氀闹饕蚧蛲蛔兪且鸬刂泻Ｘ氀闹饕颍ㄞD(zhuǎn)錄、翻譯、加工環(huán)節(jié)）（2）地中海貧血的分子機(jī)理二、血友?。ㄒ唬┭巡（hemophilia A，甲型血友病，OMLM306700） 第VIII因子缺乏，抗血友病球蛋白基因缺陷， 主要為出血傾向： 緩慢持續(xù)滲血發(fā)生在輕微創(chuàng)傷后，出血部位廣泛。 XR遺傳，基因F8C位于Xq28，186kb，2351aa，主要有缺失、錯(cuò)義突變、無義突變、移碼突變，約270種。（二）血友病B（

11、hemophilia B，乙型血友病，OMLM306900） 第IX因子缺乏，血漿凝血活酶成分缺陷。臨床表現(xiàn)同甲型。 XR遺傳，雜合子IX因子活性僅為正常的1/3，故女性患者較多。基因F9位于，34kb，缺失、點(diǎn)突變、啟動(dòng)子突變（青春期后減輕，雄性類固醇可誘導(dǎo)啟動(dòng)子產(chǎn)生IX因子） 。 （三）血友病C（hemophilia C，丙型血友病，OMLM26490） 血漿凝血活酶前質(zhì)（PTC）缺乏或第XI因子缺乏癥。 較甲乙型輕，AR遺傳。 基因F11定位與4q35，50kb，有堿基替換、缺失、插入等突變。三、膠原蛋白病膠原蛋白占人體蛋白總量的20%30%。為不溶性纖維性蛋白質(zhì)。在胞外與彈性蛋白、糖蛋

12、白等構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)。可由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞合成。由三條原膠原蛋白分子構(gòu)成（ 1、 2、3 ）原纖維膠原型：皮膚、肌腱、韌帶。型：透明軟骨、玻璃體。型：結(jié)締組織、血管壁。病例：Marfan綜合征成骨不全癥 Marfan 綜合征(Marfan syndrome）I 1 2II 1 2 3 4 5 III 1 2 3 4 5 IV 1 2 3骨骼畸形二尖瓣功能障礙 晶狀體脫位和高度近視 Marfan綜合征17歲男孩原纖蛋白基因突變成骨發(fā)育不全癥型(osteogenesis imperfecta type)(OMIM#166200) 本病患者常有骨折、藍(lán)色鞏膜和進(jìn)行性傳導(dǎo)性耳聾

13、。重癥患者可有早發(fā)和多發(fā)的骨折，脊柱側(cè)凸，2/3有白色鞏膜而1/3有藍(lán)色鞏膜，耳聾和牙本質(zhì)發(fā)育不全。輕型患者有骨折、藍(lán)色鞏膜而無脊柱側(cè)凸和耳聾。成骨不全癥：頻發(fā)骨折、藍(lán)色鞏膜、神經(jīng)性耳聾 25歲“玻璃女”產(chǎn)下小寶寶 。身高僅99厘米，遭受幾十次骨折 。美國肯塔基州36歲女子史黛絲-赫勒爾德冒著生命危險(xiǎn)，已先后生育了兩個(gè)孩子。她的身高僅有72厘米，患有成骨不全癥，從而導(dǎo)致骨骼易碎性和未充分發(fā)育肺部。成骨發(fā)育不全癥型 AD，致死性，多為新突變，早期死亡。四、受體蛋白病家族性高膽固醇血癥雜合子：在人群中1/500， 血清中膽固醇300400mg/dl 手、肘、膝、踝有黃瘤，并有角膜弓 4060歲可患

14、冠心病。正常人：血清中膽固醇150250mg/dl純合子：少見，在人群中1/1，000，000， 血清中膽固醇嚴(yán)重升高600mg/dl 幼年出現(xiàn)黃瘤和有角膜弓 20歲前發(fā)生冠心病細(xì)胞質(zhì)LDL顆粒LDL受體有被小窩有被小泡無被小泡胞內(nèi)體受體與大分子顆粒分開胞內(nèi)體部分胞內(nèi)體部分 初級(jí)溶酶體吞噬溶酶體受體再循環(huán)第二節(jié) 酶蛋白病首先提出“先天性代謝缺陷”概念的Garrod 由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白缺失或活性異常所引起的疾病稱為遺傳性酶?。╤ereditary enzymopathy）。 目前已發(fā)現(xiàn)先天性代謝缺陷2000多種，已明確的酶蛋白病有200多種。 遺傳方式以AR多見，AD和XR較少。一、酶蛋白病

15、的發(fā)病機(jī)制S4E2-3S5E4-5S1底物S2中間產(chǎn)物S3中間產(chǎn)物P終產(chǎn)物E3-PE1-2二、酶蛋白病舉例（一）苯丙酮尿癥（phenylketouria, PKU ） 呈AR，群體發(fā)病率約116000，以智能發(fā)育不全為主要特征， 90以上患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，患兒尿和汗有一種特殊的腐臭。苯丙氨酸、酪氨酸代謝多巴苯丙氨酸 蛋白質(zhì)酪氨酸尿黑酸苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸尿液、汗液排出蛋白質(zhì)PAH黑色素兒茶酚胺乙酰乙酸CO2+H2O尿黑酸氧化酶甲狀腺素酪氨酸酶苯丙酮尿癥 購買特殊的奶粉和面粉，一年3次，每年僅此一項(xiàng)開支就要15萬元左右。 右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸

16、飲食，達(dá)到臨床痊愈。 （二）白化病尿黑酸尿癥（AKU） 缺乏尿黑酸氧化酶，代謝受阻，乙酰乙酸、延胡索酸從尿液中排出。 1）尿黑酸尿 2）褐黃病 3）關(guān)節(jié)炎（三）半乳糖癥乳糖分解為：葡萄糖半乳糖半乳糖分解為： 1-磷酸葡萄糖、 1-磷酸半乳糖 表現(xiàn)為乳糖不耐受。半乳糖堆積腸中，增加腸道液體滲透壓，致腹脹、腹痛、煩躁。半乳糖半乳糖醇（白內(nèi)障）半乳糖激酶（II）1-磷酸半乳糖1-磷酸葡萄糖糖原6-磷酸葡萄糖醛糖還原酶半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶（I）半乳糖代謝途徑：2-磷酸尿苷半乳糖+CNS形成腦苷脂半乳糖血癥I型 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏，使Gal-1-P（1-磷酸-半乳糖）和半乳糖堆積： 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。AR遺傳。肝臟：一周后功能損害、黃疸、肝硬化。腦：智力障礙。眼：白內(nèi)障血：低血糖半乳糖血癥II型半乳糖激酶缺乏，癥狀較輕，主要表現(xiàn)青年型白