子宮頸病變?cè)\斷與治療課件

1、婦科腫瘤概況 子宮頸病變?cè)\斷與治療概念和范疇 宮頸病變系指在宮頸區(qū)域發(fā)生的各種病變，包括炎癥，損傷，腫瘤（以及癌前病變），畸形和子宮內(nèi)膜異位癥等。我們可以將宮頸病變限定在宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）即包括宮頸非典型增生和宮頸原位癌，反映了宮頸癌發(fā)生的連續(xù)發(fā)展的過程。也是宮頸癌防治的重要階段。鑒于HPV感染的特殊性和重要性，以主張將HPV感染和亞臨床濕疣（SPI）考慮其中。宮頸病變的檢查和確定，包括臨床物理學(xué)檢查，細(xì)胞學(xué)，陰道鏡檢，活體組織采取和病理組織學(xué)診斷，以及必要的實(shí)驗(yàn)室PCR DNA檢測(cè)分析等宮頸病變的診斷名稱有個(gè)演變過程，因而從觀念和使用上亦?；祀s不清。現(xiàn)多主張:TBS 宮頸細(xì)胞學(xué)分類逐漸

2、取代巴氏5級(jí)分類，TBS分類：低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL），未明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）和未明確診斷意義的不典型腺細(xì)胞（AGUS）等。宮頸上皮內(nèi)病變（CIN）逐漸取代非典型增生等，它更能表達(dá)惡變連續(xù)過程和現(xiàn)代治療考慮。一般認(rèn)為CIN1，CIN2相當(dāng)于非典型增生輕度和中度；CIN3包括了重度非典型增生和原位癌。 人乳頭瘤病毒感染(HPV1)與宮頸CIN HPV結(jié)構(gòu)及其功能 HPV是一種環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA病毒，有7800-7900堿基對(duì)組成，是一種沒有包被的病毒顆粒。其基因結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)開放的讀碼框（ORFs）和一個(gè)上游調(diào)節(jié)區(qū)（URR）。ORFs包含

3、6個(gè)早期轉(zhuǎn)錄單位（E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，一些HPV不含E3，E8，）和兩個(gè)晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（L1，L2）。早期轉(zhuǎn)錄區(qū)主要對(duì)染色體外的DNA復(fù)制進(jìn)行調(diào)控，晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)則主要編碼病毒蛋白。上游調(diào)節(jié)區(qū)不編碼蛋白，主要通過ORFs調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和控制病毒蛋白及感染顆粒的產(chǎn)生。E6和E7被認(rèn)為是HPV的癌基因，可分別與p53和pRB（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白）結(jié)合，使這兩種抑癌基因失活。 HPV型別 HPV型別低危型 6，11，30，40，42，43，44，54，MM4， MM8，MM9中危型 33，35，39，51，52，55，61，62， 64， 66，高危型 16，18，31， 45，55，56，

4、58， 59， 67， 68， 70 ，73HPV的感染途徑肛門生殖器的HPV感染通常是性接觸傳播的。丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險(xiǎn)增加9倍。相同的HPV亞型可以在性伴侶中檢出。相反，處女通常是檢測(cè)不到HPV感染的。盡管多數(shù)HPV感染是亞臨床型的，但仍然可以傳染播散。直接皮膚接觸也是被認(rèn)為是只要的傳播方式，盡管由精液，非性交途徑和污染物的傳播是很少見的。母親生殖道的HPV感染也可以傳播至他們的嬰兒的口腔中。 HPV可能通過上皮結(jié)構(gòu)的微創(chuàng)進(jìn)入上皮基底細(xì)胞。目前，已經(jīng)在細(xì)胞膜上鑒定出一種HPV進(jìn)入的受體分子。子宮頸HPV感染的危險(xiǎn)因素 1 年齡可能是最重要的因素。30歲以后HPV感染率

5、下降，這可能是由于對(duì)HPV的獲得性免疫，也可能是以往婦女較當(dāng)今婦女暴露于HPV的可能性小，現(xiàn)在HPV感染明顯多見。 2 性行為的影響。特別是男性性伴侶的數(shù)量，以及男性性伴侶本身有多個(gè)性伴侶可增加HPV的感染危險(xiǎn)性。在僅有單一男性性伴侶的婦女中，17%-21%可以在宮頸或外陰檢測(cè)到HPV；而有五個(gè)以上性伴侶的婦女中，其HPV感染率高達(dá)69%-83%。第一次性生活的年齡也很重要，首次性交的年齡越小，HPV的感染率越高。 3 不用避孕套或其他工具避孕，也導(dǎo)致HPV感染的危象性增加。 4 免疫抑制狀態(tài)，如HIV感染后，腎移植或霍奇金病患者等。 HPV感染的流行病學(xué) HPV引起的皮膚疣非常多見，尤其在學(xué)

6、齡兒童。相反，肛門生殖器的HPV感染則主要見于青春期和年輕婦女。但兒童可以通過正常的接觸，如盆浴是被父母接種傳播。新生兒也可能被母親的宮頸HPV感染所影響。 宮頸HPV感染與年齡相關(guān)，高峰年齡在15-25歲。生育年齡的正常婦女HPV感染率在5%-50%。 大于30歲的婦女HPV感染率下降。下降的原因可能是由于對(duì)已存在的病毒的免疫清除或抑制以及由于性伴侶相對(duì)固定，較少再感染性的病毒的緣故。單一性伴侶的婦女的HPV感染率也較低。 在美國(guó)，生殖道HPV感染是僅次于衣原體和滴蟲感染的性傳播疾病。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)美國(guó)每年大約有750000生殖道HPV感染的新病例。絕經(jīng)后婦女HPV感染明顯下降。

7、國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道正常宮頸HPV感染的陽性率為11%-37%，且有明顯的年齡相關(guān)性，與國(guó)外文獻(xiàn)一致。宮頸HPV感染最常見的結(jié)局是沒有明顯的臨床表現(xiàn)，僅在短期內(nèi)可檢出DNA。因此，多數(shù)HPV感染是一過性的，盡管部分表現(xiàn)為慢性感染。非致瘤性的HPV的平均感染時(shí)間是8.2月，致瘤性HPV則長(zhǎng)達(dá)13.5個(gè)月。估計(jì)約3%感染HPV的婦女在她們的一生中會(huì)發(fā)展為宮頸癌，平均潛伏期約為20-50年。HPV感染與婦科腫瘤的關(guān)系HPV感染包括潛伏感染，亞臨床感染和臨床型感染。多數(shù)HPV引起良性或非腫瘤性病變。與HPV有關(guān)的婦科腫瘤主要為宮頸癌及其癌前病變。為數(shù)不多的HPV研究也涉及到卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，陰道癌和外陰癌。

8、有報(bào)道卵巢癌組織中HPV16，18的檢出率分別為21%46%和35.7%，且與卵巢癌的臨床分期和組織學(xué)類型無關(guān)；而正常卵巢或卵巢良性腫瘤HPV16，18均呈陰性。子宮內(nèi)膜癌HPV16，18陽性率可達(dá)6.2%13%，而正常子宮內(nèi)膜均呈陰性。外陰基底細(xì)胞癌和濕疣樣癌HPV陽性率可達(dá)83.3%，且以HPV16為主，而外陰角化鱗癌HPV可呈陰性。宮頸浸潤(rùn)癌HPV檢出率報(bào)道不一，最高者可達(dá)100%，最低者也有50%。甚至在宮頸原位癌中也有87%陽性率的報(bào)道。HPV檢測(cè)的意義由于HPV不能在體外細(xì)胞培養(yǎng)，故不能用簡(jiǎn)便的血清血檢測(cè)進(jìn)行HPV的診斷和分型。臨床上用于檢測(cè)HPV的方法包括免疫組化法，原位雜交，斑

9、點(diǎn)雜交，核酸印跡和PCR等，其中以PCR方法的敏感性最高，是目前應(yīng)用最多的方法，因其簡(jiǎn)便，高效和價(jià)廉。常規(guī)的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可以得出以下的診斷結(jié)果：未明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)或不典型腺細(xì)胞（），低度宮頸上皮內(nèi)瘤變（）和高度宮頸上皮內(nèi)瘤變（和）。臨床上遇到上述診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)如何處理，正確的判斷往往是困難的。的檢測(cè)有利于指導(dǎo)進(jìn)一步的處理。由于高危型感染與宮頸癌和存在因果關(guān)系，因此可以利用檢測(cè)篩查C或的婦女中的高危患者。 雖然經(jīng)細(xì)胞學(xué)診斷的C或患者中，僅經(jīng)活檢證實(shí)為，且可以自然轉(zhuǎn)歸為正常上皮，但如果檢測(cè)為高危型，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查治療，如陰道鏡檢查和活檢，必要時(shí)行陰道鏡下電環(huán)切除等在一

10、項(xiàng)研究中，陽性的婦女在隨訪中診斷為的可能性是初始陰性婦女的倍，發(fā)展為和的可能性是陰性婦女的倍與HPV有關(guān)的SPI具有潛在惡變能力，應(yīng)視為CIN相關(guān)的早期病變。HPVI可分為“低危”和“高?！眱纱蠼M：低危組主要是HPV-6，HPV-11型，與性病濕疣有關(guān)，較少惡變；高危組主要是HPV-16，HPV-18，與CIN關(guān)系密切。宮頸病變的重要性依其非典型增生的程度，CIN分為CIN1，CIN2和CIN3。CIN總體有15%可發(fā)展為子宮頸癌。我們很難預(yù)測(cè)每一例CIN的結(jié)果，他們都有進(jìn)一步惡變發(fā)展的危險(xiǎn)性，如CIN1，CIN2和CIN3發(fā)展為癌的危險(xiǎn)分別為15%，30%和45%，甚至CIN1或CIN2可以

11、直接發(fā)展為浸潤(rùn)癌，而不經(jīng)過CIN3（包括CIS）階段。CIN發(fā)展為原位癌為正常的20倍，發(fā)展為浸潤(rùn)癌為正常的7倍，這就是要對(duì)CIN予以重視和正確處理的理由。在宮頸病變到癌的自然演變一般需10年左右，這將是重要的不可忽視的時(shí)間。所謂宮頸癌是可以預(yù)防，可以治愈的疾病，其關(guān)鍵亦在于此期的及時(shí)診斷和正確處理。HPV感染及有亞臨床濕疣具有的潛在惡變能力已引起高度重視，特別是HPV患病的明顯上升趨勢(shì)。在西方，HPV的發(fā)生率可達(dá)26%，70%的婦女在三年隨診中有HPV。國(guó)人雖未達(dá)如此高度，但亦有報(bào)告在?？崎T診可達(dá)10%。HPV的危險(xiǎn)因素有年輕女性，多性伴，吸煙，免疫抑制等，2030是重點(diǎn)監(jiān)視人群。單純皰疹病

12、毒2型（HSV2）亦是值得重視的感染危險(xiǎn)，他使CIN增加兩倍，原位癌增加8倍。 診斷問題1 宮頸細(xì)胞學(xué)篩查 應(yīng)該重視宮頸病變的危險(xiǎn)因素:多個(gè)性伴或性伴有多個(gè)性伴；早期性行為；、性伴有宮頸癌性伴；曾經(jīng)患有或正患有生殖道HPV感染；HIV感染者；患有其它STD者；正在接受免疫抑制劑治療者；吸煙，毒癮者；有過宮頸病變，宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，陰道癌或外陰癌等病史者；低社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層。2.細(xì)胞學(xué)檢查或篩查的結(jié)果不是宮頸病變的最后診斷:宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常，定期隨診，并重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。ASCUS和AGUS在兩年內(nèi)每46個(gè)月重復(fù)進(jìn)行一次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，若發(fā)現(xiàn)問題，則應(yīng)行陰道鏡檢及直接活檢，或?qū)m頸管診刮（ECC

13、）。亦有主張所有細(xì)胞學(xué)檢查為ASCUS和AGUS的婦女可直接接受陰道鏡檢查，而LSIL，HSIL則必須進(jìn)行陰道道鏡檢查。陰道鏡檢查的目的是從視覺和組織學(xué)上確定宮頸和下生殖道的狀況，全面觀察鱗狀細(xì)胞交界（SCJ）和移行帶（TZ），評(píng)定病變，確定并采取活體組織，做出組織學(xué)診斷，為進(jìn)一步處理提供依據(jù)。3. 宮頸活檢，頸管診刮和宮頸錐切都有重要組織學(xué)診斷價(jià)值，它們的意義和評(píng)價(jià)亦有所不同： 宮頸活檢應(yīng)在陰道鏡下進(jìn)行，事先做碘試驗(yàn)，選擇病變最重的部位取材：病變是多象限的，主張做多點(diǎn)活檢?；顧z應(yīng)包括病變及周旁組織，以資判別界限；咬取的組織亦應(yīng)有一定的深度，包括上皮及足夠間質(zhì)。標(biāo)本要標(biāo)記清楚，分別放置。組織學(xué)

14、的診斷反饋和臨床醫(yī)師的視觸診和陰道鏡檢印象相對(duì)照，對(duì)提高醫(yī)師的技術(shù)水平是有益的 頸管診刮（ECC）用于評(píng)估宮頸管內(nèi)看不到的區(qū)域，以明確其有無病變或癌瘤是否累及頸管。ECC在下列情況最有意義：1AGUS；2細(xì)胞學(xué)多次陽性或可疑，而陰道鏡檢陰性或不滿意，或鏡下活檢陰性。頸管診刮應(yīng)注意掌握深度，一般不超過23cm，以免將宮腔內(nèi)容帶出；亦應(yīng)避免刮及宮頸外口組織造成假性結(jié)果。錐切包括傳統(tǒng)的冷刀（CKC）和近年流行的環(huán)形電挖術(shù)（LEEP）。錐切也是宮頸病變的治療方法。最為診斷的錐切的適應(yīng)癥是：1細(xì)胞學(xué)檢查陽性，陰道鏡檢陰性或不滿意；2ECC陽性或不滿意；3細(xì)胞學(xué)，陰道鏡和活體組織檢查三者不符合或不能解釋其

15、原因；4病變面積較大，超過宮頸1/2者；5老年婦女SCJ在頸管內(nèi)或病變延及頸管；6懷疑宮頸腺鱗癌；7宮頸活檢為微小浸潤(rùn)癌；8懷疑或不能除外浸潤(rùn)癌。4.在宮頸病變的檢查中，應(yīng)將HPV感染作為檢查內(nèi)容。濕疣的主要細(xì)胞學(xué)特征為：1)核周空穴細(xì)胞，2)角化不良細(xì)胞 3)濕疣外底層細(xì)胞。有條件的地方應(yīng)進(jìn)行HPV DNA監(jiān)測(cè)和分型。治療問題宮頸病變的治療應(yīng)注意以下問題： 一.根據(jù)CIN級(jí)別明確診療原則，使治療規(guī)范化。 二.對(duì)病人的年齡，婚育狀況，病變程度，范圍，級(jí)別，以及隨診，技術(shù)條件等綜合考慮，做到治療個(gè)體化。 在CIN的患者中，65%的病變可以自行消退；20%的病變持續(xù)存在，保持不變；只有15%的病變

16、進(jìn)展，也只是我們目前不能預(yù)測(cè)出這15%的患者。因此，我們將對(duì)CIN1者給予物理治療。實(shí)際上，如果病人愿意，也有條件，使允許她們進(jìn)行定期檢查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的。CIN2應(yīng)進(jìn)行物理治療，如冷凍，電凝，激光等，它們各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但有效性無顯著差異。它們的共同缺憾是都不能保留組織標(biāo)本。LEEP也可以用于CIN2的治療，效果同前，但能夠保留組織標(biāo)本做病理檢查，不會(huì)漏掉一小部分未發(fā)現(xiàn)的宮頸原位癌和微小浸潤(rùn)癌。CIN3有45%（有報(bào)告65%）發(fā)展為CIS或合并存在，CIN3本身即包括中重度非典型增生和原位癌，故應(yīng)進(jìn)行錐切，并可除外浸潤(rùn)癌。年齡較大者亦可直接行全子宮切除術(shù)。LEEP只適用于重度非典型增生，而不宜用于

17、原位癌。LEEP治療CIS后復(fù)發(fā)率是29%，而CKC后復(fù)發(fā)率僅為6%。任何級(jí)別的CIN，任何手段的治療后，均應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)隨診，經(jīng)術(shù)后36個(gè)月的第一次復(fù)查，確定日后的隨診計(jì)劃。孕期的CIN，75%可在產(chǎn)后半年消退，故更主張保守觀察。SPI可用藥物治療。但若是SPV16，18型，或合并CIN，或病變范圍較大，或無隨診條件，應(yīng)行物理治療或LEEP。子宮環(huán)形電切除操作在宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)\治方面應(yīng)用 環(huán)形電切操作的步驟陰道鏡檢查：LEEP術(shù)前應(yīng)先行陰道鏡檢查，以稀釋的乙酸溶液涂在宮頸上，然后再涂以碘酒溶液，使宮頸病變部位顯示明顯。局部麻醉：在宮頸病變部位的宮頸實(shí)質(zhì)和移行帶的4個(gè)象限中，以麻醉藥，如2%利多

18、卡因與1/100000腎上腺素混合液進(jìn)行宮頸表面麻醉。環(huán)形電刀切除：該手術(shù)可采用多種大，小的環(huán)形電刀，但次即可將整個(gè)病變部位和移行帶切除為標(biāo)準(zhǔn)。將環(huán)形電刀放置于待切除病變部位外側(cè)25mm的宮頸3點(diǎn)或12點(diǎn)處，與宮頸表面垂直切入，深度約為57mm。電刀切入病變部位后，應(yīng)與其表面平行達(dá)宮頸對(duì)側(cè)。理想情況是切除深度達(dá)到宮頸口，形成一鈕扣狀的標(biāo)本。若病變范圍大，可行再次切除。為了排除宮頸管內(nèi)是否殘留病變，可行宮頸管診刮或采用宮頸管細(xì)胞刷取樣檢測(cè)。止血：采用球型止血電極和消炎止血膏藥用于LEEP后的止血。環(huán)形電切除操作的指征和禁忌證LEEP的指征：1 陰道鏡檢查異常。2 宮頸RAP涂片及多點(diǎn)活檢病理學(xué)檢

19、查證實(shí)。3 宮頸管診刮陰性。4 需排除宮頸癌。 LEEP的禁忌癥如下：1 妊娠；2 免疫缺陷性疾??；3 宮頸病變消融前；4 宮頸管內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)異常；5 宮頸腺癌或?qū)m頸原位腺癌；6 陰道擴(kuò)張（有學(xué)者認(rèn)為此種病變并非LEEP的絕對(duì)禁忌證）；7 陰道炎癥。環(huán)形電切除操作的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)LEEP的主要優(yōu)點(diǎn)為切除病變組織后可送檢標(biāo)本，行病理學(xué)檢查。通過檢查標(biāo)本邊緣狀況以確定是否已將病變部位完全切除，從而大大減少宮頸微小浸潤(rùn)癌的漏診率。將宮頸病變部位切除后，大多數(shù)患者宮頸愈合后移行帶外觀正常，在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)宮頸細(xì)胞學(xué)和陰道鏡隨診檢查均無異常。LEEP的另一優(yōu)點(diǎn)為可在局部麻醉下手術(shù)，較為嚴(yán)重的病變亦可通過LEE

20、P將移行帶（TZ）切除或用LEEP錐切術(shù)完成，效果與冷凍錐切術(shù)（CKC）類似。研究表明，陰道鏡下活檢術(shù)準(zhǔn)確性與LEEP相比較低，僅為12%25.5%。陰道鏡下活檢以及其他類型手術(shù)治療，采用單純切除方法，過低估計(jì)了宮頸病變的嚴(yán)重性，易造成宮頸微小浸潤(rùn)癌漏診或不能將癌癥病灶切盡。LEEP則可降低此種危險(xiǎn)的發(fā)生率，并能將病變部位完全切除。環(huán)形電切除操作與冷凍治療比較：冷凍治療的優(yōu)點(diǎn)是快速，簡(jiǎn)便，容易操作，儀器便宜，準(zhǔn)備時(shí)間短且LEEP較冷凍治療更為簡(jiǎn)便易行，對(duì)宮頸鱗狀上皮與柱狀上皮破壞小，還可提供組織標(biāo)本，進(jìn)行病理學(xué)分型，提搞了診斷準(zhǔn)確性。用于治療CIN1和CIN2時(shí)，兩者的治愈率和宮頸管梗阻發(fā)生率

21、類似。重度宮頸上皮內(nèi)病變較深時(shí)，選擇LEEP治療為佳。 環(huán)形電切除操作與激光治療比較：LEEP操作簡(jiǎn)單，設(shè)備便宜。兩者行錐切術(shù)時(shí)均可提供標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查，對(duì)宮頸的組織損傷小。兩種方法用于CIN治療時(shí)治愈率類似，但LEEP操作時(shí)間短。亦有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，與激光錐切術(shù)（LC）相比，LEEP后CIN的復(fù)發(fā)率更低。環(huán)型電切除操作與冷刀錐切術(shù)比較：Hillemanns等對(duì)LEEP與CKC用于CIN治療的療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)LEEP組圍手術(shù)期并發(fā)癥較低，切除宮頸標(biāo)本體積明顯小于CKC組，患者住院時(shí)間短，而兩者療效卻類似，他們認(rèn)為L(zhǎng)EEP是一種安全有效的治療的方法，可以替代CKC。 LEEP的主要缺點(diǎn)與標(biāo)本的組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查有關(guān)。將切除標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)，不易進(jìn)行定位，評(píng)價(jià)標(biāo)本邊緣狀況，或由于電燒作用，影響標(biāo)本邊緣細(xì)胞學(xué)檢查。 LEEP前使用碘溶液，如Lugols液，亦會(huì)對(duì)宮頸上皮細(xì)胞產(chǎn)生影響，例如使細(xì)胞皺縮，細(xì)胞質(zhì)著色，空泡樣變，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變以及細(xì)胞核固縮。上述改變均會(huì)對(duì)標(biāo)本的組織學(xué)檢查產(chǎn)生一定影響。在治療宮頸原位腺癌時(shí)，LEEP后宮頸標(biāo)本內(nèi)緣陽性率較高（75%），而CKC和LC僅分別為24%和57%。如需保留患者生育功能，推薦采用CKC方法，但不能保證對(duì)宮