內(nèi)源代謝產(chǎn)物庫

1、你自己的身體就是一個寶庫！人體內(nèi)源代謝化合物原來還有這些作用！人體內(nèi)源代謝化合物，顧名思義，就是人體內(nèi)產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的一些代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物的作用可不容小覷，不信我們就來看看它們有哪些作用：一、內(nèi)源代謝產(chǎn)物可以用作疾病標(biāo)記物疾病導(dǎo)致機體病理生理過程變化，最終引起代謝產(chǎn)物發(fā)生相應(yīng)的改變。代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后新發(fā)展起來的一門學(xué)科，通過對某一生物或細(xì)胞中相對分子量小于1000的小分子代謝產(chǎn)物進行定性和定量分析，尋找疾病的生物標(biāo)記物，將提供一種較好的疾病診斷方法。比如在癌癥研究領(lǐng)域，基于腫瘤細(xì)胞內(nèi)、外相關(guān)特征性小分子代謝標(biāo)記物的異常變化來診斷惡性腫瘤、進行藥物篩選、評價藥物毒性等的方法

2、逐漸成為研究熱點。癌細(xì)胞具有一種獨特的、有別于正常細(xì)胞的代謝表型，監(jiān)測癌細(xì)胞代謝過程中小分子代謝物的波動情況，將有利于預(yù)測腫瘤的進展、了解體內(nèi)物質(zhì)代謝途徑、探索癌癥發(fā)病機制及藥物作用機制等。目前的研究主要集中于與癌細(xì)胞能量代謝相關(guān)的化合物研究，如核苷類、氨基酸類、脂類、糖類等。例如，已發(fā)現(xiàn)多種與腫瘤相關(guān)的脂類標(biāo)記物，膽堿、磷酸膽堿、磷酸卵磷脂、膽固醇等脂類變化譜是細(xì)胞膜破壞的標(biāo)志；丙酮酸、乳酸、異丁酸等是與腫瘤細(xì)胞糖代謝相關(guān)的生物標(biāo)記物，探索通過靶向脂代謝、糖代謝途徑治療惡性腫瘤的策略正備受關(guān)注。二、內(nèi)源代謝產(chǎn)物可用于藥物發(fā)現(xiàn)除了用作疾病標(biāo)記物，人體內(nèi)源性化合物本身還發(fā)揮著十分重要的生理作用，

3、并且大量研究結(jié)果證實，許多疾病和內(nèi)源性物質(zhì)的異常改變密切相關(guān)，因而，從研究內(nèi)源性活性物質(zhì)入手來尋找治療疾病的藥物，成為新藥研究最主要的途徑之一。并且，以體內(nèi)生命基礎(chǔ)過程和生物活性物質(zhì)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)和基于體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物也是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的主要途徑之一。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點的總數(shù)約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)靶點占絕大多數(shù)，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設(shè)計(rationaldrugdesign)可以依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計

4、藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。目前已有大量研究證實了部分人體內(nèi)源代謝產(chǎn)物的生物活性。下面我們就來看一些例子：含硫氨基酸代謝產(chǎn)物與心血管損傷和修復(fù)哺乳動物體內(nèi)存在以蛋氨酸作為起始的內(nèi)源性含硫氨基酸代謝途徑，同型半胱氨酸(Hey)、胱硫醚和半胱氨酸為其重要中間代謝產(chǎn)物。牛磺酸、硫化氫(hydrogensulfide,H2S)和二氧化硫(sulfurdioxide，S02)等為其代謝終末產(chǎn)物。這些同一代謝來源的活性分子具有各自相對獨立的生物學(xué)效應(yīng)，但又彼此相互作用，形成具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)關(guān)系的含硫氨基酸代謝分子群，是生物穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)，在心血管損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。同型半胱氨酸(

5、Hey)是多功能損傷因子，會損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能；內(nèi)源性H2S是機體重要的心血管防御體系，具有廣泛的心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用；?；撬峋哂修卓箘用}粥樣硬化、高血壓和胰島素抵抗等效應(yīng)，是一個廣譜的心血管細(xì)胞保護劑。犬尿氨酸代謝途徑異常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病修復(fù)犬尿氨酸代謝途徑(kynureninepathway，KP)是腦內(nèi)色氨酸代謝的重要通路。近些年研究發(fā)現(xiàn)，多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理化改變與該通路代謝紊亂相關(guān)。KP主要功能是促進糖酵解、抑制糖異生，為腦組織提供必要的物質(zhì)能量支持，對炎癥刺激和細(xì)胞毒性作用下神經(jīng)元的保護尤為重要。另外，KP中部分衍生物，可影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量和功能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和

6、調(diào)控具有重要意義。犬尿氨酸酶(kynureninase)3-輕鄰氨苯甲酸(3-HAA)3-HAA氧化酶(3-HAO)直唏酸(quinolinicacid,QUIN)L化型輔酶I(NAD十)、IH(NADP+)t色氨酸TRY經(jīng)色氨酸2，3-雙氧酶(TDO)或吲哚胺2，3-雙氧酶(IDO)分解生成犬尿氨酸KYN。KYN進一步分解通過以下兩途徑:(1)經(jīng)犬尿氨酸-3-羥化酶(KMO)催化生成3-羥基犬尿氨酸(3-HK)，再由犬尿氨酸酶(kynureninase)催化生成3-羥鄰氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilicacid，3-HAA)，最終由3-HAA氧化酶(3-HAO)分解為喹啉酸(

7、quinolinicacid，QUIN)，氧化型輔酶I(NAD+)、氧化型輔酶II(NADP+)等;在犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶(kynurenineaminotransferas-es，KATs)作用下生成犬尿喹啉酸(kynurenicacid，KYNA)。KYNA是一種廣譜的促離子型谷氨酸鹽受體拮抗劑，特定作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體上的甘氨酸結(jié)合位點，可抑制谷氨酸遞質(zhì)過度興奮性傳遞，同時能拮抗a7-煙堿型乙酰膽堿受體(a7-nAChR)，降低神經(jīng)細(xì)胞外谷氨酸(Glu)和多巴胺(DA)水平。與KYNA作用截然相反，QUIN為NMDA受體激動劑，

8、腦內(nèi)QUIN增多可激活NMDA受體，誘發(fā)興奮性毒性作用。3-HK可引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而QUIN可引起神經(jīng)細(xì)胞退行性改變。KYNA可對抗QUIN起到神經(jīng)保護作用，盡管如此，作為一種廣泛的離子型興奮性氨基酸受體拮抗劑，當(dāng)KYNA過度積累超過正常水平時，將削弱谷氨酸能遞質(zhì)的生物功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能紊亂。人體內(nèi)源小分子促進腫瘤干細(xì)胞分化，阻止腫瘤增殖2015年6月10日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院王英杰教授課題組在自然通訊(NatureCommunications)上發(fā)表了題為“TryptophanderivativesregulatethetranscriptionofOct4instem-likec

9、ancercells的研究論文，揭示色氨酸的一種代謝產(chǎn)物ITE可以促進腫瘤干細(xì)胞的分化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在腦膠質(zhì)瘤、肝癌等腫瘤細(xì)胞中，內(nèi)源產(chǎn)生的色氨酸代謝物ITE2-（lH3-吲哚羰基）噻唑-4-羧酸甲酯可作為配體激活一類稱為芳香烴受體（AhR）的核轉(zhuǎn)錄因子，促使AhR結(jié)合在核心干性因子Oct4基因的啟動子區(qū)，抑制Oct4轉(zhuǎn)錄。當(dāng)腫瘤微環(huán)境中色氨酸等氨基酸耗竭或局部缺氧等條件導(dǎo)致ITE濃度下降時，原先結(jié)合的AhR會脫離Oct4啟動子，使Oct4表達上調(diào)，啟動腫瘤干細(xì)胞形成。加入化學(xué)合成的外源ITE后，Oct4表達上調(diào)被有效抑制和逆轉(zhuǎn)，腫瘤干細(xì)胞發(fā)生分化。把腫瘤細(xì)胞異位或原位接種至裸鼠形成移植瘤后

10、，ITE腹腔注射或瘤內(nèi)注射均能顯著抑制瘤體增殖。由上述案例可以看出人體內(nèi)源代謝產(chǎn)物發(fā)揮著極為重要的生理作用，而且近年來，有研究人員提出藥物的“代謝產(chǎn)物類似性（metabolite-likeness）可作為篩選藥物的評價指標(biāo)之一。有研究評價了已上市藥物和藥物篩選化合物庫與內(nèi)源代謝物的類似性，發(fā)現(xiàn)已上市藥物和內(nèi)源代謝物更為類似，可能的機制有兩方面：一方面，大多數(shù)藥物進入細(xì)胞需要溶質(zhì)載體的協(xié)助，這些溶質(zhì)載體在體內(nèi)用于轉(zhuǎn)運內(nèi)源代謝產(chǎn)物，而與內(nèi)源代謝產(chǎn)物類似的藥物更容易與這些溶質(zhì)載體結(jié)合從而進入細(xì)胞；另一方面，藥物可能以與天然底物類似的方式與其靶點進行結(jié)合，故藥物和內(nèi)源代謝產(chǎn)物有更高的類似性。看到這里才知道，原來自己的身體就是一個巨大的藥物寶庫啊，那不是又讓藥物篩選多了一線曙光嗎？我這里收集了TargetMol665種內(nèi)源代謝產(chǎn)物的化合物庫，包括羧酸、氨基酸；生物胺、多胺；核苷酸、輔酶和維生素；