醫(yī)學專題抗菌藥概述及B內(nèi)酰胺類影像

1、抗菌藥物概論化學治療（chemotherapy）： 對病原體（微生物、寄生蟲、癌細胞）所致疾病的藥物治療，簡稱化療。化療藥物：用于化學治療的藥物，包括： 抗菌藥（antibacterial） 抗真菌藥（antifungal） 抗病毒藥（antiviral） 抗寄生蟲藥（antiparasitic） 抗腫瘤藥（antineoplastic）2021/7/19 星期一1常用術語抗菌藥（antibacterial agents）：能抑制或殺滅病原菌的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥抗生素（antibiotics）：由各種微生物產(chǎn)生的能抑制或殺滅其它微生物的代謝產(chǎn)物。 分天然的和人工半合成品抑菌藥（b

2、acteriostatic drugs）：抑制病原菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的藥物。2021/7/19 星期一2殺菌藥（bactericidal drugs）：殺滅病原菌的藥物。抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥的抗菌范圍。 分窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥?？咕钚裕╝ntibacterial activity）：抗菌藥抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度(MIC)：體外抑制病原菌生長的最低藥物濃度。2021/7/19 星期一3最低殺菌濃度（MBC）：體外殺滅或使菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度?；熤笖?shù)（chemotherapeutic index）：CI=LD50/E

3、D50或LD5/ED95抗菌后效應(post antibiotic effect,PAE)：細菌與抗菌藥短暫接觸，抗菌藥濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。通常以時間表示。2021/7/19 星期一4機 體藥 物病原體耐藥性致病作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應機體、藥物及病原體的相互作用攻擊病原體機體化療藥物病原體三者相互關系： 2021/7/19 星期一5抗菌藥物的作用機制1. 抑制細菌細胞壁的合成 2. 改變胞漿膜通透性3. 抑制細菌蛋白質(zhì)合成4. 影響葉酸代謝5. 影響核酸代謝2021/7/19 星期一62021/7/19 星期一7細菌對抗菌藥物的耐藥性細菌

4、耐藥性產(chǎn)生機制1.產(chǎn)生滅活酶2.改變靶位結(jié)構(gòu)3.改變代謝途徑4.降低細菌胞漿膜通透性5.細菌對抗菌藥物的泵出作用（主動流出系統(tǒng)）2021/7/19 星期一8避免細菌耐藥性的產(chǎn)生合理選用抗菌藥 足夠的劑量和療程必要時聯(lián)合用藥 有計劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥2021/7/19 星期一9抗菌藥物合理應用原則2021/7/19 星期一10應用原則病原菌的確認診斷按適應癥選藥根據(jù)藥效學和藥動學相結(jié)合原則選藥抗菌藥物的預防性應用肝、腎功能不良者抗菌藥應用老年人、兒童、孕婦抗菌藥應用抗菌藥物的聯(lián)合應用2021/7/19 星期一11抗菌藥物的聯(lián)合應用 聯(lián)合用藥結(jié)果： 無關：聯(lián)合應用較強的單一藥物作用 相加：聯(lián)

5、合應用=各藥作用之和 增強（協(xié)同）：聯(lián)合應用各藥作用之和 拮抗：聯(lián)合應用無效或療效減弱2021/7/19 星期一12I （繁殖期殺菌劑）、I I （靜止期殺菌劑 ）、I I I（快速抑菌劑）、IV （慢效抑菌藥）I + I I 協(xié)同I + I I I 拮抗I + IV 無關或相加I I + IV 相加I I + I I I 相加或協(xié)同2021/7/19 星期一13 -內(nèi)酰胺類抗生素 (-lactam antibiotics) 一類化學結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素 包括：青霉素類 6-APA(六氨基青霉烷酸)頭孢菌素類 7-ACA（七氨基頭孢烷酸）非典型-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑2021/7/1

6、9 星期一14 substituentsRNucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA) 6-氨基青霉烷酸AB2021/7/19 星期一15抗菌作用機制及細菌耐藥性2021/7/19 星期一16抗菌機制作用靶點： 黏肽合成酶青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs分類： 1.大分子量 2.小分子量 與細菌形態(tài)和功能相關，維持細菌生命必需2021/7/19 星期一172021/7/19 星期一18 抗菌機制與細菌PBPs結(jié)合，抑制細菌粘肽合成酶活性，阻礙細胞壁合成，使細胞壁缺損，水分滲入，菌體膨脹裂解觸發(fā)細菌自溶酶，使細菌裂解溶化2021/7/19 星期一19Pepti

7、-Doglycan Layers細胞膜細胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白Teichoic AcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽2021/7/19 星期一20作用特點對繁殖活動期細菌殺菌作用強大，對急性、嚴重感染療效好選擇性殺菌青霉素對G+菌效果好，對G-b幾乎無效 窄譜2021/7/19 星期一21影響抗菌作用因素藥物穿透G+球菌細胞壁或G-桿菌外膜(第一道穿透屏障) 難易藥物對 -內(nèi)酰胺酶（第二道水解屏障）穩(wěn)定性藥物與PBPs親和力2021/7/19 星期一22耐藥機制產(chǎn)生水解酶 窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素 廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素 超廣譜酶：水解第三代頭

8、孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類 克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生牽制機制（trapping mechanism):改變靶位結(jié)構(gòu)降低外膜通透性自溶酶缺乏加強主動流出系統(tǒng)2021/7/19 星期一23青霉素類抗生素（penicillins)2021/7/19 星期一24A tale by A. FlemingHe took a sample of the mold from the contaminated plate. He found that it was from the penicillium family, later specified as Penicillium notatum. Flemi

9、ng presented his findings in 1929, but they raised little interest. He published a report on penicillin and its potential uses in the British Journal of Experimental Pathology. For lecture only , BC Yang2021/7/19 星期一25Thanks to work by Alexander Fleming (1881-1955), Howard Florey ( 1898-1968) and Er

10、nst Chain (1906-1979), penicillin was first produced on a large scale for human use in 1943. At this time, the development of a pill that could reliably kill bacteria was a remarkable development and many lives were saved during World War II because this medication was available. E. Chain H. FloreyA

11、. FlemingFor lecture only , BC Yang2021/7/19 星期一26/nsu/021028/021028-2.htmlInspired by musicologists use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Flemings laboratory scribblings to recreate a paper that he says resto

12、res the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin. For lecture only , BC Yang2021/7/19 星期一27鏈球菌青霉素2021/7/19 星期一281928年Alexander Fleming1940年 Chain and Florey1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素Discovery and Development6-APA2021/7/19 星期一29分 類天然青霉素：青霉素G半合成青霉素： 耐酸口服青霉素類：青霉素V 耐酶青霉素類：甲氧西林，異噁

13、唑類青霉素 廣譜青霉素類：氨芐西林，阿莫西林 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林 ,哌拉西林 主要作用于G-桿菌青霉素類：美西林，替莫西林 2021/7/19 星期一30天然青霉素青霉素G（penicillin G），又稱芐青霉素【特點】1.有機酸，難溶于水，常制成鈉鹽/鉀鹽粉劑，但水溶液在室溫中不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物，臨用時配制。2.優(yōu)點：殺菌劑、作用強、毒性低、價廉。3.缺點：不耐酸，不耐酶、耐藥現(xiàn)象普遍 抗菌譜窄、引起過敏反應2021/7/19 星期一31殺菌作用特點：1.對G+菌作用強，對G-b菌作用弱。 G+菌細胞壁含粘肽多，滲透壓高； G-b菌 少， 低， 且具青霉素

14、不易透過的脂蛋白外膜。2.對繁殖期細菌有作用，靜止期則否。3.對敏感菌有殺滅作用，對人體細胞無損傷作用。2021/7/19 星期一32【抗菌譜與臨床應用】 抗菌作用強，為殺菌藥，為以下感染的首選藥。 G+ 球菌、 桿菌 G- 球菌 螺旋體 放線菌 2021/7/19 星期一33G+ 球菌：溶血性鏈球菌急性扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥草綠色鏈球菌細菌性心內(nèi)膜炎（特大劑量）肺炎球菌大葉性肺炎、敗血癥、腦膜炎、支氣管炎、支氣管肺炎敏感金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌化膿性感染、 敗血癥 （僅對金葡菌有效） 但對腸球菌作用差 2021/7/19 星期一34G+ 桿菌：白喉桿菌白喉炭疽桿菌炭疽病破傷

15、風桿菌破傷風產(chǎn)氣莢膜桿菌氣性壞疽、敗血癥用相應抗毒血清+青霉素首選。 2021/7/19 星期一35G- 球菌： 腦膜炎雙球菌腦膜炎、敗血癥淋球菌淋病 G- 桿菌：百日咳桿菌流感桿菌2021/7/19 星期一36螺旋體： 梅毒螺旋體梅毒鉤端螺旋體鉤體病 回歸熱螺旋體回歸熱放線菌引起膿腫、肺部感染等2021/7/19 星期一37【體內(nèi)過程 】1.只能注射給藥2.主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障（在炎癥時可透過）3.以原形經(jīng)尿排泄，90%通過腎小管分泌。4.延長青霉素G的作用時間： a.與丙磺舒合用，競爭腎小管分泌途徑 b.難溶性制劑：普魯卡因青霉素 芐星青霉素（長效西林）2021/7/19

16、星期一38【不良反應 】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.過敏反應：藥熱、皮疹、過敏性休克 應詢問過敏史，避濫用和局部用藥、作皮試，避免饑餓時、用后觀察30min，備好急救藥品（Adr、GCS），青霉素必須臨時配制。3.赫氏反應：治療螺旋體等感染6-8h后出現(xiàn)4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:劑量過大或靜脈給藥過快時對大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用。2021/7/19 星期一39半合成青霉素 1.耐酸青霉素：青霉素V 耐胃酸、可口服 不耐酶、對耐藥菌無效 抗菌譜與青霉素G相同 用于預防、各種敏感菌輕度感染2021/7/19 星期一402.耐酶青霉素： 甲氧西林苯唑西林氯唑西林 氟氯西林雙氯西林 耐酸、

17、可口服（甲氧西林除外） 耐酶、對產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的耐藥金葡菌有強大的殺菌作用 對不產(chǎn)酶的G+菌的作用不及青霉素，對G-菌無作用。 是耐青霉素G的金葡菌感染的首選用藥。2021/7/19 星期一413. 廣譜青霉素： 氨基青霉素：氨芐西林 阿莫西林（羥氨芐西林） 耐酸、可口服 不耐酶、對耐藥菌無效 對G+菌的作用略遜于青霉素G（對糞鏈球菌優(yōu)于青G）；對G-b有較強作用：如傷寒b、副傷寒b、百日咳b、大腸b、痢疾志賀b等，但對銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）無效。 用于呼吸道感染、尿路感染、傷寒、副傷寒、腦膜炎（氨芐西林）、幽門螺桿菌感染（阿莫西林）2021/7/19 星期一42羧基青霉素： 羧芐西林、替卡

18、西林 對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強 對G+菌的作用不及青霉素G 對G-菌的作用不及氨芐西林 不耐酸、不耐酶 用于銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的感染 常與氨基糖苷類合用，但應分開注射2021/7/19 星期一43酰脲類青霉素：美洛西林、哌拉西林、 呋芐西林、阿洛西林 在廣譜青霉素中抗菌譜最廣、抗菌作用最強、對銅綠假單胞菌有強大的抗菌作用。 不耐酸、不耐酶。2021/7/19 星期一44青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌+G-球菌+-+ (綠膿-)-G-桿菌+ (綠膿+)+ (綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG

19、苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林2021/7/19 星期一45二、頭孢菌素類抗生素（cephalosporins)第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉 頭孢氨芐、頭孢羥氨芐第二代頭孢菌素：頭孢孟多、頭孢呋辛 頭孢克洛第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松 頭孢他定、頭孢哌酮 第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅2021/7/19 星期一46【共同點】1.除頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛可口服外其余均需注射給藥。2.對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高。3.抗菌作用機制同青霉素類，作用更強。4.抗菌譜比青霉素類廣。5.過敏反應比青霉素類少。2021/7/19 星期一47四代頭孢菌素特點比較 G+菌G-菌厭氧菌耐

20、酶腎毒性G+G-一代+-+-+二代+三代四代 +-+* +*+- *對銅綠假單胞菌有效2021/7/19 星期一481. 為殺菌藥1)對G+菌：第一、四代第二代第三代2)對G-菌：第四、三代第二代第一代3)第三、四代有較強抗銅綠假單胞菌作用2. 對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：第四三二一代G+菌G-菌：第一、四代第二代第三代cephalosporins 特點2021/7/19 星期一494. 與青霉素類有部分交叉過敏現(xiàn)象5. 第一代主要用于敏感菌(包括耐PG的金葡菌感染)，第二代用于敏感菌(主要G-菌)感染，第三代用于多重嚴重耐藥菌感染及G-桿菌所致嚴重感染，第四代用于對第三代耐藥的G-桿菌所致嚴重感染。3. 對腎臟的毒性：第一二三四代cephalosporins 特點2021/7/19 星期一50【不良反應】 過敏反應：皮疹、發(fā)熱、過敏性休克 腎毒性：一、二代 胃腸反應 二重感染：三、四代 低凝血酶原癥、血小板減少：頭孢孟多、 頭孢哌酮 CNS反應：大劑量 “雙硫侖反應”：2021/7/19 星期一51三、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類(carbopenem) 亞胺培南（i