微?；侵Z貝特

1、微粒化非諾貝特1氯貝特標(biāo)準(zhǔn)非諾貝特 300mg苯扎貝特 600 mg吉非貝齊900 mg緩釋非諾貝特 250 mg微?；侵Z貝特 200mg197519831991微粒化非諾貝特 ： 第三代非諾貝特產(chǎn)品2非諾貝特為什么沒有制成長(zhǎng)效制劑?黃仲義主任；上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院藥劑科3采用適當(dāng)方法，延長(zhǎng)藥物在人體 中的吸收、分布、代謝和排除過 程而達(dá)延長(zhǎng)藥物作用目的的制劑 稱長(zhǎng)效制劑長(zhǎng)效制劑定義4 長(zhǎng) 效 制 劑 種 類緩釋制劑控釋制劑5 緩 釋 制 劑定義 通常指藥物從某種釋放系統(tǒng)釋放的速度被減緩，藥物在體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間被推遲，有效藥物濃度時(shí)間也被延長(zhǎng)。6 控 釋 制 劑定義不僅包含緩釋作用的概念，還包

2、含藥物從釋藥系統(tǒng)釋放的速率控制在某一定值，因此控釋系統(tǒng)的釋動(dòng)力學(xué)比緩釋系統(tǒng)更有預(yù)見性和重觀性。7 不宜制成長(zhǎng)效制劑的藥物 生物半衰期(t1/2)很短或很長(zhǎng)的藥物，因 t1/2 很短，需要很大劑量才能制成一個(gè)長(zhǎng)效制劑，結(jié)果不能吞服或注射都不方便； t1/2 太長(zhǎng)，如12小時(shí)以上，因藥物本身的作用已夠長(zhǎng)，而不適宜制成長(zhǎng)效制劑，否則很可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)更多地累積而產(chǎn)生毒副作用 一次劑量（普通劑量）很大的藥物 藥效激烈的藥物 溶解度小，吸收無規(guī)律或吸收差，或吸收易受食物和機(jī)體生理?xiàng)l件影響的藥物8非諾貝特的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)- 峰值時(shí)間Tmax = 5小時(shí)- 穩(wěn)態(tài)濃度Css = 15 g/ml (300 mg/

3、dl時(shí)) - 能與血漿白蛋白結(jié)合- 半衰期T1/2 = 20 小時(shí)- 主要經(jīng)腎臟排泄 ( 88%)- 連續(xù)用藥無蓄積效應(yīng)- 非諾貝特水溶性低9Atherosclerosis 1994;110:S45-48 為什么采用微?；に?？膠囊吸收原理（示意圖）K1K2K3吸收K1溶解K2崩解K3只有溶解步驟可進(jìn)一步改變!腸屏障血漿水平10高科技微?；に嚇?biāo)準(zhǔn)非諾貝特顆粒極小的微粒化非諾貝特顆粒在 900公里/小時(shí)的氣流沖擊下11 微 粒 化 工 藝 的 過 程1. 藥 物 的 粉 未 在 一 個(gè) 封 閉 的 多 溝 容 器 中, 被 速 度 為900km/h 的 氣 流 反 射 出 來2. 粒子 之 間

4、 的 相 撞, 與 容 器 壁 和 溝 槽 之 間 的 撞 擊, 使 粒 子 本 身 變 成 平 均 規(guī) 格 為510 m 的 微 粒3. 粒 子 規(guī) 格 的 縮 小 使 得 藥 物 同 胃 腸 液 的 接 觸 面 擴(kuò) 大4. 基 于 以 上 原 理, 微 粒 化 后 的 吸 收 平 均 增 加30%12微粒化非諾貝特顆粒更小，更均勻平均大小: 150m平均大小 15 m微粒化劑型 標(biāo)準(zhǔn)劑型 顆 粒 大 小分布13 微?；夹g(shù)提高了非諾貝特溶解度Atherosclerosis 1994;110:S45-48微?；侵Z貝特標(biāo)準(zhǔn)化非諾貝特溶解非諾貝特時(shí)間（分）1801604014012010080

5、602014微?；侵Z貝特吸收受食物中脂肪成份影響減小(Munoz et al, Atherosclerosis, 1994)300mg 標(biāo)準(zhǔn)劑型 200mg微?；瘎┬?5微粒化工藝降低了患者間變異性(Study K1788902KH8902)變 異 系 數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)非諾貝特300mg微?；侵Z貝特200mg16緩釋非諾貝特與微?；侵Z貝特的藥代動(dòng)力學(xué)特性比較 兩種產(chǎn)品的 Tmax相同 緩釋非諾貝特250mg的C max只有微粒化力平之的18 緩釋非諾貝特250mg的吸收只有微?；ζ街?5 兩種產(chǎn)品的清除半衰期均為23小時(shí). 17- 微粒化劑型可使 :* 生物利用度提高30%* 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)更穩(wěn)

6、定* 吸收受食物影響更小- 這種藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)能夠:* 降低每日用量（標(biāo)準(zhǔn)300mg/日 微?；?00mg/日）* 使處方劑量簡(jiǎn)單化* 提高患者的依從性 結(jié) 論18非諾貝特調(diào)節(jié)血脂的作用機(jī)制 非諾貝特 通過 PPARa 調(diào)節(jié)在脂代謝中起主要作用的基因的表達(dá)apo C III(及 VLDL apo C III 濃度 )產(chǎn)生減少 小而密-LDL降低線粒體中 b-氧化增加TG 分泌減少LPL產(chǎn)生增加富含 TG的脂蛋白降解增加apo A I和 apo A II 產(chǎn)生增加 HDL升高19微?；侵Z貝特臨床療效介紹20N=1194N=777N=966N=3724微?；侵Z貝特 降低TG療效顯著Mrz et

7、 al, Mnch Med Wschr 199421 p 0.0001N= 254N= 862N= 2078N= 3535N= 4711微?；侵Z貝特 可使大多數(shù)患者HDLC達(dá)標(biāo)德國(guó)藥物監(jiān)測(cè)研究Poulter: BJC (1999) 6: 682-68522100110120130140150160170180mg/dL 170mg/dL 160mg/dL 150mg/dL 140mg/dLMean Baseline LDLMean LDL Feno 200M at Week 12LDL-C mg/dLn=7500 patients微?；侵Z貝特 可有效降低輕中升高LDLC德國(guó)藥物監(jiān)測(cè)研究23

8、微?；侵Z貝特對(duì)纖維蛋白原的作用（1） 使用非諾貝特4月后對(duì)纖維蛋白原達(dá)到了最佳降低的效果(1) Branchi A, et al. Thromb. Heamostasis 1993;70(2);241-24324非諾貝特對(duì)血尿酸的影響25Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91026 主要目的通過定量冠狀動(dòng)脈造影觀察應(yīng)用微?；ζ街m正血脂異常是否可改變2型糖尿病患者的CHD進(jìn)程Diabetes Atherosclerosis Interventio

9、n Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91027 微?；ζ街蓽p緩糖尿病冠心病進(jìn)程最小腔徑0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-40%p = 0.029CAD進(jìn)程% Change狹窄百分比0244.002.000.00p = 0.020-42%平均腔徑0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-25%p = 0.171安慰劑微?；侵Z貝特Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2

10、001; 357(9260):905-910280 515安慰劑微粒化非諾貝特5038 事件率 (%)微?；ζ街山档团R床事件發(fā)生率252010-23% DAIS研究的設(shè)計(jì)和患者數(shù)目（418）不足以分析臨床事件，但仍觀察到事件下降的趨勢(shì)Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910* 至少有一次臨床終點(diǎn)的患者數(shù)： 死亡，中風(fēng)，MI，CABG， PTCA及因心絞痛住院29微?；ζ街?長(zhǎng)期使用，耐受性良好事件微?；ζ街?(n = 207) 安慰劑(n =

11、 211)n (%)n (%)癌癥9(4.35) 13(6.16)膽囊癥狀10(4.83)9(4.27)腹痛 27(13.04) 21(9.95)惡心2(0.97)6(2.84)腹瀉15(7.25)12(5.69)噯氣8(3.86)9(4.27)頭痛11(5.31)13(6.16)眩暈12(5.80)12(5.69)肌痛，肌無力1(0.48)4(1.90)骨關(guān)節(jié)痛13(6.28)13(6.16)DAISDiabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-91030治療前2235 名患者 SGPT40 113 5.0% 60 10 0.4% 80 9 0.4% 100 6 0.3%微?；ζ街委熐昂骃GPT變化輕微諸駿仁等. 中