9-緩釋、控釋制劑和靶向制劑-簡(jiǎn)化版

1、2014.06第九章 緩釋、控釋制劑和靶向制劑12 主要教學(xué)內(nèi)容 第一節(jié) 緩釋、控釋制劑概述 第二節(jié) 口服緩釋、控釋、遲釋制劑 第三節(jié) 靶向制劑概述 2 了解開發(fā)緩釋、控釋制劑的目的和意義，掌握緩釋控釋制劑的定義及藥物釋放規(guī)律，緩釋、控釋制劑的作用特點(diǎn)及適用藥物范圍； 掌握口服緩釋控釋、遲釋制劑的基本概念、作用特點(diǎn)以及藥物釋放的基本原理，熟悉主要口服緩釋、控釋、遲釋制劑的處方設(shè)計(jì)與制備技術(shù)； 掌握靶向制劑的基本概念和靶向性評(píng)價(jià)指標(biāo)，掌握被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑以及物理化學(xué)靶向制劑的作用特點(diǎn)。本章學(xué)習(xí)要求3 從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發(fā)緩釋、控釋制劑以提高藥物療效，減低藥物毒副作

2、用，改善病人用藥順應(yīng)性，這是開發(fā)緩釋、控釋新制劑的基本出發(fā)點(diǎn)。 緩釋及控釋藥物制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加，經(jīng)濟(jì)附加價(jià)值顯著提高等，深受國內(nèi)外制藥企業(yè)重視，成為目前新藥開發(fā)的重要方向。 開發(fā)緩釋、控釋制劑的目的和意義42. 緩釋、控釋制劑的定義 緩釋制劑（sustained-release preparations） 用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的藥物制劑。特點(diǎn)：藥物釋放主要為一級(jí)速度釋放過程。 控釋制劑（ controlled-release preparations ） 在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)以預(yù)定速度/預(yù)定部位釋放藥物，使

3、人體血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效治療濃度范圍內(nèi)的藥物制劑。 控釋制劑包括控制藥物釋放的速度、部位和時(shí)間。特點(diǎn)：（1）藥物主要為零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放過程； （2）從廣義上講，靶向制劑、遲釋制劑和經(jīng)皮給藥制劑等均屬于控釋制劑。53. 緩釋、控釋制劑的作用特點(diǎn)對(duì)于半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，或?qū)τ谛枰L期用藥的慢性病患者，可以減少給藥次數(shù)，提高給藥順應(yīng)性；使人體血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，提高了藥物的療效，降低了藥物的毒副作用； 可以減少用藥的總劑量，以最小的藥物劑量達(dá)到最大的治療效果；顯著提高藥物生物利用度； .6緩釋、控釋制劑的局限性臨床使用中，對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，如出現(xiàn)

4、較大副反應(yīng)，往往不能立刻停止治療；普通緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)往往基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)，藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；制備緩、控釋制劑的輔料、設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴； .74. 緩釋、控釋制劑藥物的選擇 目前，緩釋、控釋制劑仍然以延長作用時(shí)間、方便用藥、降低毒副作用為目標(biāo),但緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的觀念有很大的變化，藥物品種大大增加。 適合開發(fā)為緩釋、控釋制劑的藥物包括： 首過作用強(qiáng)的藥物：如治療高血壓的藥物等 需要長期用藥藥物：如治療心血管疾病、高血壓以及哮喘等慢性疾病的藥物 半衰期較短的藥物：硝酸甘油，非洛地平等 易成癮性藥物：?jiǎn)岱?，那可汀，可待因?不穩(wěn)

5、定藥物：如抗生素藥物、多肽蛋白質(zhì)生物大分子藥物等8什么藥物不適合制成緩、控釋制劑?（1）從治療學(xué)方面: 毒性極大藥物; 治療窗很窄的藥物; 血藥濃度平穩(wěn)不利于治療的藥物; 有些藥物在治療過程中，需要使血藥濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象。如某些濃度依賴型抗生素，其抗菌效果依賴于藥物的峰濃度（沖擊效應(yīng)），制成緩控釋劑型，容易產(chǎn)生耐藥性，不利于治療。9（2）從藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)方面 溶解度過差的藥物 劑量很大的藥物（普通制劑劑量1g） 半衰期過短或過長的藥物 (一般半衰期為28小時(shí)較適合) 吸收無規(guī)則或吸收差的藥物 腸道吸收受限的藥物10第二節(jié) 口服緩釋、控釋制劑口服緩釋制劑：中國藥典2010年版二部將口服

6、緩釋制劑定義為：“口服緩釋制劑系指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長的制劑”?？诜蒯屩苿骸翱诜蒯屩苿┫抵缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時(shí)間有所延長的制劑”。1.口服緩釋、控釋制劑的定義11口服遲釋制劑（delayed-release preparations）：中國藥典2010年版二部將口服遲釋制劑定義為：口服給藥后不立即釋放藥物的制劑，具體包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑以及口服脈沖釋放制劑等。不適宜制備口服緩、控釋、遲釋制劑的藥物

7、： 有效劑量過大的藥物（日有效劑量大于1 g） 不能在小腸/大腸部位有效吸收的藥物 半衰期過短或過長的藥物122. 口服緩、控釋制劑釋藥機(jī)制 溶出機(jī)制 擴(kuò)散機(jī)制 溶蝕機(jī)制 溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合機(jī)制 滲透壓機(jī)制（滲透泵片） 離子交換機(jī)制 13緩釋、控釋制劑中起緩釋、控釋作用的關(guān)鍵為各類高分子藥物輔料，利用高分子輔料的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和溶解、溶脹以及降解性質(zhì)，通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕、降解、滲透、離子交換、高分子掛接等作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋、控釋。高分子輔料與藥物結(jié)合或混合的方式以及載藥系統(tǒng)的制備工藝不同，可表現(xiàn)出不同的緩釋、控釋特性。不同給藥途徑所要求的緩釋、控釋制劑具有不同的釋藥行為，所需的高分子

8、輔料的種類和特性也不相同。 高分子材料作為載體或包裹材料14骨架型緩釋、控釋材料 （1）水溶型或凝膠型骨架材料 藥物釋放機(jī)制是通過水膨化層的擴(kuò)散、高分子鏈的松弛等作用。骨架材料的分子量越大，藥物釋放速度越快。 主要骨架型緩釋、控釋材料：HPMC、MC、PVP、Carbopmer、殼聚糖、海藻酸鹽、丙烯酸樹脂等。 （2）可溶蝕或可生物降解骨架材料 可溶蝕的骨架材料主要為不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料，如巴西棕櫚蠟、氫化植物油、脂肪酸甘油酯等?？缮锝到獾墓羌懿牧鲜峭ㄟ^高分子鏈的斷裂釋放藥物，如PLA、PGA 、PLGA、PCL、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯等。 （3）不溶性骨架材料 通過骨架材料內(nèi)

9、的孔道控制藥物釋放，在體內(nèi)不崩解，釋藥后經(jīng)糞便排出。這類材料有：EC、尼龍、聚甲基丙烯酸酯、PE、EVA、PVC、聚脲、硅橡膠等。高分子緩釋、控釋材料的類型15膜型緩釋、控釋材料（1）微孔膜包衣材料 是胃腸道內(nèi)不溶的高分子材料與致孔劑合用形成衣膜，通過致孔劑在胃腸道液中溶解形成微孔或通道，來控制藥物釋放。高分子材料主要有醋酸纖維素、EC、EVA、聚丙烯酸樹脂等。致孔劑包括：水溶性高分子材料如PEG、PVP、PVA以及鹽、糖類物質(zhì)。16膜型緩釋、控釋材料（2）腸溶膜包衣材料 主要利用包衣材料的特殊溶解性產(chǎn)生緩釋、控釋作用。這類包衣材料具有pH敏感性，在胃（酸性介質(zhì)）中不溶，在腸（堿性介質(zhì)）中溶解

10、。如醋酸纖維素鈦酸酯（CAP）、丙烯酸樹脂L型、S型、羥丙甲基纖維素鈦酸酯（HPMCP）、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等。17（3）具有滲透作用的高分子滲透膜 采用水不溶性高分子材料通過不同方法制備的微孔膜，具有一定大小的孔隙和孔隙率，也稱為半透膜。半透膜具有滲透性，滲透性大小可通過水蒸氣的透過性表征。用這類材料制備滲透泵片，較骨架型緩控釋制劑控制性能更優(yōu)越。 滲透性由小至大排列的半透膜高分子材料如下： 聚乙烯醇、聚氨酯、乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素丁酸酯、聚碳酸酯、聚氟乙烯、EVA、聚酯、PE、PP等。183. 設(shè)計(jì)緩、控釋制劑時(shí)應(yīng)考慮的問題 藥物物理化學(xué)性質(zhì) 溶解性 透過性

11、（油水分配系數(shù)） 藥物穩(wěn)定性 藥物生物藥劑學(xué)性質(zhì) 生物半衰期 吸收 分布 代謝194.口服緩控釋制劑的處方設(shè)計(jì)和制備技術(shù)4.1 骨架型口服緩、控釋制劑4.1.1 親水凝膠骨架片 骨架材料：HPMC、MC、HEC、CMC-Na等 制備方法：濕法制?；蛑苯訅浩?.1.2 溶蝕性骨架片 骨架材料：脂肪酸甘油酯、蠟類等以及可降解性高分子 材料 制備方法：溶劑蒸發(fā)和熔融等制粒壓片技術(shù)204.1.3 不溶性骨架片 骨架材料：不溶、不降解的高分子材料 制備方法：溶劑蒸發(fā)和熔融等制粒壓片技術(shù)不溶性骨架片親水凝膠骨架片溶蝕性骨架片214.2 改變密度的口服緩、控釋制劑4.2.1 高密度釋藥制劑（丸劑） 高密度釋

12、藥小丸的密度超過胃液。這種制劑的制造方法系將藥物包于含有密度較大的核心材料上（或?qū)⑺幬锱c惰性質(zhì)重的材料混合（如硫酸鈉、氧化鐵、鐵粉和氧化鋅等），制成重質(zhì)小丸，然后包上一層控釋薄膜。 224.2 改變密度的口服緩、控釋制劑4.2.2 低密度釋藥制劑 用密度低于胃液的輔料制備釋藥制劑，可使其在胃中停留長時(shí)間并釋放藥物。常用的低密度載體為 HPMC、脂肪酸類等。 胃內(nèi)漂浮制劑23胃內(nèi)漂浮制劑是采用羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、-環(huán)糊精、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂RS或聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸酯等輔料制成片劑、顆粒劑、膜劑、微球和膠囊等可漂浮在胃內(nèi)的制劑，延長藥物的作用時(shí)間。制備此種劑型的藥物選擇：局部作用于

13、胃部的藥物；主要在胃內(nèi)吸收、或小腸前端吸收的藥物；在腸道內(nèi)易降解或難以吸收的藥物。244.3 膜控型口服緩、控釋制劑 在這類緩、控釋制劑中，將藥物包裹在不溶性聚合物材料的衣膜內(nèi)部（含藥核芯），釋放時(shí)，藥物須先進(jìn)入衣膜中，然后再擴(kuò)散進(jìn)入周圍的介質(zhì)中。緩控釋制劑中藥物釋放時(shí)，藥物穿過聚合物衣膜向濃度下降的方向擴(kuò)散，其釋放速度符Ficks第一定律。254.4 滲透泵型口服控釋制劑 此類控釋制劑以滲透壓為釋藥動(dòng)力，可產(chǎn)生恒速釋藥。滲透泵型控釋制劑可通過將含有藥物或藥物與滲透壓活性物質(zhì)的核心用半透性膜材料包衣，藥物通過釋藥小孔恒速釋放，該釋藥小孔可采用激光或高速機(jī)械鉆來獲得。 265.口服緩、控釋制劑體

14、內(nèi)、體外評(píng)價(jià) 5.1 體外釋放度評(píng)價(jià) 釋放介質(zhì)（胃液、腸液）的選擇 介質(zhì)pH值對(duì)釋放度的影響 取樣時(shí)間及頻率 釋藥機(jī)制的分析5.2 體內(nèi)生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià) 按中國藥典2010年版執(zhí)行27目前國內(nèi)外口服緩釋和控釋制劑概況國外上市的口服緩、控釋制劑品種達(dá)300余種，700多個(gè)規(guī)格。國內(nèi)口服緩釋、控釋制劑品種也在不斷增加。1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等品種。 2005年版中國藥典：幾十個(gè)品種。 2010年版中國藥典：已達(dá)一百余個(gè)品

15、種。28第三節(jié) 靶向制劑1. 概 述1.1 定義 靶向制劑，又稱靶向給藥系統(tǒng)（Targeting drug delivery system），是一類利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度（如人體不同組織具有不同pH值） 、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境（如腫瘤部位的特殊pH值、酶等)）和一些物理手段（磁場(chǎng)、加熱等），將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞的靶向給藥新劑型的統(tǒng)稱。291.2 靶向制劑的分類 按給藥途徑分為注射用靶向制劑和非注射用靶向制劑兩大類； 按分布水平可分為一級(jí)(器官)靶向、二級(jí)(組織)靶向、三級(jí)(細(xì)胞)靶向和四級(jí)(亞細(xì)胞、分子)靶向； 按載體

16、材料組成、粒徑大小、形態(tài)特征和靶向原理而分為微球/囊、納米球/囊、脂質(zhì)體、納米乳、亞微乳、大分子藥物載體、前體藥物等； 按靶向制劑所具有的功能可分為單功能靶向制劑、雙功能靶向制劑和多功能靶向制劑； 按靶向性原動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑等。 301.3 靶向制劑的質(zhì)量要求（1）應(yīng)符合一般注射劑的質(zhì)量要求，如無菌、無熱原、無過敏性物質(zhì)、無降壓物質(zhì)等；（2）載體中藥物的突釋效應(yīng)低，載體應(yīng)符合具有定位蓄積、控制釋放和無毒可生物降解三項(xiàng)基本要求；(注：特殊情況也使用乙基纖維素EC等非降解高分子材料) （3）根據(jù)不同的給藥方式，對(duì)粒度的要求亦不同，如靜脈注射的靶向制劑粒徑一般小

17、于1000 nm，肺部靶向制劑載體的粒徑可適當(dāng)大些（56 微米） 。 311.4 靶向性評(píng)價(jià)指標(biāo) 藥物制劑的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即：相對(duì)攝取率re、靶向效率te和峰濃度比Ce 。32 相對(duì)攝取率 re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中AUCi是由血藥濃度-時(shí)間曲線求得的第i個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積，腳標(biāo)p和s分別表示研究的藥物制劑與對(duì)照制劑（藥物溶液）。re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好；小于或等于1表示無靶向性。 33 靶向效率 te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 te 值表示研究的藥物制劑或?qū)φ罩苿ㄋ幬锶芤海?duì)靶器官的選擇性

18、。te值大于1表示藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性；te的值愈大，選擇性愈強(qiáng)；藥物制劑的te值與藥物溶液的te值相比，說明藥物制劑靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。 也有人以T作為靶向效率， T= (AUC)靶/(AUC)非靶100 式中分母是所有非靶器官AUC的總和，與te不同的是，T表示藥物制劑（藥物溶液）對(duì)靶器官比所有非靶器官的選擇性。34 峰濃度比 Ce Ce=(Cmax,i)p /(Cmax,i)s Cmax為峰濃度（最大血藥濃度），每個(gè)組織或器官中的Ce值表明研究的藥物制劑與對(duì)照制劑（藥物溶液）比較改變藥物分布的效果。Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯，即靶向性越好。 352. 被動(dòng)靶向制劑2.1 概 述 被動(dòng)靶向制劑（Passive target drug delivery system）是利用載體的組成、粒徑、電荷等物理化學(xué)特征，通過生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附或交換，或通過毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征（EPR效應(yīng)）等，將藥物傳遞至作用部位的制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的巨噬細(xì)胞（如肝的Kupffer細(xì)胞）攝取，通過正常生理過程運(yùn)至肝、脾、骨髓等RES系統(tǒng)豐富的器官/組織的給藥系統(tǒng)。 36主動(dòng)靶向制劑不同于被動(dòng)靶向制劑，是一類經(jīng)過特殊和周密的