妊娠期的合理用藥原則和要求

1、20世紀(jì)60年代初，德、加、日、歐洲、澳洲等17國(guó)婦女孕早期使用反應(yīng)停治療妊娠劇吐，導(dǎo)致畸胎。全部長(zhǎng)骨缺損，如無(wú)臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德國(guó)6000例，日本1000例?；仡檱?guó)內(nèi)外嚴(yán)重事件反應(yīng)停（Thalidomide，沙利度胺）事件1妊娠期的合理用藥原則和要求孕激素事件1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰，女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽(yáng)人，直到青春期時(shí)女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過(guò)孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)?；仡檱?guó)內(nèi)外嚴(yán)重事件2妊娠期的合理用藥原則和要求20世紀(jì)90年代統(tǒng)計(jì)，我國(guó)由于

2、藥物致聾、致啞兒童達(dá)180萬(wàn)人，藥物致聾占60%，約100萬(wàn)人，并每年以2-4萬(wàn)增加，原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳、沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素、阿斯匹林等可發(fā)生耳毒性?；仡檱?guó)內(nèi)外嚴(yán)重事件3妊娠期的合理用藥原則和要求不了解藥物對(duì)孕婦及胎兒的不良影響“濫用”藥物。知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開(kāi)，孕婦拒絕用“恐懼”用藥，必須用藥治療疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒 。目前孕婦用藥存在兩種不良傾向4妊娠期的合理用藥原則和要求藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)胚胎發(fā)育及生理特點(diǎn)藥物致畸性、致癌性、致突變性妊娠期常用藥物的作用小 結(jié)本講主要介紹5妊娠期的合理用

3、藥原則和要求胎盤形成前，藥物多半通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散滲入輸卵管和宮腔擴(kuò)散進(jìn)入受精卵藥物對(duì)囊胚的影響：“全”或“無(wú)”。 藥物的囊胚轉(zhuǎn)運(yùn)一 藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)6妊娠期的合理用藥原則和要求簡(jiǎn)單擴(kuò)散：高濃度 低濃度易化擴(kuò)散：借用載體從高濃度 低濃度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：低濃度 高濃度特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞吞飲、滲漏作用 藥物在胎盤內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式7妊娠期的合理用藥原則和要求藥物理化性質(zhì)，易穿過(guò)胎盤 胎誘性高 分子量小（小于600-1000碳單位） 離子化程度低胎盤結(jié)構(gòu)與血流量：易穿過(guò)胎盤 胎盤面積增大（月份增加） 絨毛上皮變?。ㄍ砥跒樵缙?/10） 血流量大母體因素： 血清蛋白結(jié)合率：孕期白蛋白下降藥物結(jié) 合力下降游離藥物上升易穿過(guò)胎盤

4、半衰期 血容量影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)因素8妊娠期的合理用藥原則和要求 從受精到分娩我們將胎兒分成三階段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎兒期（fetal state）：第9周到38周 胚胎期是器官發(fā)育時(shí)期，也是對(duì)有害物質(zhì)最敏感時(shí)期，亦就是說(shuō)此時(shí)胎兒最易發(fā)生畸形。二胚胎發(fā)育9妊娠期的合理用藥原則和要求10妊娠期的合理用藥原則和要求受精后15天內(nèi)：細(xì)胞尚未進(jìn)一步定向分化，如少量細(xì)胞受損害，可以由 細(xì)胞分裂補(bǔ)償，如大量細(xì)胞被殺死，則可致胚胎死亡， 因而不會(huì)出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。受精后15-25天間：中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化。受精后20-30天間：

5、頭和脊柱骨骼、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)。受精后24-40天間：眼、下肢分化。受精60天后： 器官分化趨完善，許多已分化完成。受精90天后： 全部分化完成且漸成熟。有害物致大的畸形較少見(jiàn)，但 其它結(jié)構(gòu)上畸形仍可能發(fā)生（顯微鏡下才可看到），以 后會(huì)造成功能和發(fā)育異常。 胚胎及胎兒生理特點(diǎn)11妊娠期的合理用藥原則和要求藥物誘發(fā)生殖細(xì)胞基因突變和染色體畸變 子代畸胎藥物作用發(fā)育中胚胎細(xì)胞，影響細(xì)胞分化和器官發(fā)育 畸胎藥物誘發(fā)體細(xì)胞基因突變 體細(xì)胞惡化為癌細(xì)胞致畸、致癌、致突變作用機(jī)制相似，且相互交錯(cuò)一般認(rèn)為，凡是致癌劑幾乎都是致突變劑，凡是致突變劑 大多可致癌。 三 藥物致畸性、致癌性、致突變性12妊娠期的

6、合理用藥原則和要求不發(fā)育（如腎不發(fā)育）發(fā)育不全（幼稚子宮、腭裂）發(fā)育過(guò)度（多指趾）骨骼發(fā)育異常（副肋、骨化不良）殘留結(jié)構(gòu)（甲狀腺骨導(dǎo)管、肛門膜）分離不能或成管狀結(jié)（并指趾、食管閉鎖）愈合不良（脊柱裂）不典型分化副器官或異位器官代謝性疾?。傅娜毕荩┕δ苄约膊⌒袨檎系K 畸形的分類13妊娠期的合理用藥原則和要求（缺乏完善的理論，可能與下面一個(gè)或幾個(gè)方面有關(guān)）突 變：核苷酸序列錯(cuò)亂、染色體畸變（斷裂、缺失、移位）干擾細(xì)胞有絲分裂：改變細(xì)胞增殖速度（高劑量放射線）妨礙核酸合成和功能：許多抗生素、抗癌藥缺少生物合成所需正常前體物質(zhì)、基質(zhì)和輔酶能源改變：缺少供給內(nèi)生能源（ATP的產(chǎn)生）酶的損害滲透壓失衡致

7、畸的機(jī)制14妊娠期的合理用藥原則和要求孕卵期（胚胎發(fā)生期）：受精后最初兩周，一般而言是不會(huì)受致畸原的影響。胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，受害因素最敏感，胎兒最易變成畸胎。 第3周：胚胎有頭尾之分、CNS、心準(zhǔn)備開(kāi)始發(fā)育 第4周：眼、四肢 第5周：頭和脊柱骨骼、肌肉前體 第6周：耳、牙齒 第7周：腭 第8周：外生殖器胎兒期：一般不引起畸胎，但可致形態(tài)學(xué)上異常（生理功能缺陷或發(fā)育遲緩）。 致畸的階段15妊娠期的合理用藥原則和要求胚胎期不同器官發(fā)育時(shí)間不同，速度不同，所以誘發(fā)畸變的時(shí)間亦不同16妊娠期的合理用藥原則和要求A類：此類藥物對(duì)胎兒不顯示危害，例如孕期一般劑量的多種維生素的應(yīng)用。B

8、類：此類藥物對(duì)動(dòng)物或人類無(wú)明顯危害，亦包括動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)胎兒危害，而無(wú) 人類研究對(duì)照；或有的對(duì)動(dòng)物有不良反應(yīng)，在孕婦中未顯示，例如青霉 素屬于此類。C類：在對(duì)動(dòng)物、人類的對(duì)照研究中，動(dòng)物顯示不良反應(yīng)（致畸或影響胚胎 等），無(wú)孕婦的對(duì)照研究或與動(dòng)物反應(yīng)不同，此類藥物僅在治療需要大 于危害的情況下應(yīng)用。D類：對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，從治療利益考慮應(yīng)用。這類藥物應(yīng)用時(shí)，應(yīng)給予“警告”， 例如抗癲癇治療時(shí)用藥。X類：動(dòng)物和孕婦研究中均顯示胎兒異常，這類藥物必須注明孕婦禁用，例如 治療痤瘡藥物異維甲酸，孕婦應(yīng)用后，胎兒可發(fā)生多發(fā)性畸形。藥物對(duì)胎兒的影響美國(guó)FDA將藥物對(duì)胎兒影響的程度不同，分五類：17妊娠期的合理用藥

9、原則和要求1抗菌藥：青霉素（B） 慶大霉素（C） 卡那霉素（D）氨芐西林（B） 新霉素（C） 鏈霉素（D）先鋒VI（B） 氯霉素（C） 妥布霉素（D）頭孢噻肟（B） 新生霉素（C） 金霉素（D）克林霉素（B） 萬(wàn)古霉素（C） 土霉素（D）紅霉素（B）林可霉素（B）2抗結(jié)核藥： 乙胺丁醇（B） 異煙肼（C） 利福平（C） 對(duì)氨水揚(yáng)酸（C）3抗真菌藥 制霉菌素（B） 咪康唑（C） 克霉唑（B） 兩性霉素（B）部分妊娠期用藥分組附錄18妊娠期的合理用藥原則和要求4抗寄生蟲(chóng)藥：甲硝唑（B） 奎寧（C）六六六（B） 乙胺嘧啶（C）5抗病毒藥：阿昔洛韋（C） 利巴韋林（X）余剛烷胺（C） 阿糖胺苷（C）6

10、抗組織胺藥：雷妮替?。˙） 苯海拉明（C）西米替丁（B） 異丙嗪（C）7心臟藥：毒毛花苷G（B） 地高辛（C） 羊地黃（C）8心血管：甲基多巴（C） 利血平（D） 硝酸甘油（C）卡托普利（C） 硝普鈉（C）9解熱止痛：阿司匹林（C/D）10麻醉：芬太妮（B/D） 海洛因（B/D）哌替定（B/D） 嗎啡（B/D）11抗驚厥藥：硫酸鎂（B） 卡馬西平（C） 苯巴比妥（D）部分妊娠期用藥分組附錄19妊娠期的合理用藥原則和要求1雌、孕激素1950年美國(guó)孕激素（炔諾酮）事件：女嬰外生殖器男性化1958-1965年50282例孕婦前瞻性研究：孕3月后服女性激素和避孕藥有引起胎兒心臟畸形危險(xiǎn)過(guò)去一直認(rèn)為孕前

11、3月，不主張口服避孕藥和其它激素近來(lái)研究并無(wú)發(fā)現(xiàn)此類藥物任何致畸危險(xiǎn)四常見(jiàn)藥物的作用的研究結(jié)果20妊娠期的合理用藥原則和要求2雄激素對(duì)發(fā)育中女性胎兒雄性化孕前13周服用可引起唇裂或腭裂曾報(bào)道“丹那唑”有上述作用21妊娠期的合理用藥原則和要求Jick等首次報(bào)道應(yīng)用殺精子劑避孕可使后代畸形危險(xiǎn)升高。462例孕婦前4個(gè)月應(yīng)用殺精子劑，438例在末次月經(jīng)前1月使用，結(jié)果23例嬰兒畸形，占5%，對(duì)照組4.5%，無(wú)顯著差異。Linn等對(duì)12440例孕婦研究：避孕方法與致畸率無(wú)明顯聯(lián)系。美科學(xué)調(diào)查局研究：無(wú)論孕前、后使用殺精子劑與致畸無(wú)明顯相關(guān)。3殺精子劑22妊娠期的合理用藥原則和要求癲癇患者孕期服用，胎兒

12、致畸率增加一倍。主要腭裂、唇裂、先心病。原因除藥物外，疾病本身、基因轉(zhuǎn)位等。4抗驚厥藥23妊娠期的合理用藥原則和要求常用于治療痤瘡。比較明顯致畸藥物。研究：154例孕早期使用，21例新生兒缺陷，12例自身流產(chǎn)，95例選擇性流產(chǎn)，26例正常。目前研究：畸形率25%，另25%出現(xiàn)智力延遲。典型模式：顏面、心臟、甲狀腺，中樞神經(jīng)畸形。5維甲酸24妊娠期的合理用藥原則和要求治療牛皮癬致畸與維甲酸，尤是中樞神經(jīng)服用此藥6月內(nèi)不能受孕6阿維甲酯25妊娠期的合理用藥原則和要求正常劑量不存在致畸產(chǎn)前5000IU/d口服不會(huì)任何危險(xiǎn)用量超10000IU/d，畸形兒發(fā)生率增加畸形：骨骼、并指（趾），顱縫增寬等7維

13、生素A26妊娠期的合理用藥原則和要求到目前為止，鎮(zhèn)靜劑致畸作用尚存爭(zhēng)論，一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)無(wú)致畸作用。在多數(shù)臨床上，利弊很難說(shuō)清。基本遵循以下原則： 精神科用藥前，詳問(wèn)病史，可靠避孕 用藥過(guò)程妊娠首先考慮終止 精神病患者，妊娠可使病情趨穩(wěn)定，可早孕時(shí)停藥 維持治療，劑量減1/2或2/3 各精神科藥物中鋰鹽禁用8神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物27妊娠期的合理用藥原則和要求研 究：孕3月前服用過(guò)鋰制劑217例孕婦，25例出現(xiàn)畸 形，占11.5%，18例心血管異常，6例為罕見(jiàn)的 obstein異常（腎小管上皮變性壞死），正常人 群發(fā)生率1/20000。建 議：孕期鋰制劑治療應(yīng)改變，以免胎兒受損。9鋰制劑28妊娠

14、期的合理用藥原則和要求丙基硫尿嘧啶和他巴唑皆能通過(guò)胎盤，可能引起某種程度的胎兒甲狀腺腫。他巴唑曾被認(rèn)為與新生兒頭皮缺陷有關(guān)，且母親副作用較多。丙基硫尿嘧啶是目前首選藥。放射性碘在孕12周后才能被胎兒甲狀腺攝取，131I、125I對(duì)胎兒甲狀腺都無(wú)明顯危險(xiǎn)。甲狀腺素?zé)o致畸作用。10甲狀腺和抗甲狀腺藥29妊娠期的合理用藥原則和要求洋地黃制劑易通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。迄今尚無(wú)洋地黃致胎兒畸形報(bào)道。足月時(shí)母體與胎兒血漿藥物濃度相同，所以母體洋地黃中毒，胎兒也可中毒，甚至死亡。11洋地黃30妊娠期的合理用藥原則和要求甲基多巴廣泛用于孕期慢性高血壓，無(wú)報(bào)道有異常影響。肼苯噠嗪也無(wú)發(fā)現(xiàn)致畸作用。12抗高血壓藥3

15、1妊娠期的合理用藥原則和要求-腎上腺素能阻滯劑。理論上可增加子宮收縮，但一直不支持，可能子宮壁上2受體為非特異。無(wú)致畸作用。多項(xiàng)研究表明：孕期服用，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，低體重兒發(fā)生率升高。13心得安32妊娠期的合理用藥原則和要求M T X：人類發(fā)現(xiàn)的致畸藥物（較多異常，頭顱缺陷，末端異常）， 盡管發(fā)生率很低。阿斯匹林： 用于腎移植和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。 研究80例孕早期接受治療者發(fā)現(xiàn)異常，發(fā)生率并未升高， 2例新生兒白血球減少，1例小于孕齡，余正常。研 究： 孕早期使用化療藥物，自然流產(chǎn)及其它缺陷發(fā)生率增加。 孕后期化療使發(fā)育遲緩。14抗腫瘤藥及免疫抑制劑33妊娠期的合理用藥原則和要求茶堿及氨茶堿治

16、療孕期哮喘是安全的，無(wú)致畸作用。腎上腺素孕早期應(yīng)用有較輕致畸作用。特普他林用于早產(chǎn)，亦可用于治療哮喘，無(wú)致畸作用。去甲腎上腺素?zé)o致畸報(bào)道。15止喘藥34妊娠期的合理用藥原則和要求所有甾體激素都能某種程度通過(guò)胎盤。強(qiáng)的松和氫考可被胎盤滅活，胎兒中濃度僅為母體10%。地塞米松僅少部分被胎盤滅活。所以，強(qiáng)的松和氫考常用治療哮喘，地塞米松促進(jìn)肺成熟。無(wú)致畸作用。16皮質(zhì)醇類激素35妊娠期的合理用藥原則和要求可通過(guò)胎盤?？赡芤鸺谞钕倌[，足以引起新生兒呼吸阻滯，必須警惕。服治療咳嗽藥時(shí)，確認(rèn)不含碘化物。17碘化物36妊娠期的合理用藥原則和要求維生素B6：曾報(bào)道25mg 3次/日 治療早孕惡心、嘔吐有效，

17、 未發(fā)現(xiàn)致畸。胃 復(fù) 安：常和B6合用，無(wú)發(fā)現(xiàn)致畸作用。乘 暈 寧：無(wú)發(fā)現(xiàn)致畸作用，報(bào)道29%病人有副作用，如乏力。氯 丙 嗪：沒(méi)有認(rèn)為能有效控制妊娠劇吐，致畸作用尚存爭(zhēng)議。18止吐藥37妊娠期的合理用藥原則和要求常與常用藥“撲爾敏”聯(lián)系。實(shí)驗(yàn)研究得出： 僅發(fā)現(xiàn)溴苯吡胺增加致畸率（10/65），其它 藥并無(wú)此效果。有 報(bào) 道：孕后2周應(yīng)用與早產(chǎn)兒晶體后纖維增生癥有關(guān)。19抗組織胺藥38妊娠期的合理用藥原則和要求回顧性研究：腹裂畸形與孕早期接觸偽麻黃堿有關(guān)。所以，血管收縮劑只緩解普通癥狀，并不影響病程，孕婦感冒應(yīng)使用加濕器、休息、多喝水等，若必須用藥，最好僅用一種。20血管收縮劑39妊娠期的合理

18、用藥原則和要求青霉素、氨芐、阿莫西林對(duì)孕婦是安全的。多中心合作研究：3546例孕婦頭3月應(yīng)用，不增加致畸率。新一代青霉素，如哌拉西林、美洛西林等，還沒(méi)有確切臨床經(jīng)驗(yàn)證明其安全性。21青霉素等40妊娠期的合理用藥原則和要求研究：5000名志愿者實(shí)驗(yàn)表明，頭孢克洛、頭孢氨芐，頭孢拉定等藥物增加畸形發(fā)生，其它頭孢菌素?zé)o此結(jié)論。若有必要：頭孢菌素可作為孕早期婦女一線藥。22頭孢菌素41妊娠期的合理用藥原則和要求研究：調(diào)查1455例孕早期接觸磺胺類藥新生兒，無(wú)致畸性，缺乏6-磷酸脫氫酶孕婦慎用，因其有劑量依賴毒性，導(dǎo)致紅細(xì)胞自溶。口服易吸收，迅速通過(guò)胎盤，胎血濃度為母血50-90%，近分娩時(shí)，磺胺藥可引

19、起胎兒溶血，因胎紅細(xì)胞相對(duì)缺乏谷胱甘肽。23磺胺類：42妊娠期的合理用藥原則和要求經(jīng)常用于治療泌尿系統(tǒng)感染孕早期服用無(wú)致畸作用24復(fù)方新諾明43妊娠期的合理用藥原則和要求可迅速通過(guò)胎盤與成長(zhǎng)中骨骼及牙齒中鈣離子牢固螯合這種螯合使骨骼生長(zhǎng)障礙、牙質(zhì)發(fā)育不良孕婦大劑量使用四環(huán)素有明顯肝毒性25四環(huán)素類44妊娠期的合理用藥原則和要求先天性耳聾一般與孕期鏈霉素、卡那霉素有關(guān)。耳毒性最小劑量報(bào)道：孕早期1g鏈霉素，2周1次，8 周后即產(chǎn)生毒性。除耳毒性，無(wú)致畸作用。26氨基糖甙類45妊娠期的合理用藥原則和要求常用：異煙肼，對(duì)一氨水揚(yáng)酸、利福平、乙胺丁醇尚無(wú)證據(jù)具有致畸作用27抗結(jié)核藥46妊娠期的合理用藥原則和要求有報(bào)道，紅霉素?zé)o致畸作用。有報(bào)道，依托紅霉素會(huì)出現(xiàn)可逆的肝毒性，其它紅霉素?zé)o此現(xiàn)象。嬰兒血漿濃度為母親5-20%，所以有學(xué)者提出，患梅毒孕婦，用青霉素治療胎兒，紅霉素治療母親。28紅霉素類47妊娠期的合理用藥原則和要求實(shí)驗(yàn)研究表明：無(wú)論孕早期、晚期不會(huì)引起先天性缺陷?；仡櫺匝芯勘砻鳎簞?dòng)物在菌血癥中使用甲硝唑會(huì)產(chǎn)生突變導(dǎo)致癌癥，但在人身上無(wú)證實(shí)。所以，許多研究者反對(duì)孕婦應(yīng)用，起碼在孕早期后才用。29甲硝唑48妊娠期的合理用藥原則和要求制霉菌素?zé)o法通過(guò)皮膚，粘膜吸收，所