藥劑：雜環(huán)類藥物分析(SYSH)

1、本章簡介雜環(huán)化合物： 碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀有機化合物，其中非碳原子稱為雜原子，一般為O、S、N等。在化學(xué)合成藥中，已成為現(xiàn)代藥物中應(yīng)用最多、最廣的一大類。第一節(jié) 吡啶類藥物分析吡啶環(huán)類藥物分析12吩噻嗪類藥物分析3苯并二氮雜卓類藥物分析 艸主要內(nèi)容4喹諾酮類藥物分析5咪唑類藥物分析1.結(jié)構(gòu)：本類藥物均有吡啶環(huán)吡啶 異煙肼 尼可剎米 一、基本結(jié)構(gòu)典型藥物的結(jié)構(gòu)典型藥物的特性二.主要化學(xué)性質(zhì)：（1）吡啶環(huán) 弱堿性:可與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)；非水滴定；開環(huán)反應(yīng)，降解產(chǎn)物與某些試劑縮合呈色（2）取代基異煙肼:酰肼基有強還原性；能與羰基縮合尼可剎米:酰胺基堿性下可水解,放出NH(C2H5)2紫外吸

2、收水解反應(yīng)1、縮合反應(yīng)：與芳醛縮合形成腙（制備衍生物測熔點）黃色：max=380nm三、鑒別試驗（一）異煙肼的鑒別如香草醛、水楊醛、二甲氨基苯甲醛熔點：228231Chp2005：取本品約10mg，置試管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml ，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。 2、與氨制硝酸銀反應(yīng)異煙肼與硝酸銀銀鏡反應(yīng)3、紅外分光光度法異煙肼的紅外光譜圖尼可剎米 + 溴化氰H2O戊烯二醛衍生物苯胺黃色1 戊烯二醛反應(yīng)（kning 反應(yīng)）（二）、尼可剎米的鑒別（黃色）2.酰胺基的分解反應(yīng)與堿共熱酰胺基降解產(chǎn)物鑒別紅色石蕊試紙變藍 尼克剎米的鑒別：取本品2滴，加水1ml，搖勻

3、，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸銨試液3滴，即生成草綠色沉淀。 3、沉淀反應(yīng)4、紅外分光光度法尼可剎米 ChP（2010） 【鑒別】（4）本品的紅外吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集 135 圖）一致。三、雜質(zhì)檢查異煙肼特殊雜質(zhì)檢查 特殊雜質(zhì)游離肼 肼是一種誘變劑和致癌物質(zhì) 中國藥典（2005年版）采用薄層色譜法檢查異煙肼及注射用異煙肼中“游離肼 ”方法：供試品溶液：每1ml中含50mg硫酸肼對照溶液：每1ml中含（相當于游離肼50g）吸取供試液10l 與 對照溶液 2l，分別點于同一硅膠薄層板（用羧甲基纖維素鈉溶液制備）以異丙醇-丙酮（3:2）為展開劑，展開后，晾干噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15

4、min后檢視在供試品 主斑點 前方與 硫酸肼斑點 相應(yīng)的位置上不得顯黃色斑點 檢出限量約為。本法檢出肼的靈敏度為0.1g 供試品硫酸肼對照尼可剎米有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)雜質(zhì)，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)不明問題：此時采用何種方法呢？中國藥典（2005年版）采用薄層色譜法高低濃度對比法高低濃度對比法檢查方法：供試品溶液：甲醇制每1ml中含40mg的溶液對照溶液(1)和(2)：精密量取適量供試品溶液，加甲醇分別稀釋成每1ml 中含400g 和40g的溶液吸取上述三種溶液各10l，分別點于同一硅膠GF254 薄層板上，以氯仿-丙醇（75:25）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。高低濃度對比法檢查方法：

5、置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液(2)的主斑點比較，不得更深；如有1點超過時，應(yīng)不深于對照溶液(1)的主斑點。 對照溶液(2) 40g對照溶液(1) 如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液(2)的主斑點比較，不得更深如有1點超過時，應(yīng)不深于對照溶液(1)的主斑點易氧化物 水分 自學(xué) 五、含量測定可用于定量的性質(zhì)？異煙肼？還原性、弱堿性尼可剎米？紫外吸收、弱堿性（一）溴酸鉀法 異煙肼的酰肼基具有還原性溴酸鉀法、剩余碘量法剩余溴量法較為常用 中國藥典（2005年版）采用溴酸鉀法測定異煙肼原料、異煙肼片注射用異煙肼原理取本品約，精密稱定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度

6、，搖勻； 精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示劑1滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定(溫度保持在1825)至粉紅色消失。每1ml的溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L) 相當于的C6H7N3O。 方法：注意事項：適量的鹽酸是獲得定量反應(yīng)的基本條件鹽酸用量為20ml時，加水25ml，指示劑的顏色經(jīng)5分鐘不褪；加水30ml，褪色時間約為45秒鐘；加水70ml以上時，在2秒鐘以內(nèi)褪色。測定中加水75ml，可獲得理想的終點指示。指示劑褪色是不可逆的，滴定過程中必須充分振搖，以避免因滴定劑局部過濃而引起指示劑提前褪色。實驗時，可補加1滴指示劑以驗證終點是否真正到

7、達 溫度應(yīng)控制在1825，緩緩滴定并充分振搖，防止局部濃度過高終點提前；（二）非水滴定法吡啶類藥物多以游離堿狀態(tài)作為藥用如尼可剎米分子結(jié)構(gòu)中氮原子弱堿性可用非水法直接測定其原料含量 尼克剎米原料的含量測定 非水堿量法冰醋酸10ml結(jié)晶紫指示液高氯酸滴定液滴定終點：溶液顯藍綠色 （三）紫外分光光度法尼可剎米注射液分子結(jié)構(gòu)中含有芳雜環(huán)藥典紫外分光光度法測定用內(nèi)容量移液管精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，用硫酸溶液分次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻；精密量取適量，加硫酸溶液定量稀釋成每1ml 中約含尼可剎米20g的溶液，照分光光度法，在263nm的波長處測定吸光度，

8、按C10H14N2O的吸收系數(shù)為292計算，即得。 請歸納上述藥物的含量測定方法異煙肼：采用溴酸鉀法測定異煙肼原料、異煙肼片、注射用異煙肼尼可剎米原料非水法、注射液紫外分光光度法第二節(jié) 吩噻嗪類藥物分析一、結(jié)構(gòu)分析共同點：（1）硫氮雜蒽母核；（2）含兩個雜原子多環(huán)共軛體系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亞砜；（4）與金屬離子絡(luò)合，生成有色物，可比色測定不同點：R，R取代基不同RR鹽類藥名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl鹽酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl鹽酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl鹽酸異丙嗪主要的化學(xué)性質(zhì)（一）還原性：易氧化呈色 硫氮雜蒽母核中

9、的二價硫易氧化，不同的氧化劑如硫酸、硝酸、三氯化鐵試液及過氧化氫等，母核易被氧化成亞砜、砜等不同的產(chǎn)物，隨取代基的不同，呈現(xiàn)不同的顏色，可用于鑒別。（二）堿性R取代基上N原子具有堿性可用于含量測定（三）金屬離子絡(luò)合呈色 未氧化的硫可與金屬鈀離子形成配位化合物，而氧化產(chǎn)物亞砜、砜則不能，可用于鑒別和含有測定，具有專屬性。 硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)的系統(tǒng)，紫外區(qū)三個吸收峰值，約205nm、254nm、300nm，最強多在254nm附近，根據(jù)2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。 當母核的二價硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個峰值。 （四）紫外吸收光譜特性200 300254205300325

10、紫外吸收光譜受取代基的影響，特別是S被氧化的程度不同，有不同的改變，在紫移的同時在270附近產(chǎn)生一新的吸收。紫外吸收用于鑒別270成為四個峰（五）紅外吸收光譜特性 由于取代基R和R的不同，具有不同的紅外光譜，已被藥典用于不同品種的鑒別。鑒別試驗 （一）紫外分光光度法藥物溶劑濃度 (g/ml) max (nm) A鹽酸氯丙嗪鹽酸 (91000)52540.46915306鹽酸異丙嗪鹽酸 (0.1mol/L)6249883937奮乃靜無水乙醇72580.65癸氟奮乃靜乙醇10260鹽酸氟奮乃靜鹽酸 (91000)10255553593鹽酸三氟拉嗪鹽酸 (120)10256630鹽酸硫利達嗪乙醇82

11、64、315氧化顯色反應(yīng) 本類藥物與H2SO4，HNO3，Br2水，H2O2，F(xiàn)eCl3等試劑的顯色反應(yīng)，如：未被氧化的硫可與金屬鈀形成配合物；氧化產(chǎn)物無此反應(yīng)?？蛇M行含量測定，有專屬性，可消除氧化產(chǎn)物的干擾。3 與金屬離子絡(luò)合分解產(chǎn)物反應(yīng)（氟元素的顯色反應(yīng)） 癸氟奮乃靜 碳酸鈉及碳酸鉀 F- + 酸性茜素鋯試液 ZrF62-配位離子，茜素游離使溶液由紅色變?yōu)辄S色。600熾灼（三）氯化物（四）IR特殊雜質(zhì)檢查鹽酸異丙嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查 主要指合成過程中副產(chǎn)物（異構(gòu)體）鹽酸硫利達嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查均采用TLC供試品稀釋液對照法例 鹽酸異丙嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查薄層板硅膠GF254供試液10mg/mL對照液

12、（1） （2）點樣各10L，紫外254nm檢測規(guī)定： 雜質(zhì)斑點不得多于3個 熒光強度不得較對照液2強 如有一點超過，不得甚于對照液1五 含量測定非水溶液滴定法（原料藥）紫外分光光度法（制劑）氧化還原滴定法色譜法 在非水溶劑中進行的滴定分析方法稱為非水滴定法。非水溶劑：指的是有機溶劑與不含水的 有機溶劑。 非 水 滴 定 法 非水溶液滴定法（堿量法）當HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。 基本原理一般方法供試品+冰醋酸10ml30ml若供試品為氫鹵酸鹽

13、再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正常用滴定劑： HClO4-冰HAc溶液 終點指示方法：1.指示劑法 結(jié)晶紫-冰HAc溶液 終點顏色-藍色/藍綠色/綠色/黃綠色2.電位法常用溶劑：冰醋酸，醋酐，丙酮，二氧六環(huán)等注意事項P1282.紫外分光光度法直接分光光度法 例鹽酸氯丙嗪片、注射液的含量測定 片劑254nm處測定，按E值915計算含量 注射液306nm處測定，按E值115計算含量 A. 299nm處是它的最大吸收波長 B. 為了排除其氧化產(chǎn)物的干擾 C. 為了排除抗氧劑的干擾 D. 在299nm處，它的吸收系數(shù)最大 E. 在其他波長處，因其無明顯吸收 例10

14、：中國藥典對鹽酸異丙嗪注射液的含量測定，選用299nm波長處測定，其原因是例11：檢查鹽酸氯丙嗪中“有關(guān)物質(zhì)”時，采用的對照溶液為A. 雜質(zhì)的標準溶液B. 標準“有關(guān)物質(zhì)”溶液C. 供試品溶液D. 供試液的稀釋溶液E. 對照溶液 第二節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物NNClH3CO1234567892地西泮 (diazepam) 七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)奧普唑侖奧沙西泮氯氮卓NNNCH3OClH結(jié)構(gòu)特點： 含氮雜原子、六元和七元環(huán)雙環(huán)并合而成，其中1,4-苯并二氮雜卓類藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗焦慮、抗驚厥藥。地西泮（1959年合成）代表性的藥物二、主要化學(xué)性質(zhì)（一）弱堿性：二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子堿性如何？

15、具有強堿性但與苯基并合后，其堿性降低可采用非水溶液滴定法測定含量。 （二）水解性： 藥物的環(huán)通常較穩(wěn)定，但的確存在開環(huán)的情況那么如何水解？在強酸性溶液中可水解，形成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物水解產(chǎn)物所呈現(xiàn)的某些特性可供鑒別或含量測定之用 （三）紫外吸收藥物分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系嗎？有在紫外光區(qū)有吸收吸收。依此鑒別或含量測定 （一）沉淀反應(yīng) 氯氮卓 橙紅色沉淀 阿普唑侖 KBiI4 鹽酸氟西泮 也生成橙紅色沉淀 氯硝西泮 放置，顏色變深 因此可以相互區(qū)別。三、鑒別試驗（二）硫酸熒光反應(yīng)： 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365nm)下顯不同的顏色。藥物硫酸稀硫酸地西泮黃綠色黃色氯氮卓黃色紫色

16、艾司唑侖亮綠色天藍色硝西泮淡藍色藍綠色（三）.水解后呈芳伯胺反應(yīng) 氯氮卓和奧沙西泮的鹽酸溶液(12)，緩緩加熱煮沸，放冷，加亞硝酸鈉和堿性-萘酚試液，生成橙紅色沉淀，后者放置后顏色變暗。（四）分解產(chǎn)物的反應(yīng)（氯化物的反應(yīng)） 有機氯化合物，氧瓶燃燒法破壞，生成HCl，以5%氫氧化鈉溶液吸收，硝酸酸化，顯氯化物反應(yīng)。 （五）紫外特征吸收藥物溶劑濃度 (g/ml) max (nm) A地西泮0.5%硫酸甲醇溶液5242約0.51282約0.23366氯氮卓鹽酸 (91000)7245、3080.65阿普唑侖鹽酸 (91000)12264奧沙西泮乙醇10229，3152 (較弱)（六）IR：地西泮、阿

17、普唑侖和奧沙西泮四、特殊雜質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物氯氮卓中雜質(zhì)主要為氨基物與氧化物地西泮中雜質(zhì)主要為合成中間體與分解產(chǎn)物采用TLC法，HPLC法 五 含量測定 高效液相色譜法非水溶液滴定法紫外分光光度法例12：硫酸-熒光反應(yīng)為地西泮的特征鑒別反應(yīng)之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下顯A. 紅色熒光 B. 橙色熒光C. 黃綠色熒光 D. 淡藍色熒光E. 紫色熒色 例13：下列藥物中經(jīng)酸水解后呈茚三酮反應(yīng)，溶液顯紫色的是A. 氯氮卓B. 地西泮C. 鹽酸普魯卡因D. 阿司匹林E. 尼可剎米 例14：下列藥物中經(jīng)酸水解后可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別的是A. 鹽酸氯丙嗪B. 氯氮卓C. 地西泮D. 醋酸氫

18、化可的松E. 維生素C 第四節(jié) 喹諾酮類藥物的分析 喹諾酮類藥物是一類化學(xué)合成抗菌藥，由于具有抗菌譜廣、抗菌作用強、使用安全及易于制造等優(yōu)點，發(fā)展迅速。具有4-吡啶酮-3羧酸的基本結(jié)構(gòu) 典型藥物的結(jié)構(gòu)諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星 二、性質(zhì)（1）酸堿兩性 本類藥物因含有酸性的羧基和堿性的哌嗪基，呈酸堿兩性易溶于醋酸、鹽酸和氫氧化鈉溶液中。（2）還原性 分子結(jié)構(gòu)中的哌嗪基具有還原性，遇光易氧化，顏色逐漸變深。（3）紫外吸收 分子中具有共軛體系，可產(chǎn)生紫外吸收，用于鑒別和含量測定。三鑒別試驗（1） N1為叔氨基（丙二酸反應(yīng)） （2）F6顯有機氟化物的性質(zhì)（氟元素反應(yīng)） （3） 紫外吸收特征：5g/mL本品的NaOH溶液，max273nm（4）采用紅外光譜、薄層色譜、HPLC鑒別三、有關(guān)物質(zhì)的檢查 1.來源：生產(chǎn)過程中和貯藏過程中引入的 2.方法：諾氟沙星：高效液相色譜法 氧氟沙星：紫外吸光度法 四、含量測定（一）非水滴定法： 氧氟沙星原料藥含量測定 (二) 高效液相色譜法： 諾氟沙星原料藥及其膠囊 環(huán)丙沙星的原料藥及其制劑 氧氟沙星制劑（三）紫外-可見分光光度法