肺癌新分類和分子靶點

1、關(guān)于肺癌新分類與分子靶點第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月既往肺癌的組織學分類小細胞肺癌(SCLC)燕麥細胞型復(fù)合型非小細胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是目前肺癌發(fā)病率最高的 類型約占40-50第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月鱗狀細胞癌是一種起源于支氣管上皮的變型角化和/或細胞間橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著

2、占肺癌的比例為20-30絕大多數(shù)由吸煙引起第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月IASLC/ATS/ERS 肺腺癌的分類（2011年）浸潤前病變 非典型腺瘤性增生 原位腺癌（3cm原來的BAC） 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸潤性腺癌（3cm貼壁狀為主的腫瘤，浸潤灶5mm） 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 浸潤性腺癌肺腺癌， 以鱗屑樣生長方式為主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌， 以腺泡樣生長方式為主肺腺癌， 以乳頭狀生長方式為主肺腺癌 ，以微乳頭狀生長方式為主肺腺癌， 以實性生長方式為主 （透明細胞腺癌、印戒細胞癌） 變異型 浸

3、潤性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC） 膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌） 胎兒型腺癌 腸型腺癌 第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月精煉診斷 NSCLC-NOS第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌小標本：鑒別診斷以減少 NSCLC NOS第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月小標本活檢及細胞學分類2004年WHO分類 IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌 混合性 腺泡樣 乳頭狀 實性 清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型

4、（包括未包括在2004年WHO分類中的微乳頭狀腺癌）Comment：若為單純的鱗屑樣生長注意在這個小標本中，不能排除存在浸潤成分細支氣管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細胞特征透明細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細胞特征在2004年WHO的分類中無對應(yīng)絕大多數(shù)為實性腺癌無腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細胞癌，支持腺癌 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):2

5、44-285.第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月手術(shù)切除標本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（ 3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（ 3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤5mm ，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級別、高級別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型Travis WD, et al. J

6、Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月鱗屑樣生長方式第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺腺癌， 以鱗屑樣生長方式為主第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 肺腺癌，乳頭樣、 微乳頭樣生長方式第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月MUC1 第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺腺癌， 腺泡樣生長方式第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路非粘液性AIS及MIATTF-1 + (100%)EGFR突

7、變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實體性結(jié)節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1 + (100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實體性結(jié)節(jié)GGN或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細胞周期刺激乳頭狀TTF-1 + (90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實體性結(jié)節(jié)低細胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF

8、，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路腺泡樣TTF-1 + 或KRAS突變在吸煙者中(20%)EGFR突變5%P53突變：40%實體性結(jié)節(jié)高PDG低EGFR低血管新生微小乳頭狀KRAS突變(33%)EGFR突變(20%)BRAF突變(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD,

9、et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月實性腺癌伴粘液第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路實體性TTF-1(70%)MUCI陽性KRAS突變吸煙者：10-30%EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%EML4/ALK易位5%p53突變：50%LRPIB突變INHBA突變實體性高細胞周期刺激高血管新生高JAK-STAT低notch浸潤型粘液性

10、腺癌TTF-1(0-33%陽性)KRAS突變：80-100%無EGFR突變MUC5+MUC6+MUC2+實變，充氣支氣管征；較GGO少見未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺腺癌病理診斷標本取材的分類： 手術(shù)切除標本、小活檢及細胞學。 （ 約70%的肺癌是以小活檢和細胞學為診斷依據(jù)的 ）診斷注意事項： 不應(yīng)在小活檢或細胞

11、學標本中作出 AIS、MIA 或大細胞癌的診斷。 ( 此類診斷須在對腫瘤進行全面取材基礎(chǔ)上得出)。 第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺腺癌新分類的描述 例如： 肺腺癌，以實性生長方式為主 10%呈腺泡樣生長方式 5% 呈乳頭狀樣生長方式 腫瘤成分只要達到5%就應(yīng)在診斷中描述。 之前WHO分類中，僅當腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達到10%時 才被視為一種構(gòu)成成分，第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 非小細胞肺癌的分子靶點腫瘤細胞分子特征對臨床獲益有重要作用目前大量新的療法在進行臨床開發(fā)EML-ALKMetPI3K1. Sharma, et al. Nat R

12、ev Cancer 2010非小細胞肺癌細胞株突變 PDGFRPIK3CAALKMETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 美國肺癌突變聯(lián)盟 Kris et al 第二十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506. NSCLC單一突變驅(qū)動基因的發(fā)生率 （美國肺癌突變聯(lián)盟 ）Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested (CI: 50% to 59%)No mutation de

13、tectedKRAS 22%EGFR 17%EML4-ALK 7%Double mutants 3%BRAF 2%PIK3CAHER2MEK1NRASAKT1MET AMP第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月# Single MutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK (38)X1211AKT 1 (0)XBRAF (9)X1EGFR (89)X13HER2 (3)XKRAS (114)X11MEK1 (2)X11MET AMP (3)XNRAS (2)XPIK3CA (6)X 97%突變基因 相互排斥 （ 美國肺癌突變聯(lián)

14、盟 ）Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月T854AE884KL747SD761Y敏感性突變Sharma, et al.Nat Rev Cancer 2007表皮生長因子受體的突變抗藥性突變第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月EML4-ALK 在NSCLC的基因融合37% 的非小細胞肺癌患者有EML4-ALK 的基因融合1檢測可用主要見于腺癌 (與表皮生長因子突變相互排斥)2I/II期試驗在crizotinib, 口服c-MET 和ALK 抑制劑選擇性病人： DCR=70%3個性化治療

15、非小細胞肺癌的遠期潛力1. Koivunen, et al. Clin Cancer Res 20082. Shaw, et al. ASCO 2009; 3. Bang, et al. ASCO 2010第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月NSCLC基因突變?nèi)朔N之間的差異 EGFR突變 44.3 9K-ras突變 7.1 25ALK-EML4 16.1 5 中國人（%） 高加索人（%） 第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET33歲，非吸煙，EGFR&KRAS&ALK均（-）新發(fā)現(xiàn)存在KIF5B-RET融合基因表達肺腺癌發(fā)生率4.3%-

16、8%第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月基因異常 基因定位 鱗癌 腺癌 P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA擴增 3q26.3 33% 6%SOX2擴增 3q26.3- q27 23% 非常罕見FGFR1擴增 8p12 22% 1%PTEN突變 10q23.3 10% 2%MET擴增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTEN缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突變 12p12.1 6% 21%EGFR v 突變 7p12 5% 非常罕見肺鱗癌與腺癌

17、基因異常發(fā)生率對比（一）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 LKB1突變 19p13.3 5% 23%DDR2突變 1q23.3 4% 1%Her2過表達 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突變 3q26.3 3% 3%BRAF突變 7p34 2% 1-3%EGFR突變 7p12 5% 10%-15%AKT1突變 14q32.32 1% 非常罕見MET突變 7q31.1 1% 2%Her2突變 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突變 2p21， 2p23 1% 2-7%肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比（二）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51基因異常 基因定位 鱗癌 腺癌第三十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6