藥物的排泄課件

1、第六章藥物的排泄 (excretion)藥物的排泄(excretion) 是指藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。腎內(nèi)排泄腎外排泄膽汁排泄藥物從唾液、乳汁、汗腺、肺中排泄藥物自體內(nèi)排泄的途徑：藥物的排泄與藥效、療效維持時(shí)間和副作用等密切相關(guān)。第一節(jié)藥物的腎排泄腎排泄腎臟結(jié)構(gòu)示意圖腎的基本單位是腎單位，包括腎小球和腎小管， 其 排泄體內(nèi)代謝物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡。腎單位示意圖藥物的腎排泄腎小球的濾過腎小管的重吸收腎小管的主動(dòng)分泌一、腎小球?yàn)V過腎小球毛細(xì)血管通透性較高，毛細(xì)血管總面積大。除血細(xì)胞和蛋白質(zhì)外， 大部分物質(zhì)（分子量20000)絕大多數(shù)游離型藥物均 可經(jīng)腎小球?yàn)V過。藥物與血漿蛋白結(jié)合后，

2、不能被濾過。腎小球?yàn)V過率(GFR) 單位時(shí)間腎小球?yàn)V過的血漿體積數(shù)(ml/min),即單位時(shí)間形成的原尿量。 正常生理情況下，腎小球?yàn)V過率約為125ml/min. 反映腎小球?yàn)V過作用的大小。 某些疾病狀態(tài)下或腎功能不全時(shí)，GFR常常降低。二、腎小管主動(dòng)分泌是指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)通過刷狀緣膜向官腔一側(cè)流出。近曲小管中存在有機(jī)陰離子和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。主動(dòng)分泌主要為有機(jī)弱酸（如青霉素）、有機(jī)弱堿（組胺）等藥物。屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，具有以下特點(diǎn)：1.需要載體、需要能量、低濃度到高濃度等。2.具有飽和現(xiàn)象，存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用（如丙磺舒抑制青霉素或吲哚美辛）。3.血漿蛋白結(jié)合率

3、一般不影響主動(dòng)分泌速度。 三、腎小管的重吸收 重吸收存在的依據(jù)：如水分和葡萄糖等。-重吸收的類型分為主動(dòng)重吸收和被動(dòng)重吸收，主動(dòng)重吸收： 內(nèi)源性物質(zhì)的吸收，如水、葡萄糖、維生素等。被動(dòng)重吸收： 大多數(shù)外源性物質(zhì)如藥物的重吸收。-對(duì)藥物的重吸收是被動(dòng)吸收。 1.影響藥物被動(dòng)吸收的因素 (1) 藥物的脂溶性 脂溶性大易吸收，如硫噴妥幾乎全部被重吸收，季銨類藥物脂溶性小，幾乎不被吸收。 多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物水溶性變大，重吸收減少，利于排出。 (2) 尿pH值 尿液的pH值會(huì)影響弱酸或弱堿性藥物的解離度，從而影響其吸收。臨床對(duì)苯巴比妥與水楊酸類藥物中毒時(shí)給予NaHCO3，使尿液堿化，加速其排泄；對(duì)弱堿性藥

4、物如阿托品、度冷丁等中毒時(shí)則選用NH4CL，使尿液酸化，加速其排泄。能使尿液的pH上升至8能使尿液的pH下降至5所以酸性藥物在堿性尿液中排泄快，堿性藥物在酸性尿液中排泄快。 (3)尿量 尿量增加，藥物重吸收減少，排泄量增加。 臨床上通過增加液體攝入量或利尿劑增加尿量，促進(jìn)藥物排泄。如果藥物的重吸收對(duì)pH敏感，強(qiáng)迫利尿的同時(shí)控制尿液pH，更能促進(jìn)藥物排泄。四、腎清除率(renal clearance, Clr )指腎在單位時(shí)間內(nèi)完全清除所含藥物的血漿體積數(shù)(ml/min) 。定量描述腎對(duì)不同藥物的清除能力。Clr C= V U Clr = V U /C 其中，V為每分鐘的尿量，U為尿中藥物濃度，

5、C為血漿中藥物濃度。腎清除率的計(jì)算腎清除率與腎小球?yàn)V過率的關(guān)系：1.腎清除率腎小球?yàn)V過率 既無(wú)腎小管分泌,也無(wú)重吸收(如：菊粉125ml/min）。 2.腎清除率腎小球?yàn)V過率 腎小管主動(dòng)分泌一定大于重吸收. 如:碘銳特660ml/min ）。3.腎清除率腎小球?yàn)V過率 腎小管分泌一定小于重吸收 （如：葡萄糖）。第二節(jié)藥物的膽汁排泄藥物自膽汁排泄，是藥物腎外排泄的主要途徑。藥物自膽汁排泄過程肝細(xì)胞攝取膽囊十二指腸膽管膽汁/血漿比率膽汁/血漿比率為1：如氯化鈉、葡萄糖膽汁/血漿比率為小于1：如血漿蛋白膽汁/血漿比率為大于1：如膽紅素和膽鹽 對(duì)于膽汁/血漿濃度高的藥物，膽汁排泄是其重要排泄途徑。藥物膽

6、汁排泄特點(diǎn)：以主動(dòng)分泌為主，也有被動(dòng)擴(kuò)散過程。藥物膽汁排泄需具備以下幾個(gè)條件： 藥物是極性物質(zhì) 分子量超過300，小于5000. 例如： 葡糖醛酸、硫酸或甘氨酸的結(jié)合物等，分子中有強(qiáng)極性基團(tuán)，且分子量在300以上的物質(zhì)，膽汁排泄率較高。膽汁排泄對(duì)臨床的意義 在肝臟疾病時(shí)，膽汁淤結(jié)引起能導(dǎo)致膽汁排泄的下降，從而引起毒性增加。因此對(duì)以膽汁排泄為主的藥物，當(dāng)肝功和膽汁排泄功能低下應(yīng)注意調(diào)整劑量。2腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation )藥物肝臟膽囊小腸有腸肝循環(huán)的藥物 強(qiáng)心甙類如地高辛和洋地黃毒甙、吲垛美辛、嗎啡、苯妥英鈉、己烯雌酚、六氯酚、酚酞、美沙酮、螺旋內(nèi)酯、阿霉素、華

7、法林和氯丙嗪等。這些藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄。腸肝循環(huán)的意義使藥物的半衰期延長(zhǎng)，與藥物的不良反應(yīng)關(guān)系密切。具有雙峰現(xiàn)象。機(jī)體相互代償作用： 肝腎是重要的排泄器官，其中之一受損，另一個(gè)排泄作用代償性增強(qiáng)，對(duì)腎或肝功能不全病人的用藥有一定的指導(dǎo)意義。 如：如大鼠結(jié)扎腎動(dòng)、靜脈后，頭泡唑啉的膽汁排泄增加4.5倍。而結(jié)扎膽管后，其腎排泄率從16增加到50藥物的其他排泄途徑從乳汁排泄 藥物從乳汁排泄總量較低。 與藥物的濃度梯度、脂溶性、乳汁的pH、分子量有關(guān)。堿性藥物較酸性藥物易排泄從唾液排泄 以被動(dòng)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物唾液中濃度與血漿中相等。從肺排泄 分子量小，揮發(fā)性強(qiáng)的藥物易通過肺排泄。 從汗腺

8、排泄第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述Outline of Pharmacokinetics 一、概念藥物動(dòng)力學(xué)（ pharmacokinetics ） 運(yùn)用動(dòng)力學(xué)原理(kinetics)與數(shù)學(xué)方法,定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收(Absorption) 、分布（Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)， (即ADME）等過程的“血藥濃度經(jīng)時(shí)”動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。藥動(dòng)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位：藥物動(dòng)力學(xué)是一門新興的藥學(xué)與數(shù)學(xué)間的邊緣科學(xué) ，是“數(shù)學(xué)藥學(xué)”的重要組成部分。它與數(shù)學(xué)、分析化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物治療學(xué)、臨床

9、藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種科學(xué)密切相關(guān)。 二、發(fā)展簡(jiǎn)況1913年，Michaelis和Menten提出有關(guān)動(dòng)力學(xué)方程。1924和1937年，分別提出了一室和二室動(dòng)力學(xué)模型。20世紀(jì)60年代，計(jì)算機(jī)及分析化學(xué)的發(fā)展推動(dòng)數(shù)據(jù)處理及體液中藥物測(cè)定方法的發(fā)展。國(guó)際上于1972年，在美國(guó)馬里蘭州波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（.）召開了藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議，第一次正式確認(rèn)藥物動(dòng)力學(xué)為一門獨(dú)立學(xué)科。 理論上，提出合理的數(shù)學(xué)模型描述藥物的體內(nèi)過程。實(shí)驗(yàn)上，以合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)揭示藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。應(yīng)用上，指導(dǎo)新藥的研發(fā)及臨床給藥方案的個(gè)體化。三、研究?jī)?nèi)容及基本任務(wù)第三節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)

10、模型一、房室模型（compartment model）把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征。1.單室模型藥物很快在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。XX0K迅速分布均勻2.雙室模型 一些達(dá)平衡部位快，一些部位慢。XCX0K12XPK21K10總之，隔室是以速度論的觀點(diǎn)劃分的，即以藥物分布的速度來(lái)劃分，具有抽象意義而不具解剖學(xué)的意義。隔室劃分具有客觀性、抽象性。六、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程一級(jí)速度過程：當(dāng) n=1時(shí)，藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。多數(shù)藥物在體內(nèi)的ADME過程均屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。零級(jí)速度過程：當(dāng) n=0時(shí)， 特點(diǎn)：（1）轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無(wú)關(guān)（如靜脈滴注）

11、。非線性動(dòng)力學(xué)過程：藥物在體內(nèi)的過程有酶和載體的參與。具飽和過程。也稱米氏動(dòng)力學(xué)過程。七、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)速率常數(shù) 描述速度過程。其大小反映藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的快慢。其單位為min-1或h-1。不同k的意義：K：ke ：ka ：k12 ，k21 ， k10km ：kb：Kbi，Klu，K0總消除速率常數(shù)。腎排泄速率常數(shù)。吸收速率常數(shù)。代謝物消除的速率常數(shù)。生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)。 速率常數(shù)的加和性：（1）反映藥物在體內(nèi)消除的快慢。（2） K值為藥物的特征參數(shù)。（3）具有加和性。K的意義：生物半衰期: t1/2 (biological half-life)（1）是體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需 要的時(shí)間，反映藥物在機(jī)體貯留的時(shí)間。（2）對(duì)于一級(jí)消除藥物，是藥物的特征參數(shù)，不因藥物的藥量和給藥方法而改變。（3）t1/2不是絕對(duì)不變的，有個(gè)體差異，病理?xiàng)l件下可能發(fā)生改 變。一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物的半衰期與消除速率常數(shù)k之間的關(guān)系為表觀分布容積:V (apparent volume of distribution) 是藥物的特征參數(shù)，其值的大小能反映藥物的分布特性。體內(nèi)總清除率: Cl (total bod