藥劑學(xué)：淀粉甘油PEG在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

1、淀粉、淀粉漿及干淀粉在制劑中的應(yīng)用總體來說，淀粉具有不溶于水、水中分散、6070攝氏度溶脹的特點(diǎn)。常被用作稀釋劑、粘合劑、崩解劑，并可用來制備糊精和淀粉漿。1用作稀釋劑(Diluents)：稀釋劑(或稱為填充劑，F(xiàn)il1ers)的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，以便于制劑成型和分劑量，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等。以淀粉作為稀釋劑時，比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好，在實(shí)際生產(chǎn)中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因?yàn)榈矸鄣目蓧盒暂^差，若單獨(dú)使用，會使壓出的藥片過于松散。2用作粘合劑(

2、Adhesives)：某些藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。淀粉漿（俗稱淀粉糊）是片劑中最常用的粘合劑，常用8%15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；若物料可壓性較差，可再適當(dāng)提高淀粉漿的濃度到20%，相反，也可適當(dāng)降低淀粉漿的濃度，如氫氧化鋁片即用5%淀粉漿作粘合劑。淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。所謂糊化(Gelatinization)是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現(xiàn)象(玉米淀粉完全糊化的溫度是77)。糊化后，淀粉的粘度急劇增大，從而可以作為片劑的粘合劑使用。具體說來，沖漿是

3、將淀粉混懸于少量(11.5倍)水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌(不宜用直火加熱，以免焦化)，直至糊化。因?yàn)榈矸蹆r廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉漿能夠制粒并滿足壓片要求的情況下，大多數(shù)選用淀粉漿這種粘合劑。3用作崩解劑(Disintegrants)：崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的

4、溶解和吸收。干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來達(dá)到預(yù)期的崩解效果。淀粉作為片劑崩解劑的缺點(diǎn)：首先，淀粉的可壓性不好，用量多時，可影響片劑的硬度。其次，淀粉的流動性不好，外加淀粉過多會影響顆粒的流動性。4制備糊精：糊精(C6H10O5)x,由淀粉經(jīng)酸或熱處理或經(jīng)a-淀粉酶作用而成的不完全水解的產(chǎn)物，可用于制備各種液體或固體的膠粘

5、劑。（來源：慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)）聚乙二醇在藥劑學(xué)方面的應(yīng)用綜述直接先上重點(diǎn) ！1聚乙二醇用作藥物溶劑2 聚乙二醇作為附加劑或輔料2.1 潛溶劑2.2 黏合劑和潤滑劑2.3 穩(wěn)定劑3 聚乙二醇用作增塑劑和致孔劑 4 聚乙二醇作為藥物載體（滴丸的水溶性載體）4.1 基質(zhì)（栓劑，軟膏劑的親水性基質(zhì)）4.2 固體分散材料4.3 聚合納米膠束5 修飾材料5.1 修飾蛋白質(zhì)藥物5.2 修飾藥物載體5.3 修飾小分子藥物6 聚乙二醇作為滲透促進(jìn)劑 摘要：本文就聚乙二醇在藥劑學(xué)方面的近5年研究與應(yīng)用方面的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，同時深化個人對聚乙二醇在藥劑學(xué)方面重要作用的理解與把握。 關(guān)鍵詞 ：聚乙二醇（PEG） 藥劑學(xué)

6、應(yīng)用 引言：聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一種pH中性，無毒，水溶性較高的親水聚合物，其呈線性或支化鏈狀結(jié)構(gòu)。聚乙二醇是迄今為止已知聚合物中蛋白和細(xì)胞吸收水平最低的聚合物，由于聚乙二醇無毒及良好的生物相容性，聚乙二醇已被FDA批準(zhǔn)可作為體內(nèi)注射藥用聚合物1 。 目前，聚乙二醇已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于藥劑學(xué)領(lǐng)域，本文主要對近5年聚乙二醇在藥劑學(xué)領(lǐng)域研究與應(yīng)用的相關(guān)文章進(jìn)行綜述。 聚乙二醇由于其聚合度差異，分子量通常在20035 000之間，其化學(xué)通式為HOCH2(CH2 OCH2)n CH2OH?？偟恼f來，在藥劑學(xué)方面聚乙二醇主要可被用作為藥物溶劑，藥物附加劑或輔料，增塑劑

7、和致孔劑，藥物載體，修飾材料和滲透促進(jìn)劑等 2，3 。由此我們就可以看出聚 乙二醇的在藥劑學(xué)上的廣泛用途，不僅如此，聚乙二醇在其他領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用，如臨床、生化和藥用植物等方面4 。 下面就對聚乙二醇在藥劑學(xué)各方面的應(yīng)用分點(diǎn)舉例闡述。 1. 聚乙二醇用作藥物溶劑 PEG200PEG600不同濃度的水溶液是良好的溶劑，可提高難溶性藥物的溶解度且對水不穩(wěn)定的藥物有穩(wěn)定作用，故可用作為注射用溶劑3 。如鹽酸芐去氫駱駝蓮堿注射液以PEG200作為溶劑，安全穩(wěn)定，貯放2a保持性質(zhì)不變。另有研究表明，以PEG400為溶劑制成的吲哚美辛滴眼劑，其穩(wěn)定性優(yōu)于Span80處方2 。 2 聚乙二醇作為附加劑或輔

8、料 2.1 潛溶劑 聚乙二醇在液體附加劑中可以與水形成潛溶劑，提高難溶性藥物的溶解度，個人認(rèn)為聚乙二醇水溶液的溶劑作用包含了潛溶作用，如聚乙二醇的水溶液可以溶解許多水不溶性有機(jī)藥物3 ，也就提高了藥物在水中的溶解度。2.2 黏合劑和潤滑劑 PEG4000、PEG6000是片劑中常用的水溶性黏合劑和潤滑劑，用聚乙二醇作為黏合劑制得的顆粒，其成形性好，片劑不變硬，適合于水溶性與水不溶性物料的制粒3 。饒光玲5 等進(jìn)行聚乙二醇在復(fù)方乙酰水楊酸片制備中的應(yīng)用研究時，發(fā)現(xiàn)以18%、20%PEG4000乙醇液制得的顆粒劑流動性好，易于壓片，并且片劑硬度適宜，脆碎度符合規(guī)定，最后綜合考慮選用18%PEG40

9、00乙醇液為黏合劑。再如PEG4000還可加入到熱不穩(wěn)定藥物中，在干燥狀態(tài)下直接壓片2 ，由此可用來解決濕法制粒對熱不穩(wěn)定性藥物其穩(wěn)定性的影響。 不論是在片劑處方中直接加入適量聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）進(jìn)行整粒，還是將其先配成醇溶液、混懸液或乳液進(jìn)行制粒，都有良好的潤滑效果，并且制得片劑的崩解和溶出不受影響，還可提高主藥在胃內(nèi)的溶解性，有助于增加生物利用度2，3 。 2.3 穩(wěn)定劑 例如，可以向液體劑型蛋白質(zhì)類藥物中加入聚乙二醇，改變蛋白質(zhì)的性質(zhì)以增加其穩(wěn)定 性。高濃度的PEG常作為蛋白質(zhì)的低溫保護(hù)劑和沉淀/結(jié)晶劑，它可與蛋白質(zhì)的疏水鏈作用。研究表明，不同分子量的PEG作用不同

10、，如PEG300濃度0.5%或2%可抑制重組人角化細(xì)胞生長因子的聚集；PEG200、400、600和1000可穩(wěn)定BSA和溶菌酶3 。 3 聚乙二醇用作增塑劑和致孔劑 增塑劑是指能夠使材料更具柔順性的一種附加劑，增塑劑的選擇對藥物的釋放及衣膜的性質(zhì)都有著較大的影響，聚乙二醇就是一種常用的增塑劑6 。如張士軍7 等研究表明，將PEG400引入原水性干法復(fù)膜膠的反應(yīng)體系中，乳液聚合反應(yīng)平穩(wěn)。PEG400在該體系中不僅起到乳化劑的作用，而且還起到增塑劑、潤濕劑和保濕劑等作用。在控制藥物釋放速度方面，劉海洲8 等研究表明，增塑劑提高藥物釋放速率的能力為，PEG類檸檬酸三乙酯鄰苯二甲酸二丁酯，而PEG1

11、500和PEG6000之間無明顯差別。 致孔劑，又稱釋放速度調(diào)節(jié)劑，多為一些水溶性物質(zhì)，如PEG類，PVP，蔗糖以及鹽類等 6 。以聚乙二醇為例，遇水后聚乙二醇材料迅速溶解，形成藥物擴(kuò)散的孔道，原先的膜就變 成了多孔膜，膜的通透性有所增加，改善了藥物的釋放速度，因而PEG可作為膜控型緩控釋藥物的致孔劑 2，6 。 4 聚乙二醇作為藥物載體 4.1 基質(zhì) 適當(dāng)?shù)腜EG混合物（如等量PEG300和PEG1500混合）具有一定的膏狀稠度，使它們在水中有較好的溶解性和良好的藥物相容性，可作為軟膏的水溶性基質(zhì)。其優(yōu)點(diǎn)在于：PEG不會引起皮膚過敏，而且穩(wěn)定不變質(zhì)；軟的PEG涂在皮膚表面不影響人體的出汗；由

12、于PEG不電解，其PH值可調(diào)節(jié)到任何要求值，滿足人體需要9 。 再如PEG還可以作為栓劑的基質(zhì)，由于PEG為結(jié)晶性載體，易溶于水，常用作難溶藥物的載體，并且使用PEG作為基質(zhì)的栓劑比用傳統(tǒng)的油脂基質(zhì)刺激性小 3，9 。 4.2 固體分散材料 由于PEG具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，從而阻止藥物聚集，因而，在固體分散材料中，PEG可以作為水溶性載體材料，以增加藥物的溶出速率3 。如王展 10 等進(jìn)行了葛根素-聚乙二醇6000固體分散體的制備及其溶解性能的 研究。他們以PEG6000為載體，用熔融法制備固體分散體，并對固體分散體進(jìn)行了分析，結(jié)果表明葛根素-PE

13、G6000固體分散體能極顯著地提高葛根素的溶出速率和溶解度。PEG也可作為緩釋固體分散體的載體材料，如采用熔融法，將藥物溶解于熔化的PEG中，將藥液裝入硬膠囊中，室溫下藥液固化，藥物按溶蝕機(jī)制緩慢釋放，故具有緩釋作用2 。此外，PEG含量的不同也會形成不同的固體分散體類型3 。 4.3 聚合納米膠束 聚合物膠束研究較多的為均聚物和共聚物膠束。如聚乙二醇可用來構(gòu)成兩親性嵌段共聚物的親水區(qū)。疏水區(qū)的疏水材料與PEG一起構(gòu)成各種二嵌段或三嵌段的兩性聚合物，可形成各種膠束，擴(kuò)大了載藥范圍 11 。 如PCL與聚乙二醇共聚后可增加PCL微粒的親水性形成具有兩親性的共聚物，改變了聚合物成球性能。兩親性共聚

14、物負(fù)載藥物而形成納米膠束，共聚物的疏水基團(tuán)提高體系對于油溶性藥物如紫杉醇的負(fù)載性能，而親水基團(tuán)則提高了紫杉醇的水溶性 12 。 5 修飾材料 聚乙二醇作為修飾材料時，既可以對藥物進(jìn)行修飾以改變藥物作用性質(zhì)，也可以對藥物載體進(jìn)行修飾，改善原先載體的性能。 5.1 修飾蛋白質(zhì)藥物 聚乙二醇可通過共價連接至蛋白質(zhì)上進(jìn)行化學(xué)修飾。蛋白質(zhì)聚乙二醇修飾化可改變蛋白質(zhì)生物化學(xué)特性，包括分子大小，疏水性及電荷等，從而增加蛋白水溶性和穩(wěn)定性，此外還可以降低蛋白質(zhì)的免疫原性，提高藥物療效及安全性等，PEG對蛋白質(zhì)的修飾可以在蛋白質(zhì)的氨基，巰基或羧基等基團(tuán)上進(jìn)行等1 。 5.2 修飾藥物載體 孔淑儀 13 等進(jìn)行了

15、聚乙二醇修飾的聚酰胺-胺（PAMAM）-甲氨蝶呤（MTX）分子復(fù)合物的 制備及體外釋藥研究。他們通過酰胺鍵將功能化PEG與PAMAM表面氨基相連接，考察PEG化PAMAM的溶血毒性，并制備了PAMAM-PEG/MTX復(fù)合物，測定其最大復(fù)合量，同時考察復(fù)合物在不同緩沖溶液及血漿中的體外釋藥行為及不同儲存條件下的穩(wěn)定性。最后根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與PAMAM相比，PAMAM-PEG的溶血毒性顯著降低，并具有一定緩釋效果，有望成為一種新型給藥載體材料。 5.3 修飾小分子藥物 聚乙二醇除了可以用來修飾蛋白質(zhì)，載體等大分子物質(zhì)外，很多有機(jī)小分子藥物也逐漸采用PEG修飾技術(shù)，并取得了一定的進(jìn)展1 。如宋春梅

16、 14 等利用聚乙二醇對一些小分子藥物 進(jìn)行修飾，他們采用二氯亞砜為偶聯(lián)劑，小分子藥物氯甲?；髮⑵湟钥山到獾孽ユI鍵合到聚乙二醇上。結(jié)果表明，此法使得目標(biāo)修飾物的收率得到提高，而且PEG修飾過的煙酸，其水溶性也得到了提高。 6 聚乙二醇作為滲透促進(jìn)劑 滲透促進(jìn)劑是指那些能提高或加速藥物滲透穿過皮膚的物質(zhì)。理想的滲透促進(jìn)劑應(yīng)對皮膚無損傷或刺激，無藥理活性，無過敏性，理化性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物及其輔料有良好的相容性，起效快，作用時間長等等 15 。多元醇類為常見的滲透促進(jìn)劑之一，如聚乙二醇、異丙醇和丙 三醇等。多元醇類的作用機(jī)制是使角蛋白溶劑化，占據(jù)蛋白質(zhì)的氫鍵結(jié)合部位，減少藥物與組織間結(jié)合，增加并用的

17、其他滲透促進(jìn)劑在角質(zhì)層的分配2 。 何文 16 等通過對幾種常用促進(jìn)劑對酮洛芬巴布劑體外促滲作用進(jìn)行研究，以篩選出適合 用于酮洛芬巴布劑的透皮促進(jìn)劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各滲透促進(jìn)劑對酮洛芬透皮速率提高大小的順序?yàn)椋河退徼袢~油薄荷腦聚乙二醇400月桂氮革酮聚山梨醇酯-80。由此表明油酸、桉葉油、薄荷腦、聚乙二醇400均可作為酮洛芬巴布劑透皮促進(jìn)劑。 總結(jié) 綜合以上內(nèi)容來看，可以發(fā)現(xiàn)聚乙二醇在藥劑學(xué)方面具有極其廣泛的作用，并且就一種藥物制劑而言，聚乙二醇可能發(fā)揮多重作用，可謂一舉多得。盡管如此，聚乙二醇也有其應(yīng)用的局限性 2，3 ：如作為軟膏基質(zhì)時，長期應(yīng)用可引起皮膚干燥；可與一些藥物如苯甲酸、 水楊酸、

18、鞣酸、苯酚等絡(luò)合，導(dǎo)致基質(zhì)過度軟化，也會降低酚類防腐劑的活性。此外，聚乙二醇局部用藥可能引起過敏反應(yīng)；在燒傷病人局部應(yīng)用聚乙二醇時會產(chǎn)生高滲性，代謝物的酸中毒和腎功能減退等。 盡管聚乙二醇有應(yīng)用的局限性，但是它也有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，我相信隨著研究的不斷深入，聚乙二醇的應(yīng)用局限性將逐步被克服，應(yīng)用范圍將越來越廣，更多高質(zhì)量的聚乙二醇藥物制品將會陸續(xù)被開發(fā)應(yīng)用。參考文獻(xiàn)1 路 娟，劉清飛，羅國安，王義明. 藥物的聚乙二醇修飾研究進(jìn)展. 有機(jī)化學(xué)，2009， 29（8）：1167-1174. 2 張 偉，劉琳婕，何仲貴. 聚乙二醇在藥物制劑中的應(yīng)用. 中國藥劑學(xué)雜志，2007，5 （2）：67-74.

19、3 崔福德. 藥劑學(xué)，北京: 人民衛(wèi)生出版社，2008. 4 百度百科. 聚乙二醇. 5 饒光玲，樊 燕. 聚乙二醇在復(fù)方乙酰水楊酸片制備中的應(yīng)用. 貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009， 34（1）：79-80. 6 陳麗華，馮 怡，徐德生. 中藥緩控釋微丸制劑的研究進(jìn)展. 中國中藥雜志，2007，32 （6）：472-475. 7 張士軍，鄭 軍，梁文波，李曉飛. 聚乙二醇400對水性復(fù)膜膠合成及性能的影響.中國 膠粘劑，2009，18（12）：26-28. 8 劉海洲，劉均洪，張媛媛，康從民. 羅紅霉素滲透泵型控釋片處方工藝研究. 抗感染藥 學(xué)，2009，6（1）：20-24. 9 北京國人逸康科技有限公司. 醫(yī)藥級聚乙二醇在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用指南. 10 王 展，韓立煒，任天池. 葛根素-聚乙二醇6000固體分散體的制備及其溶解性能的研究. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007