藥理學(xué)課件：鎮(zhèn)痛藥

1、第十六章 鎮(zhèn)痛藥(Analgesics) 鎮(zhèn)痛藥是指能選擇性地抑制痛覺，以緩解消除疼痛的一類藥物。典型的鎮(zhèn)痛藥是阿片中的菲類生物堿（嗎啡、可待因）人工合成的鎮(zhèn)痛藥（哌替啶、芬太尼） 本類藥物在不引起睡眠、意識(shí)也不消失的前提下，具有最強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，并產(chǎn)生欣快感,易成癮，引起軀體依賴性。 一基本概念(一) 疼痛的概念及種類疼痛是臨床上許多疾病和損傷的常見癥狀之一，是機(jī)體受到不良刺激或損害的一種反應(yīng)，有銳痛和鈍痛。(二) 止痛藥的選擇臟器平滑肌絞痛抗膽堿藥炎癥、發(fā)燒引起的慢性鈍痛非甾體類抗炎藥劇烈疼痛麻醉性鎮(zhèn)痛藥偏頭疼5HT1受體激動(dòng)劑麥角胺三叉神經(jīng)痛抗癲癇藥卡馬西平 (三) 其它止痛方法 局麻藥-

2、神經(jīng)阻斷作用局部手術(shù)物理的方法 熱寒冷等刺激心理學(xué)的方法 心身的安靜冥想催眠等 （四） 阿片類物質(zhì)和受體1 阿片類物質(zhì) 嗎啡具有明顯的鎮(zhèn)痛效果，它是阿片的重要成分，其它還有可待因。 阿片受體的存在提示腦內(nèi)有嗎啡樣內(nèi)源性活性物質(zhì)，即腦啡呔、內(nèi)啡呔及強(qiáng)啡肽類統(tǒng)稱為內(nèi)阿片肽，這些內(nèi)源性阿片肽是機(jī)體抗痛系統(tǒng)的組成部分，具有生理意義。2 阿片受體 (mu), (delta), k(kappa)等與本類藥物關(guān)系密切。阿片受體與內(nèi)阿片肽的關(guān)系內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽腦啡肽孤兒受體 3 阿片受體的功能受體 鎮(zhèn)痛 抑制呼吸 精神情緒 縮瞳 + + 欣快 鎮(zhèn)靜 成癮 + + + - + + 鎮(zhèn)靜 +s + + 欣快 + 4

3、阿片受體的激動(dòng)劑和拮抗劑（1）激動(dòng)劑嗎啡受體腦啡肽受體內(nèi)啡肽受體強(qiáng)啡肽受體二氫唉托啡、受體可待因、哌替啶，芬太尼及海洛因主要是受體的完全激動(dòng)劑 （2）拮抗劑納洛酮（拮抗、受體）(五) 鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制1 機(jī)體的疼痛與抗痛系統(tǒng)疼痛的產(chǎn)生-疼痛刺激感覺神經(jīng)元釋放興奮性遞質(zhì)(P物質(zhì))與P受體結(jié)合痛覺傳入腦內(nèi)?？雇聪到y(tǒng)-腦啡肽釋放與阿片受體結(jié)合阻止痛覺傳導(dǎo)。當(dāng)機(jī)體有傷痛刺激時(shí)，內(nèi)源性阿片肽被釋放出來以對(duì)抗疼痛。 嗎啡激動(dòng)阿片受體后,抑制腺苷酸環(huán)化酶 cAMP ，或使電壓門控Ca 2通道關(guān)閉 膜電位超極化 抑制神經(jīng)興奮性2 作用機(jī)制 嗎啡等外源性配體特異性與阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì),激動(dòng)阿片受

4、體，引起與阿片肽相似的作用，激活體內(nèi)的抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。 （六）藥物分類麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類:受體激動(dòng)劑 嗎啡morphine,可待因codeine部分激動(dòng)劑 丁丙諾啡buprenorphine (布諾啡) 人工合成:受體激動(dòng)劑 哌替定pethidine,芬太尼fentanyl 美沙酮methadone,曲馬多tramadol部分激動(dòng)劑 噴他佐辛pentazocine,其他鎮(zhèn)痛藥 羅通定 rotundine受體拮抗藥 納洛酮naloxone 嗎啡第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥12131415一阿片受體激動(dòng)藥 ）嗎啡morphine藥動(dòng)學(xué) 口服給藥，首關(guān)消除明顯，

5、生物利用度低； 肌內(nèi)注射吸收好； 少量進(jìn)入腦內(nèi)，足以發(fā)揮中樞藥理作用； 肝臟代謝，腎臟排出； 可通過胎盤，進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用 不影響其它感覚、與中樞阿片受體結(jié)合 對(duì)所有的疼痛有效。 消除精神緊張、焦慮、煩躁及恐懼。 抑制呼吸作用 抑制延腦呼吸中樞的阿片受體。降低呼吸 中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，治療量嗎啡即 可抑制呼吸。縮瞳作用 興奮動(dòng)眼神經(jīng) (副交感神經(jīng))縮瞳核所致。 鎮(zhèn)咳作用 作用于延腦孤束核的阿片受體,抑制咳嗽 中樞,產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)咳作用。催吐作用 興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū),引起惡心,嘔吐欣快感 出現(xiàn)欣快感和陶醉感。環(huán)狀肌（瞳孔括約肌，膽堿能神經(jīng)支配）輻射?。ㄍ?/p>

6、開大肌，去甲腎上腺素能神經(jīng)支配）嗎啡-縮瞳作用(I)瞳孔括約肌M受體激動(dòng)括約肌收縮瞳孔縮小。瞳孔擴(kuò)大肌受體激動(dòng) 擴(kuò)大肌收縮瞳孔擴(kuò)大。嗎啡-縮瞳作用(II） 藥理作用 興奮平滑肌 提高胃腸道平滑肌的張力、蠕動(dòng)減弱、 引起便秘，有止瀉作用。 收縮膽道括約肌,引起膽絞痛。 增加子宮張力，禁用分娩止痛。 増加膀胱括約肌張力、引起排尿困難。 心血管系統(tǒng) 促進(jìn)組胺釋放,使外周血管舒張,引起 直立性低血壓。體內(nèi)CO2潴留,引起腦血 管舒張，顱內(nèi)壓升高。 免疫系統(tǒng) 導(dǎo)致免疫功能低下，易患傳染性疾病。 胃腸道膽 道其他 臨床應(yīng)用1 鎮(zhèn)痛 易成癮，僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、惡性腫瘤等引起的劇痛。血壓正

7、常的心絞痛也可使用。2 心源性哮喘 這種病是由于左心衰竭造成的急性肺水腫引起的呼吸困難。3 止瀉 阿片酊或樟腦酊用于消耗性腹瀉，可減輕癥狀。禁忌癥禁用于診斷未明確的急腹痛、分娩止痛、支氣管哮喘、肺心病患者、顱腦損傷致顱內(nèi)壓增高、肝功能減退及新生兒等。嗎啡抑制呼吸中樞，并能降低呼吸中樞對(duì)二氧化氮的敏感性，從而減弱了過度的反射性呼吸興奮，使喘息得以緩解。擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)，降低動(dòng)脈壓，靜脈壓，減輕肺水腫。鎮(zhèn)靜作用有助于消除病人的焦慮，恐懼情緒，間接減輕心臟負(fù)擔(dān)。嗎啡治療心源性哮喘作用機(jī)理（1）抑制呼吸（2）抑制咳嗽反射（3）釋放組胺而致支氣管收縮嗎啡禁用于支氣管

8、哮喘及肺心病患者。 不良反應(yīng)1 副作用 治療量就出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡等。新生兒、嬰兒易產(chǎn)生呼吸抑制。2 成癮性 成癮后一旦停藥，即產(chǎn)生戒斷癥狀。 3 急性中毒 嗎啡用量過大可致急性中毒，表現(xiàn)為昏迷，呼吸深度抑制，瞳孔極度縮小。還引起血壓下降；重者可因呼吸麻痹而死亡。搶救 人工呼吸 給氧及靜脈注射納洛酮，也可用中樞興奮藥尼可剎米對(duì)抗呼吸抑制。252627藥物依賴性（成癮）：藥物依賴是藥物與機(jī)體相互作用所形成的一種精神狀態(tài)和軀體狀態(tài)持續(xù)地或定期地強(qiáng)迫性用藥是藥物依賴主要的行為表現(xiàn)強(qiáng)迫性用藥（屬于非醫(yī)療目的）僅僅在于體驗(yàn)藥物的精神效應(yīng)，或避免戒斷后所表現(xiàn)得不快感藥物依賴的形成不

9、一定伴發(fā)藥物耐受28依賴性藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)（I）1強(qiáng)化作用 (Reinforcement) 2. 耐受性 (Tolerance) 3. 藥物敏化 (Drug sensitization) 4. 軀體依賴性 (Physical dependence) 29強(qiáng)化作用（reinforcement)藥物驅(qū)使用藥者反復(fù)用藥的潛能令使用者趨向于濫用在動(dòng)物中可進(jìn)行測(cè)量： 桿給藥的靜脈注射系統(tǒng) 以大鼠模擬人類與中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平的增高相關(guān)聯(lián) 如：伏核中的多巴胺水平 3031操作性自身飲酒實(shí)驗(yàn)32耐 受 和 敏 化反復(fù)應(yīng)用某種藥物后，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)減弱或增強(qiáng) 33耐 受先天性獲得性 藥代動(dòng)力學(xué)或藥物處置： 分布

10、與代謝：濃度降低 藥效動(dòng)力學(xué) 受體密度或結(jié)合能力：反應(yīng)降低 后天學(xué)習(xí)或行為 巴甫洛夫暗示（在新異環(huán)境中的耐 受程度降低） 34軀 體 依 賴 反復(fù)的藥物濫用導(dǎo)致機(jī)體的穩(wěn)態(tài)機(jī)制重新調(diào)整，并對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)（耐受）。35戒 斷 綜 合 征戒斷綜合征是軀體依賴的唯一證據(jù)產(chǎn)生原因： 撤除依賴性藥物 因重新適應(yīng)造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過 度敏感與藥物的藥理學(xué)特性有關(guān)與藥效相反 瞳孔縮小對(duì)應(yīng)于瞳孔散大 心動(dòng)過緩對(duì)應(yīng)于心動(dòng)過速 36依賴性藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)（II）5. 精神/心理依賴性 (Psychic/psychological dependence) 激動(dòng)感（Rush） 舒適感（High, well-being

11、） 超脫感（Nod, being out of it） 穩(wěn)態(tài)感 (Straight)6. 藥物渴求 (Drug craving) 一種持久的，強(qiáng)烈的，甚至難以克制的對(duì)精神活性 物質(zhì)的需求欲望（a strong desire) 2）可待因 codeine(甲基嗎啡)1 在體內(nèi)脫甲基轉(zhuǎn)變成嗎啡而發(fā)揮止痛作用，為嗎啡的1/10，用于中等程度的疼痛。2 鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，主要作為中樞性止咳劑。3 不良反應(yīng)較嗎啡輕。二阿片受體部分激動(dòng)藥丁丙諾菲 (buprenorphine)是蒂巴因的半合成衍生物，為阿片受體部分激動(dòng)劑。對(duì)m阿片受體有激動(dòng)作用，對(duì)k受體有拮抗作用。起效慢，作用持續(xù)時(shí)間68小時(shí)。臨床

12、用于癌癥、手術(shù)后、燒傷后和心肌梗死后疼痛等。亦能產(chǎn)生耐受性與成癮性。戒斷癥狀較嗎啡輕。 第二節(jié) 人工合成鎮(zhèn)痛藥1）哌替啶 (pethidine) (度冷丁) 藥動(dòng)學(xué)主要在肝臟代謝為去甲哌替啶等，去甲哌替啶具有中樞興奮作用，表現(xiàn)為震顫，抽搐，甚至驚厥，有蓄積性。藥理作用 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)1)鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。2)鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)。2 興奮平滑肌 對(duì)胃腸平滑肌和括約肌的興奮作用較嗎啡弱。苯基哌啶衍生物 臨床應(yīng)用 1 鎮(zhèn)痛 可代替嗎啡，用于各種劇痛，如對(duì)創(chuàng)傷、手術(shù)后疼痛、內(nèi)臟絞痛、晚期癌癥痛等。2 治療心源性哮喘，可用來代替嗎啡。 3 麻醉前給藥 發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛

13、、麻醉作用。4 人工冬眠 與氯丙嗪、異丙嗪組成冬眠合劑 主要不良反應(yīng)1 可引起眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐、心悸及因直立性低血壓而致暈厥。2 大劑量可引起昏迷及呼吸抑制，偶見震顫、肌肉痙攣，甚至驚厥。久用可以成癮。 2)美沙酮 (methadone)藥用其消旋體，m受體激動(dòng)藥?？诜孜?，藥物血漿結(jié)合率為90%，反復(fù)給藥有組織蓄積作用。藥理作用和嗎啡相似。鎮(zhèn)痛作用和嗎啡相當(dāng)，并可產(chǎn)生呼吸抑制、縮瞳、鎮(zhèn)靜等作用。與嗎啡比較，具有作用時(shí)間較長、不易產(chǎn)生耐受性、藥物依賴性低的特點(diǎn)，主要用于創(chuàng)傷、手術(shù)后或晚期癌癥等引起的劇痛，因?yàn)槟褪苄耘c成癮性發(fā)生緩慢，停藥后戒斷癥狀輕，常用于治療海洛因依賴脫毒和替代

14、維持治療(戒毒)。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、出汗、眩暈、便秘和體位性低血壓等。 3）芬太尼 ( fentanyl)和哌替啶結(jié)構(gòu)類似，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的80倍。起效快，持續(xù)時(shí)間短。對(duì)呼吸抑制作用輕，成癮性小。其注射液常用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。用于各種劇痛和小手術(shù)，和氟哌利多組成制劑，進(jìn)行神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛。臨床上也用芬太尼透皮貼劑治療癌癥及其他中度到重度慢性疼痛。過量產(chǎn)生呼吸抑制，停藥，靜脈注射納洛酮解救，不宜與單胺氧化酶抑制藥合用。以防止其加重阿片樣作用。禁忌癥類似于嗎啡。苯基哌啶衍生物 4）噴他佐辛( pentazocine)阿片受體部分激動(dòng)劑，激動(dòng)k受體，輕度阻斷m受體。鎮(zhèn)痛弱于嗎啡，呼吸抑制

15、作用不隨劑量增加而加重，大劑量可引起血壓升高，心律加快。也可引起焦慮、噩夢(mèng)、幻覺等精神癥狀。成癮性小。主要用于輕至中度疼痛的短時(shí)間止痛治療。各種手術(shù)麻醉的鎮(zhèn)痛，可用于麻醉誘導(dǎo)、術(shù)中麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛等。因能增加心臟負(fù)荷，故不適用于心肌梗死病人的止痛。為苯并嗎啡烷類衍生物 5）曲馬多( tramadol)藥用消旋體，曲馬多主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異性受體，無致平滑肌痙攣?zhàn)饔?，在推薦劑量下,不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制作用，耐藥性和依賴性很低。用于中度至重度疼痛。第三節(jié) 阿片受體阻斷藥納洛酮 (naloxone)化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，對(duì)m, d, k受體均具有阻斷作用。為阿片受體完全阻斷劑，能競爭性對(duì)抗

16、嗎啡類藥物的作用。一次注射0.4-0.8 mg，能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高、胃腸道痙攣等。納洛酮主要用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，可使昏迷者迅速復(fù)蘇。對(duì)急性酒精中毒、休克、脊髓損傷、腦卒中及腦外傷有效。 癌癥三階梯療法原則定時(shí)應(yīng)用足夠劑量有效止痛(一)輕度疼痛 解熱鎮(zhèn)痛藥 阿司匹林, 吲哚美辛,對(duì)乙酰氨基酚, 布洛芬(二)中度疼痛 可待因, 強(qiáng)痛定, 曲馬多,或解熱鎮(zhèn)痛藥 +可待因(三)劇烈疼痛 嗎啡, 哌替啶, 美沙酮等戒毒 1 脫毒-低毒藥代替 2 康復(fù) 3 防止復(fù)吸 麻醉性鎮(zhèn)痛藥依賴性防范(一)長期使用不突然停藥，采用劑量遞減方法。(二)避免靜脈注射，因此，凡易使血藥濃度突然