肝豆狀核變性（Wilson病）診療與專家共識解讀（病因、表現(xiàn)、診斷、治療）

1、肝豆狀核變性Wilson病診療匯報人：XXX肝豆狀核變性又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（KF環(huán)）等表現(xiàn)。前 言1簡介2病因3臨床表現(xiàn)4診斷5治療目錄 CONTENTS又稱Wilson病(WD)，為先天性銅代謝異常所致，屬常染色體隱性遺傳。病人每日從飲食中攝取的銅，從腸吸收入血超過正常，至肝后，因肝細胞溶酶體功能異常，銅藍蛋白合成障礙以及銅從膽汁排泄減少，銅在肝貯留，可引起肝脂肪和糖原沉積

2、、炎癥、纖維增殖、細胞壞死以至肝硬化。其余的銅與白蛋白結合成疏松的復合物從肝釋放入血，在其他組織沉積并引起損害，特別以腦、角膜、腎為重要。簡介1Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于535歲，也有3歲起病的肝硬化患者或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者。約有3%4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲。簡介11簡介2病因3臨床表現(xiàn)4診斷5治療目錄 CONTENTS肝豆狀核變性的病因是位于第13對染色體長臂上13q，突變所致血漿銅藍蛋白含量減少引起的銅代謝障礙，屬常染色體隱性遺傳，進一步研究發(fā)現(xiàn)患者的肝溶酶體缺陷，使銅排泄到膽汁受限，從而促使過量銅在體內(nèi)蓄積，肝臟合成銅藍蛋白減少，使血漿銅藍蛋白調(diào)節(jié)作用削弱，從

3、而胃腸道吸收銅增加。病因21簡介2病因3臨床表現(xiàn)4診斷5治療目錄 CONTENTS（一）神經(jīng)精神表現(xiàn) 神經(jīng)精神癥狀多見于1030歲起病的患者，主要表現(xiàn)為：1.肌張力障礙；2.震顫；3.肢體僵硬和運動遲緩；4.精神行為異常；5.其他少見的神經(jīng)癥狀。多個神經(jīng)精神癥狀常同時出現(xiàn)，各個癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。臨床表現(xiàn)3肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴重攣縮。口面肌張力障礙較為常見，表現(xiàn)為構音困難、吞咽困難和流涎等。臨床表現(xiàn)3震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，

4、也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯(lián)想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現(xiàn)肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。臨床表現(xiàn)3精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退。其他少見

5、的神經(jīng)癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)舞蹈樣動作、手足徐動癥、共濟失調(diào)等神經(jīng)癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中。臨床表現(xiàn)3（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在1013歲起病，出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn)，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等。臨床表現(xiàn)3急性肝炎：患者可出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經(jīng)護肝降酶等治療可好轉(zhuǎn)。暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在

6、因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%12%。慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細胞減少。臨床表現(xiàn)3（三）眼部損害K-F環(huán)：銅沉積于角膜后彈力層所致，早期常需用裂隙燈檢查可見。下圖可見角膜鞏膜交界處，角膜內(nèi)表面上金褐色環(huán)臨床表現(xiàn)3（四）其他系統(tǒng)損害銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應的功能異常或損害，如腎臟損害、骨關節(jié)病、心肌損害、肌病等。青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復流

7、產(chǎn)等。臨床表現(xiàn)31簡介2病因3臨床表現(xiàn)4診斷5治療目錄 CONTENTS對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據(jù)。診斷4診斷要點推薦如下：1.神經(jīng)和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（級推薦，B級證據(jù)）。4.角膜KF環(huán)陽性（級推薦，B級證據(jù)）。5.經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（級推薦，B級證據(jù)）。診斷4符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson?。环?+4或5但無明

8、顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。1簡介2病因3臨床表現(xiàn)4診斷5治療目錄 CONTENTS治療5治療原則WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質(zhì)量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。治療5飲食治療需終身治療，因為停止治療意味著銅將再次積聚。在初始治療期間，患者應避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。治療

9、5飲食治療此外，患者還應檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當患者體內(nèi)的銅含量處于安全水平時，應咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a充劑之前也應該咨詢醫(yī)生，因為這些補充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應避免飲酒，以免加重病情。現(xiàn)如今用于治療Wilson病的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。Wilson病一經(jīng)診斷，則需終身治療。治療主要為防止銅繼續(xù)在組織累積并將已沉積的銅移去。排銅首選青霉胺，也可用二巰基丙醇(BAL)，但療效較差；其次二鹽酸三乙烯四胺。治療5藥物治療治療5藥物治療第一個用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實療效確切。通

10、過促進尿銅排泄起到治療WD的作用，常用劑量為750-1500 mg/d，分2-3次給藥。飯前1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時可減量或間歇用藥。治療5藥物治療-青霉胺用藥期間需警惕其副作用：如發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、血小板減少等，多出現(xiàn)在用藥后13 周。若出現(xiàn)明顯骨髓抑制、腎毒性、狼瘡樣綜合征等需立即藥物調(diào)整。而以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的患者藥物治療改善較慢，多需要用藥3年左右癥狀才能有效改善，有報道認為在以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)人群中，有部分不能耐受而加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此不推薦用于治療腦病為主的WD。治療5藥物治療-青霉胺

11、廣譜金屬解毒劑，屬于螯合劑。該藥進入肝臟后，可以絡合肝內(nèi)沉積的銅，提高肝臟銅代謝能力和增加膽汁流動率。研究顯示，它的排銅效果略低于青霉胺，不良反應卻非常輕微，僅有少許消化道反應及中性粒細胞減少等。另外，該藥治療WD不會加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，更適用于神經(jīng)型和輕型WD。治療5藥物治療-二巰丁二酸四硫鉬酸銨(TM)是很強的驅(qū)銅劑，可與血清銅結合、抑制胃腸道中銅離子的吸收、阻止組織細胞對循環(huán)中銅的攝取。TM可直接減少或逆轉(zhuǎn)分泌型金屬酶的銅釋放，小劑量可解離與金屬硫蛋白結合的銅，高劑量TM則可促進不可溶性銅復合物形成并沉積于肝臟。TM是一種試驗性藥物，臨床應用經(jīng)驗有限。TM可能存在骨髓抑制、肝毒性等不良反應

12、。此外由于一過性大量銅移除，可能引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。治療5藥物治療-四硫鉬酸銨鋅劑可干擾腸道攝取銅。鋅劑可誘導腸上皮細胞產(chǎn)生一種富含半胱氨酸的金屬硫蛋白，為內(nèi)生性金屬離子螯合劑，與鋅劑相比，這一螯合劑和銅具有更強的親和性，因此優(yōu)先與腸上皮細胞內(nèi)的銅結合，從而抑制銅被吸收入門脈系統(tǒng)，而隨腸上皮細胞脫落并進入腸腔而通過糞便代謝。此外鋅劑誘導肝細胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，可與過剩且產(chǎn)生毒性的銅結合，從而減輕肝細胞損傷。治療5藥物治療-鋅劑推薦劑量為鋅元素150 mg/d。體重50 kg的兒童給藥劑量為鋅元素75 mg/d，每日3次，餐前30分鐘給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消

13、鋅劑作用，螯合劑應在不同時間給藥。應用鋅劑治療可通過臨床癥狀和生化學改善以及檢測24小時尿銅代謝量來監(jiān)測療效。長期持續(xù)治療期間，尿銅排泄量應 1.6mol/24 h。此外，若治療有效，非銅藍蛋白結合形式的銅水平應下降。治療5藥物治療-鋅劑鋅劑的不良反應少見，胃刺激較為常見，可能與鋅劑的鹽形式有關。鋅劑可能具有免疫抑制作用，并具有誘導白細胞趨化作用?？赡艹霈F(xiàn)血清脂肪酶和（或）淀粉酶升高，但臨床及影像學并無胰腺炎證據(jù)。治療5藥物治療-鋅劑一種螯合劑，作用與青霉胺相似，促進尿銅排泄。其標準劑量為9002700 mg/d，分23次給藥，維持治療劑量為9001500 mg/d，餐前1小時或餐后3小時給藥

14、。曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者，也可作為初治時即存在失代償期肝硬化患者的首選治療藥物。由青霉胺引起不能耐受的不良反應可通過替換為曲恩汀繼續(xù)治療而解決，且在后續(xù)維持治療中這些不良反應不會再次發(fā)作。治療5藥物治療-曲恩汀是一種螯合劑，作用與青霉胺相似，促進尿銅排泄。其標準劑量為9002700 mg/d，分23次給藥，維持治療劑量為9001500 mg/d，餐前1小時或餐后3小時給藥。曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者，也可作為初治時即存在失代償期肝硬化患者的首選治療藥物。由青霉胺引起不能耐受的不良反應可通過替換為曲恩汀繼續(xù)治療而解決，且在后續(xù)維持治療中這些不良反應不會再次發(fā)作。治療5藥物治療-曲恩汀肝臟移植WD導致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。由于生物化學異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時間為2.5年，最長生存時間為20年。但肝移植不能完全替代驅(qū)銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅(qū)銅治療。治療5手術治療患者一旦確診，需終身低銅飲食（級推薦，B級證據(jù)）。D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應，尤其是嚴重構音障礙、肢體痙攣僵